第八對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析

1、第第 八八 章章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析本 章 主 要 內(nèi) 容 第一節(jié)第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗鑒別試驗第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)與檢查特殊雜質(zhì)與檢查第四節(jié)第四節(jié) 含量測定含量測定局麻藥物 它是一類能在用藥部位局部可逆性地它是一類能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳導(dǎo)與傳導(dǎo)的藥物。的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基COOR2NR1H第一節(jié)對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類藥物分為兩類芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；疾被货；弧Π被郊姿狨ヮ愃幬锏幕窘Y(jié)構(gòu)與

2、典型藥物一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物COOR2NR1H對氨基苯甲酸酯母體COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N C2H52.HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺COOCH2CH2N(CH3)2HN(H2C)3H3C. HCl二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物NH C R2OR1R3R4（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物NHR1酰化NHCONHCONC4H9CH3CH3

3、HCl鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因CH3CH3NHCONC3H7.HCl鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因.HClNHONH2鹽酸妥卡尼鹽酸妥卡尼1.1.芳伯氨基特性：芳伯氨基特性：重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易堿；易 氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。三、主要理化性質(zhì)三、主要理化性質(zhì)2. 水解特性：水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸 丁卡因外水產(chǎn)物為對丁基苯甲酸外，上述均丁卡因外水產(chǎn)物為對丁基苯甲酸外，上述均 為對

4、氨基苯甲酸。為對氨基苯甲酸。3. 弱堿性：弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具 有弱堿性。有弱堿性。4. .與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可與基上氮可與Cu2+,Co2+Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。生成有色配位化合物沉淀。5. .吸收光譜特性：吸收光譜特性：對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行

5、為。收光譜和紅外光譜行為。6. 其它特性：其它特性：因結(jié)構(gòu)中有因結(jié)構(gòu)中有 芳伯氨基或同時具有脂烴胺側(cè)鏈，其芳伯氨基或同時具有脂烴胺側(cè)鏈，其 游離堿多為堿型油狀液體或低熔點固體，難溶于游離堿多為堿型油狀液體或低熔點固體，難溶于 水，可溶于有機溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難水，可溶于有機溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難 溶于有機溶劑。溶于有機溶劑。第二節(jié)、鑒別試驗第二節(jié)、鑒別試驗一、重氮化一、重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽重氮鹽OH- -萘酚萘酚橙黃橙

6、黃猩紅色猩紅色生成偶氮染料 直接反應(yīng)：直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、 鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普魯卡因胺、 對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 等等間接反應(yīng)：間接反應(yīng)：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯 重氮化重氮化-偶合反應(yīng)。偶合反應(yīng)。1.苯佐卡因和鹽酸普魯卡因苯佐卡因和鹽酸普魯卡因 ChP（2000）鑒別 （1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄） 取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃橙黃到猩紅色猩紅色沉淀。 NH2

7、COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3H2OAr-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩紅或紅色 丁卡因雖無芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液丁卡因雖無芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可與中可與NaNO2反應(yīng)生成反應(yīng)生成N亞硝基化合物的亞硝基化合物的乳白色沉淀乳白色沉淀。 特例：特例：COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl鹽酸丁卡因：鹽酸丁卡因：NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+ HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+ H2O 乳白色 1. 鹽酸利多卡因鑒別：鹽酸利多卡因鑒別：（芳

8、酰氨的特征）芳酰氨的特征） 利多卡因與硫酸銅生成利多卡因與硫酸銅生成藍紫色藍紫色配位化合物，該有配位化合物，該有色物質(zhì)溶入氯仿顯色物質(zhì)溶入氯仿顯黃色黃色； 與氯化鈷生成與氯化鈷生成亮綠色亮綠色細(xì)小細(xì)小鈷鹽鈷鹽沉淀。沉淀。二、與重金屬離子反應(yīng)二、與重金屬離子反應(yīng)三、鑒三、鑒 別別 試試 驗驗CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+ Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu藍紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮綠色具體反應(yīng)如下：具體反應(yīng)如下：鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 + H2N

9、O3 + Hg(NO3)2黃色黃色對氨基苯甲酸酯對氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2紅色紅色或或橙黃色橙黃色2. 鹽酸普魯卡因胺鑒別：鹽酸普魯卡因胺鑒別：羥肟酸鐵鹽反應(yīng)羥肟酸鐵鹽反應(yīng) 基于基于普魯卡因胺普魯卡因胺分子中的分子中的芳酰胺芳酰胺結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。CONHCH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23H2O2FeCl3紫紅，暗棕色，棕黑色NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫紅，暗棕色，

10、棕黑色芳酰胺芳酰胺羥肟酸羥肟酸1. 1. 鹽酸普魯卡因的鑒別鹽酸普魯卡因的鑒別 三、水解產(chǎn)物反應(yīng)三、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 + NaOH普魯卡因普魯卡因油狀物油狀物對氨基苯甲酸鈉對氨基苯甲酸鈉 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變蘭色）（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變蘭色）對氨基苯甲酸鈉對氨基苯甲酸鈉 + HCl對氨基苯甲酸（白色）對氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+ HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOH

11、HClHClHCl.具體的化學(xué)反應(yīng)：2. 苯佐卡因的鑒別苯佐卡因的鑒別 苯佐卡因苯佐卡因 + NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇 + I2 + NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）碘仿臭氣，黃色沉淀）( (三三) ) 水解產(chǎn)物反應(yīng)水解產(chǎn)物反應(yīng)( (五五) ) 紫外特征吸收光譜法紫外特征吸收光譜法 1. 在在max 處測定供試液的吸光度。處測定供試液的吸光度。 例如：鹽酸布比卡因在例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L%鹽酸中于鹽酸中于max =263nm 和和max =271nm測定最大吸收，其吸光度分別為測定最大吸收，其吸光度分別為0.530.58與與0.430.48 2. 在規(guī)定的濃度測定在規(guī)定的

12、濃度測定max 例如：醋氨苯砜例如：醋氨苯砜5g/ml; 在在max =256nm; 284nm 處有處有最大吸收。最大吸收。 ( (七七) )紅外吸收光譜法紅外吸收光譜法 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 ChP（2010） 鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺鑒別 （3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜一致。見書P244(一一)鹽酸普魯卡因注射液中鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸的檢查的檢查為什么要檢查？H2NH2NCOOH-CO2O =OO黃色怎樣檢查？采用HPLC進行檢查。雜質(zhì)來源： 水解產(chǎn)生、脫羧、氧化第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查流動相：磷酸二氫鉀-甲醇=68:32檢測波長：2

13、79nm三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查(二二)鹽酸利多卡因注射液中鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的檢查二甲基苯胺的檢查采用HPLC進行檢查。(三三)鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因有兩種對映體，一個是鹽酸羅哌卡因有兩種對映體，一個是R構(gòu)型，一個是構(gòu)型，一個是S構(gòu)型。構(gòu)型。其中其中R-鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因?qū)π呐K毒性大，要限制其含量，其限量對心臟毒性大，要限制其含量，其限量是是0.5%。第四節(jié)第四節(jié) 含量測定含量測定 Ch.P2010中的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2; Ar-N

14、HCOR; Ar-NO2均可采用此法。均可采用此法。即：具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法 NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O還原1. 原理原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 + 2HClAr-N2+Cl- + NaCl + 2H2O四、含量測定四、含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法 2. 測定主要條件：測定主要條件：(1)

15、加加KBr增加反應(yīng)速度增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHBr重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為：控速步驟NN+C l-快NNOH快NN OH慢N O+Cl-N H2KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2O KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為： (2) 加過量加過量HCl加速反應(yīng)：加速反應(yīng)： 重氮化速度加快；重氮化速度加快； 重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；重氮鹽在

16、酸性介質(zhì)中穩(wěn)定； 防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩爾比為一般摩爾比為Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。 (3) 室溫條件下滴定室溫條件下滴定: 溫度高反應(yīng)速度快；每升高溫度高反應(yīng)速度快；每升高10加快加快2.5倍倍但太高但太高,可使可使Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl(4) 滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定 3. 指示終點的方法指示終點的方法(實驗裝置見書實驗裝置見書P250) (1) 永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 檢流計檢流計 終

17、點前：終點前： 無過量無過量 無電流無電流 HNO2 終點時：終點時：有過量有過量 有電流（使指針偏離零有電流（使指針偏離零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置） (2) 外指示劑法外指示劑法 用用KI-淀粉指示劑淀粉指示劑 指示終點的原理：指示終點的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2OVV（3）內(nèi)指示劑法）內(nèi)指示劑法 中性紅中性紅 不可逆指示劑不可逆指示劑（3）內(nèi)指示劑法）內(nèi)指示劑法 中性紅中性紅 不可逆指示劑不可逆指示劑 (4) 電位法電位法(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸

18、布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測含量。在滴定鹽酸布比卡因時，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酐合質(zhì)子的酸性強，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+ + CH3COO-2BHCl + Hg(Ac)22BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下：98：133鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（ ）A. 重氮化偶合反應(yīng)B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C. 氧化反應(yīng)D. 磺化反應(yīng)E. 碘化反應(yīng) 相關(guān)練習(xí)題97：137采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有（ ）A. 苯巴比妥B. 鹽酸丁卡因

19、C. 苯佐卡因D. 醋氨苯砜E. 鹽酸去氧腎上腺素 相關(guān)練習(xí)題95：85下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（ ）A. 乙酰水楊酸B. 對氨基水楊酸鈉C. 對乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 相關(guān)練習(xí)題96：81（99：72）. 亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（ ）A. 添加BrB. 生成NO+Br ，加快反應(yīng)速度C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反應(yīng)進行 相關(guān)練習(xí)題95：75中國藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點的方法為（ ）A. 電位法 B. 永停法C. 外指示劑法 D. 內(nèi)指示劑法E. 自身指示劑法 相關(guān)練習(xí)題96：127亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點的方法有（

20、）A. 自身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑法E. 電位法 相關(guān)練習(xí)題例1. ChP（2000）亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時，指示滴定終點的方法為（ ）A. 自身指示終點法B. 電位法指示終點C. 永停滴定法D. 氧化還原指示劑法E. 酸堿指示劑法 相關(guān)練習(xí)題例3. 鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應(yīng)條件是（）A. 強酸B. 加入適量溴化鉀C. 室溫（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示終點 相關(guān)練習(xí)題練習(xí)與思考練習(xí)與思考A型題型題1 1鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B

21、. B. 間氨基酚間氨基酚 C.C.水楊酸水楊酸 D.D.對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 E. E. 氨基酚氨基酚2 2對乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是對乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B. B. 間氨基酚間氨基酚 C. C. 對氨基酚對氨基酚 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚3 3腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B. B. 間氨基酚間氨基酚 C. C. 對氨基酚對氨基酚 D.D.酮體酮體 E. E. 苯甲酸苯甲酸B型題型題A A。硫酸銅反應(yīng)硫酸銅反應(yīng) B.B.氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) C. C. 還原反應(yīng)還原反應(yīng) D.D.水解后重氮化水解后重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) E. E