分析方法驗(yàn)證指南

1、FDA （中文） U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER Center for Biologics Evaluation and Research (CBER August 2000 CMC # http:/API 收集整理 目 錄 一、結(jié)論. 二、背景. 三、分析方法的類型. A. 法定分析方法 B. 替代分析方法 C. 穩(wěn)定性指示分析 四、標(biāo)準(zhǔn)品. A標(biāo)準(zhǔn)品的類型 B分析報(bào)告單 C標(biāo)準(zhǔn)品的界定

2、 五、IND 中的分析方法驗(yàn)證. 六、NDA、ANDA、BLA 和PLA 中分析方法的內(nèi)容和格式 A基本方法 B取樣 C儀器和儀器參數(shù). D試劑 E系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn). F標(biāo)準(zhǔn)品的制備. G.操作過(guò)程. H.操作程序 I計(jì)算 J.結(jié)果報(bào)告. 1通則 2雜質(zhì)分析規(guī)程 七、NDA，ANDA，BLA 和PLA 中的分析方法驗(yàn)證. A非藥典分析方法 1.驗(yàn)證項(xiàng)目 2.其它驗(yàn)證資料. (1討論可能會(huì)形成的異構(gòu)體并討論異構(gòu)體的控制. a.耐用性. b. 強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn) c.儀器輸出/原始資料 i. 有機(jī)雜質(zhì) ii.原料藥. iii.制劑. (2各類檢測(cè)的推薦驗(yàn)證項(xiàng)目. a. 鑒別. b. 雜質(zhì). c. 含量. d

3、.特定實(shí)驗(yàn). B藥典分析方法(21CFR 211.194(a(2. 八. 統(tǒng)計(jì)分析. A基本原則 B:對(duì)比研究 C:統(tǒng)計(jì) 九、 再驗(yàn)證 十、 分析方法驗(yàn)證資料：內(nèi)容和數(shù)據(jù)處理. A分析方法驗(yàn)證資料. B：樣品的選擇和運(yùn)輸. C：各方職責(zé). 1.申請(qǐng)人. 2.化學(xué)評(píng)審官. 3.FDA 實(shí)驗(yàn)室. 4.檢查官. 十一、 方法學(xué) A高效液相色譜(HPLC. 1.色譜柱. 2.系統(tǒng)適應(yīng)性研究. 3.操作參數(shù). B氣相色譜(GC. 1.色譜柱. 2.操作參數(shù). 3.系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn). C：分光光度法，光譜法和相關(guān)的物理方法 D：毛細(xì)管電泳(CE E：旋光度 F：和粒徑分析相關(guān)的分析方法 G：溶出度. H：其

4、它儀器分析方法 附錄A. 附錄B. 術(shù)語(yǔ)表. 本指南旨在為申請(qǐng)者提供建議，以幫助其提交分析方法，方法驗(yàn)證資料和樣品用于支持原料藥和制劑的認(rèn)定，劑量，質(zhì)量，純度和效力方面的文件。 本指南旨在幫助申請(qǐng)者收集資料，遞交樣品并資料以支持分析方法。這些建議適用于 NDA，ANDA，BLA，PLA 及其它們的補(bǔ)充中所涉及的原料藥和制劑。 這些原則同樣適用于二類DMF 所涉及的原料藥和制劑。如果使用了其它方法，鼓勵(lì)申請(qǐng)者事先和FDA 藥品評(píng)審中心的官員進(jìn)行討論，以免出現(xiàn)這種情況，那就是花了人力物力所準(zhǔn)備起來(lái)的遞交資料后來(lái)發(fā)現(xiàn)是不可用的。 本指南中所述的分析方法驗(yàn)證的原則適用于各種類型的分析方法。但是，本指南

5、中特定的建議可能不適用于有些產(chǎn)品所用的特殊分析方法，如生物藥，生物技術(shù)藥，植物藥或放射性藥物等。 比如說(shuō)，許多生物分析是建立在動(dòng)物挑戰(zhàn)模式，免疫原性評(píng)估或其它有著獨(dú)特特性的免疫分析基礎(chǔ)上的，在遞交分析方法和分析方法驗(yàn)證資料時(shí)需考慮這些獨(dú)特的性質(zhì)。 而且，許多原料藥和制劑的界定和質(zhì)量控制所需的生物和免疫化學(xué)檢測(cè)并不在本指南的范圍之內(nèi)。 盡管本指南并不專門敘述原料，中間體，賦形劑，包裝材料及原料藥和制劑生產(chǎn)中所用的其它物料的分析方法及分析方法驗(yàn)證資料的遞交，但是應(yīng)該應(yīng)用驗(yàn)證過(guò)的分析方法來(lái)分析檢測(cè)這些物質(zhì)。 對(duì)于本指南中未提及的關(guān)于分析方法驗(yàn)證和資料提交方面的問(wèn)題，請(qǐng)向FDA 相關(guān)的化學(xué)評(píng)審人員咨詢

6、。 本指南，一旦定稿，將取代FDA 于1987 年2 月份發(fā)布的工業(yè)指南：分析方法驗(yàn)證所需提交的樣品和分析資料。 每個(gè)NDA 和ANDA 都必需包括必要的分析方法以確保原料藥和制劑的認(rèn)定，劑量，質(zhì)量，純度和效力，還包括制劑的生物利用度(21 CFR 314.50(d(1 和314.94(a(9(i。 FDA 驗(yàn)證文件現(xiàn)場(chǎng)備查，可以不與DMF 一起交。 必須要有資料來(lái)論證所用的分析方法是符合一定的準(zhǔn)確度和可靠性標(biāo)準(zhǔn)的。 分析方法驗(yàn)證是論證某一分析方法適用于其用途的過(guò)程。分析方法的驗(yàn)證過(guò)程是從申請(qǐng)者有計(jì)劃地系統(tǒng)性收集驗(yàn)證資料以支持分析方法開始的。 審評(píng)化 學(xué)家會(huì)對(duì)NDA 或ANDA 中的分析方法和

7、驗(yàn)證資料進(jìn)行評(píng)審。 一旦FDA 有要求，則NDA 或ANDA 的申請(qǐng)者必須提交制劑，原料藥，非藥典對(duì)照品和空白以使 FDA 實(shí)驗(yàn)室能對(duì)申請(qǐng)者所用分析方法進(jìn)行評(píng)審(21 CFR 314.50(e and 314.94(a(10。 FDA 實(shí)驗(yàn)室的分析會(huì)論證該分析方法在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)是可以重現(xiàn)的。審評(píng)化學(xué)家和實(shí)驗(yàn)室分析家會(huì)從法規(guī)的角度確定該分析方法的適用性。 FDA 檢查官會(huì)對(duì)分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查確保用于放行和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的分析方法符合現(xiàn)行的GMP（21CFR part 211 和GLP (21 CFR part 58。 每個(gè)BLA 和PLA 都必須要有詳細(xì)的生產(chǎn)工藝描述，包括分析方法，以說(shuō)明所生產(chǎn)的產(chǎn)品是

8、符合規(guī)定睥安全，純充和效力標(biāo)準(zhǔn)的(21 CFR 601.2(a and 601.2(c(1(iv。 第 1 頁(yè)必須要有資料證明所用的分析方法是符合一定的準(zhǔn)確度和可靠性要求的(21 CFR 81211.194(a(2。對(duì)于BLA，PLA 及它們的補(bǔ)充，在所提交的許可證申請(qǐng)中應(yīng)當(dāng)要有分析方法和方法驗(yàn)證這部分的資料，審評(píng)委員會(huì)會(huì)對(duì)這部分資料進(jìn)行評(píng)審。 需提供代表性樣品及該樣品所代表批號(hào)的檢測(cè)結(jié)果總結(jié)(21 CFR 601.2(a and 601.2(c(1(vi。評(píng)審委員會(huì)主席會(huì)要求CBER 實(shí)驗(yàn)室的分析人員進(jìn)行分析實(shí)驗(yàn)對(duì)申請(qǐng)者的分析方法進(jìn)行評(píng)估，并確認(rèn)其分析結(jié)果。 從驗(yàn)證的角度來(lái)看，所有的分析方法

9、有著同樣的重要性。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)要應(yīng)用已驗(yàn)證過(guò)的分析方法，而不論其是被用于過(guò)程控制，放行，合格或穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。高等每個(gè)定量分析方法時(shí)都應(yīng)當(dāng)要減少其分析誤差。 分析方法和驗(yàn)證資料應(yīng)當(dāng)擺在申請(qǐng)的分析方法和控制章節(jié)中提交。本指南的第 III 到 IX 章和 XI 章給出了所需提供資料方面的建議。向 FDA 實(shí)驗(yàn)室提供樣品和遞交 NDA 和 ANDA 中的分析方法驗(yàn)證資料的信息見(jiàn)第X 章。 A. 法定分析方法 法定分析方法是被用來(lái)評(píng)估原料藥或制劑的特定性質(zhì)的。USP/NF 中的分析方法是法定的用于藥典項(xiàng)目檢測(cè)的分析方法。為了確認(rèn)符合法規(guī)，需使用法定分析方法。 B. 替代分析方法 替代分析方法是申請(qǐng)者提出

10、用于代替法定分析方法的分析方法。只有當(dāng)一替代分析方法相當(dāng)于或優(yōu)于法定分析方法時(shí)，才可以應(yīng)用驗(yàn)證過(guò)的替代分析方法。 如果提交了替代分析方法，申請(qǐng)者還應(yīng)當(dāng)提供其理由，并標(biāo)明其用途（如，放行，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證資料及其與法定分析方法的對(duì)比資料。 C. 穩(wěn)定性指示分析 穩(wěn)定性指示分析是能檢測(cè)出原料藥或制劑的某些性質(zhì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而出現(xiàn)的變化的定量分析方法。 穩(wěn)定性指示分析能不受降解產(chǎn)物，工藝雜質(zhì)，賦形劑或其它潛在雜質(zhì)的影響而準(zhǔn)確測(cè)定其中的活性成分。 如果申請(qǐng)者遞交了用于放行檢測(cè)的非穩(wěn)定性指示分析方法，則應(yīng)當(dāng)要有能定性 和定量地監(jiān)測(cè)雜質(zhì)，包括降解產(chǎn)物，的分析方法對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充。穩(wěn)定性試驗(yàn)中所用的含量分析方

11、法應(yīng)當(dāng)要有穩(wěn)定性指示能力，除非有科學(xué)的理由能證明其合理性。 A標(biāo)準(zhǔn)品的類型 可以從USP/NF 處或其它官方(比如說(shuō)，CBER，21CFR 610.20獲得標(biāo)準(zhǔn)品 (也就是一級(jí)對(duì)照品。如果不能確定一標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源是否會(huì)被FDA 認(rèn)為是官方來(lái)源，申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)要向適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)評(píng)審人員咨詢。如果沒(méi)有官方來(lái)源，則被用來(lái)作標(biāo)準(zhǔn)品的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)要有盡可能高的純度，并得到充分界定。 工作對(duì)照品 (也就是內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品或二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品是根據(jù)一級(jí)對(duì)照品標(biāo)定的，并用來(lái)代替一級(jí)對(duì)照品的。 第 2 頁(yè) B分析報(bào)告單 對(duì)于非官方標(biāo)準(zhǔn)品，在申請(qǐng)的分析方法和控制章節(jié)中應(yīng)當(dāng)要提供該標(biāo)準(zhǔn)品的分析報(bào)告單。對(duì)于從官方獲得的標(biāo)準(zhǔn)品，用戶應(yīng)當(dāng)要確保標(biāo)準(zhǔn)

12、品的適用性。應(yīng)當(dāng)正確儲(chǔ)存標(biāo)準(zhǔn)品并在已確定的時(shí)間段內(nèi)使用該標(biāo)準(zhǔn)品。 C標(biāo)準(zhǔn)品的界定 從USP/NF 及其它官方來(lái)源獲得的標(biāo)準(zhǔn)品是不需要進(jìn)一步界定的。非官方對(duì)照品要有盡可能高的純度，并進(jìn)行充分地界定以確保其結(jié)構(gòu)，劑量，質(zhì)量，純度和效力。 用于界定標(biāo)準(zhǔn)品的定性和定量分析方法應(yīng)當(dāng)要不同于用于控制原料藥或制劑的結(jié)構(gòu)，劑量，質(zhì)量，純度和效力的分析方法，要比它們更深入。用于標(biāo)準(zhǔn)品界定的分析方法不應(yīng)僅僅是和先前的指定標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)。 一般來(lái)說(shuō)，界定資料應(yīng)當(dāng)要包括： 標(biāo)準(zhǔn)品的簡(jiǎn)單工藝描述，如果其生產(chǎn)工藝是否于其相應(yīng)的原料藥的話。應(yīng)當(dāng)要敘述制備標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)所用的補(bǔ)充精制過(guò)程。 相關(guān)光譜圖，色譜圖，TLC 照片及其

13、它儀器輸出的清晰復(fù)印件。建立純度的資料。應(yīng)當(dāng)要應(yīng)用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法來(lái)獲得這些資料，比如說(shuō)TLC，GC，HPLC，相溶解分析，適當(dāng)?shù)臒岱治龇椒捌渌匾姆治龇椒ā?適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)性質(zhì)資料，比如結(jié)構(gòu)式，經(jīng)驗(yàn)式和分子量等。結(jié)構(gòu)確證資料應(yīng)當(dāng)要包括適當(dāng)?shù)姆治鰷y(cè)試，比如元素分析，IR，UV,NMR 和MS，及適用的官能團(tuán)分析。還應(yīng)當(dāng)要提供具體的結(jié)構(gòu)解析資料。 物理性質(zhì)的描述，包括顏色和物理形態(tài)。 適當(dāng)?shù)奈锢沓?shù)，比如說(shuō)熔程，沸程，折射率，離解常數(shù)(pK 值和旋光度。用于界定標(biāo)準(zhǔn)品的分析程序的詳細(xì)敘述。 至于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)要考慮上述建議，可能可以應(yīng)用。然而，其它確定物理化學(xué)性質(zhì)，結(jié)構(gòu)特性，生物

14、活性和/或免疫化學(xué)活性的補(bǔ)充檢測(cè)和/或其它檢測(cè)將是非常重要的。 物理化學(xué)性質(zhì)包括異構(gòu)體，電泳和液相色譜行為及光譜性質(zhì)等。結(jié)構(gòu)界定可能包括氨基酸序列，氨基酸組成，縮氨酸圖和碳水結(jié)構(gòu)。確定生物和/或免疫化學(xué)活性的分析方法應(yīng)當(dāng)要和用來(lái)確定 產(chǎn)品效力的分析方法一樣。 這些分析方法可以包括基于動(dòng)物的，細(xì)胞培養(yǎng)的，生物化學(xué)的或配位體/接受體螯合的分析方法。如果這些檢測(cè)需用于某些標(biāo)準(zhǔn)品的界定，生物和免疫化學(xué)檢測(cè)的分析方法驗(yàn)證方面的特殊建議并不在本指南的范圍之內(nèi)。 對(duì)于IND 而言，每個(gè)階段的研究都需要有足夠的資料以確保合適的認(rèn)定，質(zhì)量，純度，劑量和/或效力。所需的分析方法和方法驗(yàn)證方面的資料會(huì)隨著研究的階段

15、變化而變化(21 CFR 312.23(a(7。 關(guān)于在第1 階段研究所需提交的分析方法和方法驗(yàn)證資料方面的指南，發(fā)起人可以參考 FDA 的指南：藥品（包括結(jié)構(gòu)確定的，有療效的，生物技術(shù)產(chǎn)品）第1 階段研究的IND 申請(qǐng)的內(nèi)容和格式（1995 年11 月）。 第2 和第3 階段研究所需提交的分析方法和方法驗(yàn)證資料方面的指南，發(fā)起人將可以參考 FDA 的指南：藥品（包括結(jié)構(gòu)確定的，有療效的，生物技術(shù)產(chǎn)品）第 1 階段研究的 IND 申請(qǐng)的CMC 內(nèi)容和格式（草案，1999 年4 月）。 在遞交NDA，ANDA，BLA 或PLA 時(shí)，所有的分析方法都應(yīng)當(dāng)要開發(fā)出來(lái)，并得到驗(yàn)證。 第 3 頁(yè) NDA

16、，ANDA，BLA 和 PLA 中所提交的任一分析方法都應(yīng)當(dāng)要有詳細(xì)的描述，以使合格的分析人員能重現(xiàn)出所需的實(shí)驗(yàn)條件并獲得和申請(qǐng)者相當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)當(dāng)要敘述分析方法中需要特殊注意的地方。 如果所用的分析方法是USP/NF 或其它FDA 認(rèn)可參考文獻(xiàn)（如，<>）中且所參考的分析方法未經(jīng)過(guò)修改的話，則需提供該分析方法的參引，而不用提供該分析方法的描述（21 CFR 211.194）。 對(duì)于從其它公開發(fā)表的文獻(xiàn)上獲得的分析方法，應(yīng)當(dāng)要對(duì)其進(jìn)行敘述，因?yàn)樵u(píng)審官可能并不能很方便的獲得這些文獻(xiàn)。 分析方法描述中需要包括的典型內(nèi)容如下所示： A基本方法 HPLC 進(jìn)行分離的，檢測(cè)器為UV 檢測(cè)器

17、。 B取樣 需要敘述的有：所選樣品的數(shù)目（比如，瓶，片等），它們是如何使用的（也就是，單獨(dú)的或是混合樣品），每個(gè)樣品分析的重復(fù)次數(shù)。 C儀器和儀器參數(shù) 需要的有：儀器列表（比如，儀器類型，檢測(cè)器，柱子類型，尺寸等）和儀器參數(shù)（比如，流速，溫度，運(yùn)行時(shí)間和設(shè)定波長(zhǎng)等）。如果必要的話，還要提供實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)示意圖（比如，闡述噴灑式分析方法的位置）。 D試劑 需要敘述的有：試劑列表及其相應(yīng)的規(guī)格（比如：USP/NF，美國(guó)化學(xué)社（ACS）分析試劑）。如果使用的是自制試劑或更改過(guò)的商業(yè)試劑，則應(yīng)當(dāng)要有其制備方法。對(duì)于不穩(wěn)定的或有潛在危險(xiǎn)的試劑，應(yīng)標(biāo)明其儲(chǔ)存條件，安全使用說(shuō)明和使用周期。 E系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn) 系統(tǒng)

18、適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)參數(shù)和合格標(biāo)準(zhǔn)是建立基礎(chǔ)是：儀器，電子元件，分析操作和待測(cè) 樣品是個(gè)不可分割的整體。系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)確保系統(tǒng)在樣品分析的時(shí)候能很好地運(yùn)行。在分析方法中應(yīng)當(dāng)要包括適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)適應(yīng)性合格標(biāo)準(zhǔn)。 所有的色譜分析方法都應(yīng)當(dāng)要有系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)及相應(yīng)的合格標(biāo)準(zhǔn)。CDER 評(píng)審官指南<< 色譜分析方法的驗(yàn)證>>（1994 年11 月）對(duì)用于評(píng)估系統(tǒng)適應(yīng)性的典型參數(shù)進(jìn)行了定義和討論。 建議系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)應(yīng)成為所有分析方法的一部分，而不僅僅是色譜分析方法。無(wú)論是哪類分析方法，都要采用實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)該系統(tǒng)能不受環(huán)境條件的影響而正確地運(yùn)行。比如說(shuō)，滴定法一般來(lái)說(shuō)需要進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。 F標(biāo)準(zhǔn)品

19、的制備 要有所有標(biāo)準(zhǔn)品溶液（比如，儲(chǔ)備液，工作對(duì)照品溶液，內(nèi)部對(duì)照品溶液）的配制方法。 G.樣品的制備 單項(xiàng)檢測(cè)所需的樣品制備應(yīng)作清晰的描述。非常規(guī)樣品的制備（比如，固相提取，衍生第 4 頁(yè)法制備）應(yīng)有詳細(xì)的細(xì)節(jié)描述。 H.操作過(guò)程 應(yīng)當(dāng)要按操作步驟對(duì)操作過(guò)程進(jìn)行逐步敘述。敘述應(yīng)當(dāng)要適當(dāng)包括如下信息：平衡時(shí)間，樣品進(jìn)樣順序和系統(tǒng)適應(yīng)性或啟動(dòng)參數(shù)。非正常不可預(yù)測(cè)因素也應(yīng)標(biāo)明。 I計(jì)算 應(yīng)當(dāng)要提供代表性計(jì)算公式，并要列表說(shuō)明所有符號(hào)和數(shù)字系數(shù)，及計(jì)算降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的特殊使用說(shuō)明。所有用于數(shù)據(jù)分析的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換或公式應(yīng)詳細(xì)描述。這些包括對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以獲得指數(shù)數(shù)據(jù)的線性關(guān)系，或多元回歸分析的使用。 J.結(jié)果報(bào)

20、告 1通則 應(yīng)該規(guī)定關(guān)鍵計(jì)算步驟中的數(shù)字單位（例如，標(biāo)簽標(biāo)示量的百分比，W/W，W/L，ppm 等） 2雜質(zhì)分析規(guī)程 在有關(guān)原料藥和產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)規(guī)程中，應(yīng)當(dāng)包括雜質(zhì)的名稱和檢測(cè)位/標(biāo)志（例如，保留時(shí)間RT，相對(duì)保留時(shí)間RRT），以及雜質(zhì)的種類（比如工藝降解產(chǎn)物，賦形劑降解產(chǎn)物），如有可能，還應(yīng)當(dāng)指明檢測(cè)限D(zhuǎn)L 或定量限QL。也可以在原料藥檢測(cè)中設(shè)置DL 和QL。 有機(jī)雜質(zhì)的報(bào)告中，應(yīng)當(dāng)包括：1、有記載的已經(jīng)過(guò)確認(rèn)的雜質(zhì)的名稱；2、有記載但未經(jīng)過(guò)確認(rèn)雜質(zhì)的（檢測(cè)）位/標(biāo)志；3、所有的沒(méi)有記載的雜質(zhì)，以及；4、總雜質(zhì)?？傆袡C(jī)雜質(zhì)是指所有達(dá)到或超過(guò)其自身定量限度的雜質(zhì)的總量。在這里可以參考FDA

21、雜質(zhì)指南文章中有關(guān)判定定量限度的內(nèi)容（看后面的參考）。無(wú)機(jī)雜質(zhì)和溶劑的殘留，也應(yīng)該被提到。 對(duì)于產(chǎn)品以及原料藥的工藝雜質(zhì)也可以不包括在報(bào)告中，除非分析規(guī)程和控制環(huán)節(jié)中描敘了一個(gè)可以被接受的原則，那么，在產(chǎn)品制造和包裝過(guò)程中（包括貼簽）產(chǎn)生的雜質(zhì)就要被提到。 并不是所有產(chǎn)品（比如，生物制劑、生物工藝制劑、植物制劑、放射制劑）的報(bào)告都必須嚴(yán)格按照以上談到的內(nèi)容來(lái)寫，但是所有關(guān)鍵的工序以及產(chǎn)品相關(guān) 的雜質(zhì)都要有檢測(cè)和報(bào)告。 A非藥典分析方法 在NDA，ANDA，BLA 或PLA 中，應(yīng)當(dāng)要遞交資料以說(shuō)明檢測(cè)中所用的分析方法是滿足適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度和可靠性要求(21 CFR 211.194(a92。分析方法

22、驗(yàn)證是個(gè)論述分析方法是適用于其擬定用途的過(guò)程。在遞交資料時(shí)，NDA，ANDA，BLA 或 PLA 中應(yīng)當(dāng)要包含分析方法驗(yàn)證資料以支持分析方法的準(zhǔn)確度。 ICH 指導(dǎo)原則Q2A：分析方法驗(yàn)證（1995 年3 月）和Q2B：分析方法驗(yàn)證：方法學(xué)（1996 年11 月）給出了分析方法驗(yàn)證的建議。對(duì)于超出ICH 指導(dǎo)原則范圍的分析方法也是需要驗(yàn)證的。 1.驗(yàn)證項(xiàng)目 申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)要送交其所擬定分析方法的驗(yàn)證項(xiàng)目方面的信息（見(jiàn)ICH Q2A 和ICH Q2B）。第 5 頁(yè)盡管不是對(duì)于所有類型的分析方法都需要進(jìn)行所有的驗(yàn)證項(xiàng)目（見(jiàn)第VII.A.3 章），但還是有典型的驗(yàn)證項(xiàng)目，如： 準(zhǔn)確度 精密度（重復(fù)性和中

23、間精密度） 專屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性 2.其它驗(yàn)證資料 分析方法驗(yàn)證資料還應(yīng)當(dāng)要包括： 說(shuō)明所有分析制備樣品在完成分析所需的時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性的資料。 清晰可讀的儀器代表性輸出和記錄資料（如色譜圖）和原始資料輸出（積分面積）。安慰劑，對(duì)照品和樣品的儀器輸出也都是需要提供的（見(jiàn)第VII.A.2.c 章）。 代表性計(jì)算公式，以表明原料藥中的雜質(zhì)是如何計(jì)算的。(見(jiàn)VII.A.2.b 章）。對(duì)于雜質(zhì)分析方法，要標(biāo)明雜質(zhì)的名稱和位置標(biāo)識(shí)符（如，色譜中的相對(duì)保留時(shí)間RRT）。 ： (1討論可能會(huì)形成的異構(gòu)體并討論異構(gòu)體的控制。 對(duì)每個(gè)有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)和界定。不是所有的產(chǎn)品（如，植物藥）

24、都需要這些資料的。對(duì)于其它雜質(zhì)（如無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑），應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行說(shuō)明并定量分析。 FDA 的指導(dǎo)文件，如比ICH 指導(dǎo)原則Q3A 新原料藥中的雜質(zhì)（1996 年1 月）。 已知雜質(zhì)列表，包括工藝雜質(zhì)，降解產(chǎn)物和可能的異構(gòu)體。如果知道結(jié)構(gòu)的話，也需提供。 ： 原料藥在制劑中可能的降解途徑。通過(guò)準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)論證的樣品回收率資料。要有資料論證無(wú)論是新制的安慰劑還是分解了的安慰劑都不會(huì)影響活性成分的定量分析。ICH Q2A 和 ICH Q2B 幾乎對(duì)所有的驗(yàn)證參數(shù)都進(jìn)行了論述。下面論述的是那些還需要更詳細(xì)地進(jìn)行論述的方面。 a.耐用性 ICH Q2A 和 ICH Q2B 對(duì)耐用性是有論述的，它衡量的是

25、分析方法在細(xì)微的變化下不受影響的能力。該實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是在分析方法開發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行討論和/或遞交。如果觀察到有影響，需提供代表性儀器輸出（如色譜圖）。 b.強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn) FDA 很多關(guān)于藥品穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則都對(duì)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了論述。 在申請(qǐng)的穩(wěn)定性一章中應(yīng)當(dāng)要提供的資料有：強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 和實(shí)驗(yàn)結(jié)果。而代表性儀器輸出（如：色譜圖）和/或其它資料（強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)中所得的降解信息）應(yīng)當(dāng)要提供在分析方法第 6 頁(yè)和控制一章中。 c.儀器輸出/原始資料 i. 有機(jī)雜質(zhì) 應(yīng)當(dāng)要提供代表性資料以支持有機(jī)雜質(zhì)的評(píng)估。一般來(lái)說(shuō)，是不需要?dú)埩羧軇┑拇硇再Y料的。儀器輸出和原始數(shù)值（比如，峰面積）及合適的標(biāo)記

26、和標(biāo)注（比如，色譜峰的保留時(shí)間，核磁共振的化學(xué)位移和耦合常數(shù)）都應(yīng)當(dāng)要提供。根據(jù)所提供的定量限和儀器輸出對(duì)雜質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)估。還應(yīng)當(dāng)要提供其它資料以確認(rèn)雜質(zhì)情況得到了充分地界定。比如說(shuō)，比如說(shuō)，代表性圖譜選用的檢測(cè)波長(zhǎng)是205nm，則可以將擬定的運(yùn)行時(shí)間延長(zhǎng)至兩倍以支持分析方法的專屬性。 在定量分析時(shí)，原料藥的響應(yīng)因子可用于沒(méi)有相應(yīng)對(duì)照品的雜質(zhì)。如果響應(yīng)因子不接近的話，只要應(yīng)用了較正因子或或者雜質(zhì)實(shí)際上是被高估的話，這樣做也是可行的。用于評(píng)估指定雜質(zhì)或未指定雜質(zhì)的合格標(biāo)準(zhǔn)和分析方法經(jīng)常都是基于分析假設(shè)的（比如，相當(dāng)?shù)臋z測(cè)器響應(yīng)）。應(yīng)當(dāng)要對(duì)這些假設(shè)進(jìn)行討論和合理性說(shuō)明。 ii.原料藥 ANDA 和

27、相關(guān)的遞交，用于生物利用度研究的批次（biobatch）或者提交批次（submission batch）的相關(guān)資料應(yīng)當(dāng)要提供。所有的響應(yīng)（比如，色譜峰）都應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行標(biāo)注。所用的分析方法應(yīng)當(dāng)要有能力區(qū)分先前批次和當(dāng)前批次之間的變化，如果有這些變化的話。應(yīng)當(dāng)要說(shuō)明定量限和有機(jī)雜質(zhì)的類型（比如：降解物，工藝雜質(zhì)）。還需提供分析方法編號(hào)，批號(hào)，生產(chǎn)日期和生產(chǎn)地點(diǎn)及分析日期。 iii.制劑 在制劑的分析方法和控制一章中，應(yīng)要當(dāng)提供的資料有：代表性批號(hào)在長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件下及強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)條件下的儀器輸出（如，圖譜）和原始資料（如峰面積）。對(duì)于 ANDA 和相關(guān)遞交，應(yīng)當(dāng)要提供生物利用度實(shí)驗(yàn)批次或遞交批

28、次的適當(dāng)資料。在申請(qǐng)的穩(wěn)定性章節(jié)中應(yīng)當(dāng)要引用原始資料（比如：圖譜）。 至少，遞交材料中應(yīng)當(dāng)要包括放行檢測(cè)(Release testing的儀器輸出和原始資料. 需標(biāo)注所有的響應(yīng)信號(hào)（如色譜峰）。此外，還要提供，分析方法編號(hào)，制劑的批號(hào)，生產(chǎn)日期，分析日期，原料藥的來(lái)源和批號(hào)，生產(chǎn)地點(diǎn)及容器/密閉系統(tǒng)信息。如在過(guò)往批次和現(xiàn)批次之間存在差異的話，所用的分析方法應(yīng)當(dāng)要有能力區(qū)分出來(lái)。應(yīng)當(dāng)要報(bào)告檢測(cè)限和類型（如，降解物，包裝時(shí)的漏出物）。 1. 各類檢測(cè)的推薦驗(yàn)證項(xiàng)目 表 1 概述了在不同分析方法的驗(yàn)證過(guò)程中所需要的驗(yàn)證項(xiàng)目。同一分析方法可用于多個(gè)用途。驗(yàn)證資料需要能支持該分析方法的擬定用途。比如說(shuō)，

29、如果拉曼光譜用于定量分 析多晶型雜質(zhì)，或手性HPLC 用于分析異構(gòu)體雜質(zhì)，則要應(yīng)用表1 中雜質(zhì)定量分析 中所推薦的驗(yàn)證項(xiàng)目。然而，如果拉曼光譜或手性HPLC 被用于鑒定或特征實(shí)驗(yàn)的話，則要應(yīng)用表1 中所推薦的這些類型的驗(yàn)證項(xiàng)目。 第 7 頁(yè)表1：不同類型檢測(cè)的推薦驗(yàn)證項(xiàng)目 雜質(zhì)測(cè)定 檢驗(yàn)項(xiàng)目 驗(yàn)證內(nèi)容 鑒別 定量 限度 含量分析及溶出度（僅用于檢測(cè)） 含量/效價(jià)特殊分析 準(zhǔn)確度 + - + +4 精密度重復(fù)性 + - + 4 精密度中間精密度 + - +1 4 專屬性 +2 + + +5 +4 檢測(cè)限 - -3 + - - 定量限 - + - - - 線性 - + - + - 范圍 - + -

30、 + - 耐用性 - + -3 + +4 注： ：表示通常不需要驗(yàn)證的項(xiàng)目。 ：表示通常需驗(yàn)證的項(xiàng)目。 1：假如已經(jīng)論證了重現(xiàn)性，可不需要再論證中間精密度。 2：如果一分析方法缺少專屬性的話，則需要另一分析方法進(jìn)行補(bǔ)償。 3：有些情況下是需要的。 4：有些情況下是不需要的。 a. 鑒別 定性分析方法有：紅外(IR，差示熱分析(DSC，X-射線衍射(XRD和HPLC 保留時(shí)間。對(duì)于原料藥，盡可能要有專屬性強(qiáng)的鑒別實(shí)驗(yàn)，如果用的是專屬性不強(qiáng)的定性分析方法，則通常來(lái)說(shuō)運(yùn)用兩個(gè)獨(dú)立的分析方法應(yīng)當(dāng)是足夠的。對(duì)于其它的一些定性分析方法(如，手性 HPLC 的保留時(shí)間用于確認(rèn)是否存在異構(gòu)體，平衡離子的氯化物

31、實(shí)驗(yàn)，就一個(gè)檢測(cè)也是可可行的。定性實(shí)驗(yàn)數(shù)目的概念既適用于原料藥，也適用于制劑。 b. 雜質(zhì) 表1 中雜質(zhì)定量分析 項(xiàng)下所說(shuō)的相應(yīng)驗(yàn)證項(xiàng)目。如果同樣的方法還用做定性檢測(cè)的分析方法的話，則要對(duì)表1 中雜質(zhì)定性分析 項(xiàng)下的驗(yàn)證項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證。 c. 含量 含量分析包括活性成分的含量，所用到的防腐劑的含量，及溶出度和含量均勻度檢測(cè)樣品的含量測(cè)定。 d.特定實(shí)驗(yàn) 用于原料藥，賦形劑或制劑控制的特定檢測(cè)包括粒徑分析，霧化狀態(tài)，溶出度，旋光度和比如DSC，XRD 及拉曼光譜等方法。不同的分析方法所需的驗(yàn)證項(xiàng)目是不盡相同的。比如說(shuō)，對(duì)于凝膠滲透色譜(GPC，需要考察其準(zhǔn)確度，重復(fù)性，中間精密度和耐用性。 B藥典

32、分析方法(21CFR 211.194(a(2。 第 8 頁(yè)在申請(qǐng)中應(yīng)當(dāng)要提供藥典分析方法適用于該藥品或原料藥分析的論證資料。還應(yīng)該要包括專屬性，中間精密度，和樣品溶液穩(wěn)定性方面的資料。藥典含量分析方法可能是沒(méi)有穩(wěn)定性指示能力的，因此在開發(fā)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中因當(dāng)要考慮這個(gè)(見(jiàn)第 III.C.章。對(duì)于藥典項(xiàng)目，可能需要補(bǔ)充方法，比如雜質(zhì)或滲透度，來(lái)控制制劑或原料藥的質(zhì)量。這些補(bǔ)充方法也是需要驗(yàn)證的(見(jiàn)第VII.A.章。 A基本原則 (比如：線性回歸分析，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差以說(shuō)明方法的正確性。在開始分析方法驗(yàn)證之前，應(yīng)當(dāng)就 要確定用于驗(yàn)證資料分析的統(tǒng)計(jì)方法。還應(yīng)當(dāng)要規(guī)定所要遵循的程序，包括所需采集的數(shù)據(jù)量和

33、確定分析方法合適性的合格標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)當(dāng)要在分析方法和控制章節(jié)中提供和討論分析方法驗(yàn)證原始資料和所用的統(tǒng)計(jì)方法。所有用于數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)程序都應(yīng)當(dāng)是科學(xué)的，并適用于評(píng)估該數(shù)據(jù)群的。 B:對(duì)比研究 開展對(duì)比研究以評(píng)估中間精密度(如，不同設(shè)備，不同分析員，不同天等。當(dāng)一分析方法會(huì)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用時(shí)，或要比較和評(píng)估兩個(gè)分析方法(比如，法定分析方法和替代分析方法的精密度和準(zhǔn)確度時(shí)，也會(huì)進(jìn)行對(duì)比研究以評(píng)估實(shí)驗(yàn)室間的差異(也就是，重現(xiàn)性。在進(jìn)行對(duì)比研究時(shí)，應(yīng)當(dāng)要盡可能地使用同一批號(hào)的均勻樣品。需對(duì)對(duì)比研究的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和討論，并對(duì)偏差進(jìn)行解釋。 C:統(tǒng)計(jì) 關(guān)于用于對(duì)比分析的統(tǒng)計(jì)技術(shù)資料，和用于分析數(shù)據(jù)處理和

34、解析的其它基本資料，可參見(jiàn)相關(guān)的文獻(xiàn)(見(jiàn)參考文獻(xiàn)。 當(dāng)發(fā)起人對(duì)分析方法，原料藥(比如，合成路線，或制劑(比如，組分作了更改的話，則需要對(duì)分析方法進(jìn)行重驗(yàn)證。進(jìn)行重驗(yàn)證是為了確保該分析方法仍然保持其特性(比如，專屬性，并論證說(shuō)明該分析方法仍然能確保原料藥和制劑的同一性，濃度/劑量，質(zhì)量，純度和功效，及制劑的生物利用度。重驗(yàn)證的程序取決于該變更的性質(zhì)。當(dāng)使用了另一個(gè)法定分析程序的話(比如，用HPLC 代替了滴定法，則新的分析方法也需要驗(yàn)證(見(jiàn)第VII 章。 如果在每次使用時(shí)，都必須要對(duì)分析方法中所述的操作條件進(jìn)行反復(fù)調(diào)整，才能使其符合系統(tǒng)適應(yīng)性要求的話，則該分析方法需要適當(dāng)進(jìn)行重新評(píng)估，修正和重驗(yàn)

35、證。 FDA 實(shí)驗(yàn)室的分析以論證說(shuō)明某一分析方法是能被重現(xiàn)的。在這個(gè)過(guò)程中將會(huì)需要分析方法驗(yàn)證資料(見(jiàn)X.A和樣品(見(jiàn)X.B。 分析方法驗(yàn)證資料通常會(huì)包括申請(qǐng)中的相關(guān)章節(jié)。為了便于評(píng)審化學(xué)家進(jìn)行評(píng)審，這些資料應(yīng)當(dāng)要和其在原來(lái)申請(qǐng)中一樣，包括內(nèi)容和形式(archival copy和其它副本。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)和其相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)，需要提交一份分析方法驗(yàn)證資料的存檔副本(archival copy和第 9 頁(yè)另外兩份副本。對(duì)于新藥申請(qǐng)及其相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)，需要提交一份分析方法驗(yàn)證資料的存檔副本(archival copy和另外三份副本。對(duì)于 BLA 和 PLA，則不需要單獨(dú)遞交分析方法驗(yàn)證資料。類似的資料應(yīng)

36、當(dāng)擺在BLA 和PLA 申請(qǐng)中。 分析方法驗(yàn)證資料應(yīng)當(dāng)要包括： 1所需遞交樣品的列表清單(化學(xué)名和結(jié)構(gòu)式，包裝類型和大小，生產(chǎn)日期，樣品量。 2分析方法 FDA 實(shí)驗(yàn)室分析人員根據(jù)這個(gè)描述進(jìn)行操作。(見(jiàn)第VI 章 3驗(yàn)證資料 (見(jiàn)第VII 章。 4結(jié)果 應(yīng)當(dāng)要提供申請(qǐng)者對(duì) 所提供樣品所做分析的分析結(jié)果，或者提供其相應(yīng)的分析報(bào)告單。需說(shuō)明分析日期。 5組分 需說(shuō)明制劑的組分和組成。 6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 需提供原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 7安全數(shù)據(jù)表 申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)要提供所有樣品，標(biāo)準(zhǔn)品和試劑的安全數(shù)據(jù)表(MSDS(29CFR 1910.1200(g。還要適當(dāng)提供分析方法驗(yàn)證中所列各分析方法所有的其它物料的安全

37、數(shù)據(jù)表(MSDS。如果是毒性物料或危險(xiǎn)性物料，則在外包裝上要貼上MSDS，以便于安全處理。 NDA 或ANDA 申請(qǐng)者必須要根據(jù)藥品評(píng)審和研究中心(CDER的要求遞交制劑，原料藥，非藥典對(duì)照品和空白，以使FDA 實(shí)驗(yàn)室可以評(píng)估申請(qǐng)者所用制劑和原料藥分析方法的適用性。 (21CFR 314.50(e 和314.94(a(10。對(duì)于BLA 和PLA，需提交產(chǎn)品的代表性樣品，并提供所提交樣品批次的檢測(cè)結(jié)果。(21CFR601.2(a和601.2(c(1(vi. 對(duì)于CDER 產(chǎn)品，F(xiàn)DA 實(shí)驗(yàn)室會(huì)告訴申請(qǐng)者所需遞交樣品的量。一般來(lái)說(shuō)，樣品量應(yīng)當(dāng)是實(shí)驗(yàn)用量的兩倍。除了遞交原料藥和制劑樣品之外，申請(qǐng)者還

38、應(yīng)當(dāng)要遞交內(nèi)部對(duì)照品，非美國(guó)藥典對(duì)照品，雜質(zhì)樣品，降解物和非常用試劑。應(yīng)當(dāng)要向每個(gè)指定的實(shí)驗(yàn)室寄送一系列樣品。 CBER 咨詢關(guān)于樣品和支持資料的遞交。 除非評(píng)審官另有說(shuō)明，任一批次的樣品，最好是較早批次，都可以用于新藥申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)。所遞交的制劑樣品必須是根據(jù)擬定的上市配方生產(chǎn)的。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)及其相關(guān)的補(bǔ)充，應(yīng)當(dāng)要提交用于支持申請(qǐng)批準(zhǔn)的制劑批次的樣品。如果樣品是來(lái)自于一申請(qǐng)中未提及的批次的話，則在ANDA 中還應(yīng)當(dāng)要補(bǔ)充一份批記錄和分析報(bào)告單的復(fù)印件。對(duì)于不需要遞交申請(qǐng)和不需要審閱批記錄及相關(guān)資料的補(bǔ)充，可遞交任一商業(yè)批次的樣品。對(duì)于生物制品，應(yīng)當(dāng)要提交連續(xù)幾個(gè)生產(chǎn)批次的樣品。 應(yīng)當(dāng)要以

39、其原包裝提供制劑樣品。而像原料藥，雜質(zhì)，賦形劑等，則應(yīng)當(dāng)要保存在不透明的惰性容器中。為了防止在運(yùn)輸過(guò)程中泄露，樣品應(yīng)當(dāng)要裝在耐用的容器中。如果是美國(guó)國(guó)外的樣品，則應(yīng)當(dāng)要有適當(dāng)?shù)暮ｊP(guān)單據(jù)，以減少耽擱。 如果樣品需要特殊的儲(chǔ)存條件(比如，冷凍，惰性氣體保護(hù)，則要事先和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室聯(lián)系以第 10 頁(yè)安排直接遞送。如果是毒性樣品或危險(xiǎn)性樣品，則在容器的顯著位置標(biāo)明警示標(biāo)志和預(yù)防措施。 1.申請(qǐng)人 FDA 可以向其發(fā)送提交樣品的要求。如果沒(méi)有提供這些信息的話，則會(huì)用 NDA，ANDA，BLA 或PLA 申請(qǐng)中所寫地址和聯(lián)系人信息進(jìn)行聯(lián)系。 NDA 或ANDA 資料一起編寫和遞交。對(duì)于BLA 和PLA，則不

40、需要遞交單獨(dú)的分析方法驗(yàn)證資料。 一旦 FDA 實(shí)驗(yàn)室要求申請(qǐng)人提交樣品的話，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)要在 10 個(gè)工作日將樣品提供給 FDA 實(shí) 驗(yàn)室。除了樣品運(yùn)送之外，所有關(guān)于在 FDA 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行驗(yàn)證的交流工作都要當(dāng)要讓 CDER 申請(qǐng)的化學(xué)評(píng)審官知道，如果是CBER 申請(qǐng)，則要讓BLA/PLA 委員會(huì)主席知道。 2.化學(xué)評(píng)審官 化學(xué)評(píng)審官負(fù)責(zé)審核分析方法驗(yàn)證報(bào)告（包括鑒別，濃度/劑量，質(zhì)量，純度和功效。對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)審后，如要對(duì)分析方法作必要修改的話，則需要重新遞交分析方法驗(yàn)證資料。化學(xué)評(píng)審官會(huì)和相關(guān)的FDA 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行討論，確定需要對(duì)哪個(gè)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。化學(xué)評(píng)審官會(huì)將FDA 實(shí)驗(yàn)室對(duì)所做研究的意見(jiàn)轉(zhuǎn)給申請(qǐng)人。 3.FDA 實(shí)驗(yàn)室 FDA 實(shí)驗(yàn)室會(huì)和申請(qǐng)者聯(lián)系，告知樣品遞交程序和注意事項(xiàng)及郵寄地址。FDA 實(shí)驗(yàn)室會(huì)所遞交的分析方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，以確定該分析方法是否適用于質(zhì)量控制，并符合法規(guī)要求。在完成研究之后，F(xiàn)DA 實(shí)驗(yàn)室會(huì)將結(jié)果和意見(jiàn)轉(zhuǎn)給化學(xué)評(píng)審官。 4.檢查官 檢查官會(huì)對(duì)進(jìn)行放行檢測(cè)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查，以確保所做的分析檢測(cè)能符合CGMP/GLP。 第II 章到第IX 章提供了分析方法和分析方法驗(yàn)證資料方面的基本信息，包括驗(yàn)證項(xiàng)目。下文就一些具體的方法給出了說(shuō)明： HPL