百經(jīng)典再思考阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性ppt格式

1、百年經(jīng)典再思考：阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性100.2015.002.001阿司匹林通過(guò)使COX-1不可逆乙?；M(jìn)而抑制TXA2發(fā)揮抗血小板作用1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路徑100.2015.002.0021977年，AITIA研究首次證實(shí)阿司匹林可預(yù)防卒中復(fù)發(fā)1977年發(fā)表于美國(guó)Stroke的一項(xiàng)研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)安慰劑組TIA比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阿司匹林組（20 vs 8）兩組患者隨機(jī)化后6個(gè)月的臨床結(jié)果

2、1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314100.2015.002.003此后，阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效被更多研究證實(shí)1.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327US 阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UK TIA研究DutchTIA 研究ATC 研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究100.2015.

3、002.004薈萃分析顯示：阿司匹林預(yù)防缺血事件療效有限10項(xiàng)研究的薈萃分析 阿司匹林僅預(yù)防13%的血管事件，對(duì)缺血性腦血管疾病僅有中等保護(hù)作用 需要使用更為有效的藥物！1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199100.2015.002.005薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減少缺血事件發(fā)生率1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199100.2015.002.006ATC薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減

4、少血管事件發(fā)生率1.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組發(fā) 表的一項(xiàng)薈萃分析，共納入287項(xiàng)隨機(jī)臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對(duì)照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案對(duì)照研究共涉及77 000例患者。100.2015.002.007低劑量阿司匹林已顯著增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是Hp感染患者1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther

5、 2002; 16: 779786.3.中國(guó)幽門(mén)螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療.2010;15（5）:265-10.低劑量阿司匹林?jǐn)?shù)目龐大的中國(guó)Hp陽(yáng)性人群幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增至1.8倍1（OR: 1.8; 95%CI: 1.18-2.75）服用低劑量阿司匹林同時(shí)伴Hp感染患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增至4.7倍2（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）中國(guó)幽門(mén)螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對(duì)全國(guó)19個(gè)省、市、自治區(qū)26341例Hp陽(yáng)性患者進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)查：中國(guó)Hp總感染率高達(dá)56.22%3100.2015.002.008大型Meta分析結(jié)果

6、顯示，阿司匹林顯著增加任何大出血、胃腸道大出血和顱內(nèi)大出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-638100.2015.002.0092009年ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加顱外大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2009年ATT Meta分析，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究。1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860100.2015.002.0102009年ATT Meta分析：阿司

7、匹林顯著增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2009年ATT Meta分析，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究。1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860100.2015.002.011學(xué)術(shù)界始終致力于尋找比阿司匹林療效及安全性更優(yōu)的藥物100.2015.002.0121. Warden, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp

8、. 347356, 2000. 不同于阿司匹林，氯吡格雷選擇性抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，多途徑抗血小板聚集100.2015.002.013氯吡格雷用于治療缺血性卒中的證據(jù)不斷增加1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327100.2015.002.014CAPRIE研究：氯吡格雷與阿司匹林的頭對(duì)頭對(duì)照研究- 目的: - 比較氯吡格雷75 mg/d和活性對(duì)照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性- 方法: - 雙盲、隨機(jī)、多中心、前瞻性研究(16個(gè)國(guó)家的384個(gè)中心)- 人群: - 19 185位患者 （已排除阿司匹林

9、不耐受患者）: 缺血性卒中, 6個(gè)月 心肌梗死 (MI), 35 天 外周動(dòng)脈病隨訪1-3 年 (平均1.9年)- 主要復(fù)合終點(diǎn): - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病腦血管病外周動(dòng)脈病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339100.2015.002.015CAPRIE研究：氯吡格雷較阿司匹林可顯著降低包括卒中在內(nèi)的缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)8.7%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(903

10、8): 1329-1339復(fù)合終點(diǎn)包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d100.2015.002.016CAPRIE研究：對(duì)合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2

11、106-2110 P=0.042來(lái)自CAPRIE針對(duì)合并糖尿病患者的亞組研究，納入3,866例患者。*終點(diǎn)事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院100.2015.002.017CAPRIE研究：對(duì)伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)P=0.045來(lái)自CAPRIE針對(duì)既往有缺血性卒中史患者的的亞組研究，納入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者?；颊咂骄S訪1.6年，其中12.8%的患者堅(jiān)持用藥達(dá)3年。終點(diǎn)事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532P=0.03910

12、0.2015.002.0182014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 回顧性隊(duì)列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺(tái)灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時(shí)間2.4年。100.2015.002.0192014最新研究：氯吡格雷降低復(fù)合終點(diǎn)事件的療效更優(yōu)1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 主要終點(diǎn)事件：所有類(lèi)型卒中（包括缺血性

13、和出血性）、心梗100.2015.002.020ASOP研究：氯吡格雷顯著增加缺血性卒中患者5年無(wú)復(fù)合血管事件生存率和5年總生存率1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450復(fù)合心血管事件：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運(yùn)重建、主動(dòng)脈瘤破裂、外周動(dòng)脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典5年回顧性研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個(gè)月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)5年100.2015.002.021氯吡格雷和阿

14、司匹林的抗血小板機(jī)制不同導(dǎo)致出血機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)不同氯吡格雷可能的出血機(jī)制 氯吡格雷的使用改變胞外ATP/UTP濃度，導(dǎo)致白血球上的嘌呤/嘧啶受體活化，增加類(lèi)花生酸的合成，后者是血管損傷的重要因素 氯吡格雷因?yàn)镻2Y12受體的基因多態(tài)性，可能導(dǎo)致藥物過(guò)度敏感阿司匹林出血機(jī)制 阿司匹林因?yàn)橐种魄傲邢偎睾铣啥茐奈刚衬ず蜌潆x子梯度，導(dǎo)致胃部出血 阿司匹林對(duì)COX的抑制非特異性，尤其是高劑量，會(huì)增加對(duì)COX-2的抑制，部分COX-2抑制劑已被證實(shí)與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，阿司匹林較弱的COX-2抑制在長(zhǎng)期服用的前提下可能被放大 阿司匹林因?yàn)镃OX-1和COX-2兩種關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性，更易導(dǎo)致藥物過(guò)度敏感阿司匹林

15、氯吡格雷1. Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodes100.2015.002.022CAPRIE研究：氯吡格雷胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于阿司匹林1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動(dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d或阿司

16、匹林325mg/d100.2015.002.0232014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 100.2015.002.024薈萃分析顯示，與雙抗相比，阿司匹林顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，而氯吡格雷可顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470納入7項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪1年以上的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，共涉及患者39574例患者1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）顱內(nèi)出血事件RR（95%CI）雙抗 vs 阿司匹林

17、雙抗 vs 氯吡格雷單藥組更優(yōu)雙抗組更優(yōu)雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫中的一種100.2015.002.025CAPRIE研究：氯吡格雷因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率低于阿司匹林P0.051.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339100.2015.002.026因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)與獲益無(wú)法平衡，2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防FDA回顧數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這些證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作和卒中一級(jí)預(yù)防在一級(jí)預(yù)防獲益不明確的情況下使用阿司匹林，可能造成相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，包括增加胃出血和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)1.h

18、ttp://drugs/resourcesforyou/consumers/ucm390574.htm100.2015.002.0270.60.81.821.54(1.30-1.82)顱外大出血年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 對(duì)照組阿司匹林更優(yōu)安慰劑更優(yōu)2009年ATT薈萃分析，阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防，顱外大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加2009年ATT研究，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)行薈萃分析。1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 3

19、73(9678): 1849-1860100.2015.002.0282012年Meta分析：阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)升高70%共納入9項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照，不少于1000例患者參與的阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究，共涉及患者102 621例，平均隨訪6.2年1.Seshasai SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216與安慰劑相比，阿司匹林總出血風(fēng)險(xiǎn)升高了100.2015.002.0292014 JPPP研究：阿司匹林用于亞洲人群卒中一級(jí)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加85%JPPP研究納入了日本14464例年齡在60-85歲的參與者，來(lái)自1007個(gè)初

20、級(jí)保健診所，因高血壓、血脂異?；蛱悄虿【驮\。隨機(jī)接受非盲法的阿司匹林治療組（100mg/d）或非阿司匹林治療組。1.Ikeda Y, et al. JAMA. Epub ahead of print 2014.11.17 對(duì)于年齡60歲，且存在動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的日本患者，每日低劑量阿司匹林不顯著降低心血管死亡、非致死卒中和非致死心梗組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加85%00.511.522.531.85(1.22-2.81)，P=0.004需要輸血或住院治療的嚴(yán)重顱外出血HR（95%CI）阿司匹林更優(yōu) 安慰劑更優(yōu)100.2015.002.030JPPP研究結(jié)果提示，使用阿司匹林進(jìn)行卒

21、中一級(jí)預(yù)防需要考量出血風(fēng)險(xiǎn)JPPP研究結(jié)果與此前的一級(jí)預(yù)防研究（主要包括極低危者）結(jié)果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亞洲人群使用阿司匹林的的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高極低危險(xiǎn)患者不應(yīng)使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，甚至更低劑量也不應(yīng)使用雖然某些風(fēng)險(xiǎn)水平患者在使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防時(shí)獲益可能超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，但不能確定風(fēng)險(xiǎn)水平2.Gaziano JM, et al. JAMA. Epub ahead of print 2014.11.17使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的時(shí)機(jī)，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)！100.2015.002.0312014 AHA/ASA指南較2011版阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防的推薦級(jí)別降低1.Goldstein LB, et al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; 2.Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-3832100.2015.002.0322014AHA/AS