急性白血病的治療和進(jìn)展

1、急性白血病診治進(jìn)展急性白血病診治進(jìn)展第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 定義：定義：是由于造血祖細(xì)胞在增殖發(fā)育過(guò)程中發(fā)生了一系列基因的改變，從而使得造血祖細(xì)胞增殖失去調(diào)控和分化停滯，使得大量的原始造血細(xì)胞積聚在骨髓和外周血中，這些細(xì)胞對(duì)正常造血細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結(jié)構(gòu)。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：（一）正常血細(xì)胞減少癥狀 1.感染 2.出血：多發(fā)性 3.貧血：進(jìn)行性（二）白血病細(xì)胞增多癥狀 1.淋巴結(jié)和肝脾腫大 2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨下段壓痛 3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤） 4.口腔和皮膚：牙齦增生、腫脹 5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 6.睪丸n AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 除臨床癥狀、體征與血

2、象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類目前仍是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞50ANC原、幼紅細(xì)胞50ANC原始細(xì)胞20NEC原始細(xì)胞20NECAML-M6MDSALL, M0-M5,M7原始細(xì)胞20ANC原始細(xì)胞20ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 病因包括放射、化學(xué)、病毒、遺傳學(xué)因素等 白血病干細(xì)胞：白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：

3、CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等 基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位 目前認(rèn)為有兩類基因突變?cè)诎籽〉陌l(fā)病機(jī)制中起重要作用： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突變“多次打擊多次打擊”學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)（階梯式發(fā)病機(jī)制） 對(duì)小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可分別引起CML樣或骨髓增生

4、異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生： 在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML”急變“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常 在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。 總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白血病的發(fā)病因素。造血祖細(xì)胞通過(guò)多個(gè)步驟獲得對(duì)致白血病因子的敏感性，白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程第三節(jié)第三節(jié) WHO分型分型急性髓系白血病急性髓系白血病(AML) (AML) 分類分類伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)

5、異常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或 MDS/MPD 無(wú)先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50% 治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他 不另作分類的AML（FAB分類） 微分

6、化AML(M0)； 無(wú)成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M2)； 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)； 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)； 急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)； 急性巨核細(xì)胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化； 粒細(xì)胞肉瘤； 非單一系別急性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病 前體-B急性淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBL） ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為B系，CD19、CD22、CD79a、CD10陽(yáng)性，TdT。占ALL中的80-85。

7、 前體T-ALL/T-LBL ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為T系，CD3、CD7、CD4、CD8陽(yáng)性，TdT亦可。占ALL中的15-20。 （WHO將L3型歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中）WHOWHO分類的特點(diǎn)和與分類的特點(diǎn)和與FABFAB分類的區(qū)別：分類的區(qū)別：WHO 分類綜合白血病生物學(xué)(形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué))和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù)后特點(diǎn)的特定病種；WHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細(xì)胞下限從30降為20，并取消FAB分類中的MDS-RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”；當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;2

8、1)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時(shí)，即使原始細(xì)胞20，也應(yīng)診斷為AML；由于MDS演化的或有類似于MDS特點(diǎn)的AML與原發(fā)、無(wú)明顯骨髓增生異常特點(diǎn)的AML有明顯不同的生物學(xué)和臨床特征，因此將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨(dú)劃分為WHO-AML分類的一個(gè)獨(dú)立亞類；骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞25%時(shí)診斷采用急性淋巴細(xì)胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細(xì)胞25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對(duì)應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。第四節(jié)

9、第四節(jié) AML的治療進(jìn)展的治療進(jìn)展RISK STATUSCYTOGENETICSMOLECULAR ABNORMALITIESBetter-riskt (8;21); inv (16);t（16;16）; t(15;17)Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutationIntermediate-riskNormal; +8 only;t(9;11) only;Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatio

10、ons C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16)Poor-riskComplex(3 abnormalities); -5; -7; 5q- 7q-; Inv(3) ; t(3;3); t(6;9); t(9;22);Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11)Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations一、危險(xiǎn)分層 CR率率 低危低危8090%，高危，高危4060% 5年年DFS 低危低危5070%，高危，高危1020% 誘導(dǎo)期死亡率誘導(dǎo)期死亡率 1020%

11、，隨年齡增長(zhǎng)而增，隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)長(zhǎng) CR患者復(fù)發(fā)率患者復(fù)發(fā)率 5080% 初治難治率初治難治率 1020% 難治復(fù)發(fā)者難治復(fù)發(fā)者OS率率 10%二、目前AML的治療水平三、AML誘導(dǎo)治療(60歲)蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,連續(xù)靜輸 7天 報(bào)道CR率60 85說(shuō)明：50歲患者的一療程CR率、CR期，IA 方案優(yōu)于DA方案； 方案中還可加用VP16、6TG等，但CR率無(wú)明顯提高。 Ida的生物活性比DNR高，血漿半衰期長(zhǎng)，可透過(guò)血腦屏障，且不誘導(dǎo)細(xì)胞P-gp表達(dá)，

12、心臟毒性低。 Wiernik 等以多中心研究結(jié)果證明對(duì)50 歲患者，Ida聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70比59)和1療程CR率都更高，對(duì)白細(xì)胞增高(50109/L)的患者療效較好，因耐藥導(dǎo)致治療失敗的病例較少，DFS和整體生存(OS)時(shí)間(12.9個(gè)月比8.7個(gè)月)也更長(zhǎng)； 但I(xiàn)A方案的暫時(shí)性肝損害較多見(jiàn)，骨髓抑制期通常比DA方案更長(zhǎng)，合并感染的機(jī)會(huì)也將更多。Ida的優(yōu)勢(shì)的優(yōu)勢(shì)大劑量大劑量AraC誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療研究者例數(shù)CR率SD組 HD組遠(yuǎn)期療效 SD組 HD組ALSG3017471MRD12月45月SWOG72358554年EFS2434注：注：ALSG: SD 100mg

13、/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6成人成人AML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療CR率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系 低危低危 中危中危 高危高危 研究組 n CR% n CR% n CR% MRC 289 90 853 84 130 57 SWOG 121 84 278 76 184 55 GOELAM 48 87 226 76 36 58 CALOB 177 88 800 67 147 32四、AML的緩解后治療 現(xiàn)在認(rèn)為影響AML患者預(yù)后的主要因素包括:年齡;白細(xì)胞數(shù);是否繼

14、發(fā)于MDS,是否治療相關(guān)的AML;細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型。 因此因此, ,當(dāng)前的治療方向當(dāng)前的治療方向, ,應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治療方案，針對(duì)不同患者療方案，針對(duì)不同患者, ,采取采取個(gè)體化的治療個(gè)體化的治療。標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量AraCAraC誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后HD-AraCHD-AraC誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)緩解后誘導(dǎo)緩解后1994年以來(lái)，多療程（3 4 ）HDAC 成為60 歲以下、具有良好或中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。C A L G B 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為此提供了依據(jù)。 試驗(yàn)比較了Ara-C 三個(gè)劑量組100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的長(zhǎng)期無(wú)病生存率，接受3g

15、/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細(xì)胞遺傳學(xué)分組），治療相關(guān)死亡率為5%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。 其后進(jìn)行的分析顯示，應(yīng)用HDAC鞏固治療的患者，其DFS在細(xì)胞遺傳學(xué)良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別為60%、30%和12% ，與S W O G 的試驗(yàn)結(jié)果相近。l 目前就細(xì)胞遺傳學(xué)良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚未達(dá)成一致。l 對(duì)于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % 6 5 % ）。l 一些因素如年齡、合并癥和初

16、診時(shí)的疾病特征包括高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（50 000/l)、達(dá)到緩解的誘導(dǎo)化療療程數(shù)等在鞏固治療的決策中均起重要作用，同樣也需考慮生育能力和挽救治療的問(wèn)題。l 需兩個(gè)療程化療才達(dá)到緩解的患者是復(fù)發(fā)的極高危人群，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如可能亦可將Allo-HSCT作為首選的鞏固治療。 對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)中危患者，選擇同胞或自體干細(xì)胞移植是適合的，A M L 小組成員在這一點(diǎn)上達(dá)成一致。 在EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分別為48.5%和4 5 % 。 也可選擇臨床試驗(yàn)或HDAC 進(jìn)行鞏固治療。 對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)高危、或繼發(fā)性AML及有MDS 病史者，應(yīng)采取

17、Allo-HSCT （同胞或無(wú)關(guān)供者）或臨床試驗(yàn)。成人成人AML的的5年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系 細(xì)胞遺傳學(xué)分組細(xì)胞遺傳學(xué)分組 MRC ECOG/SWOG CALGB 預(yù)后良好預(yù)后良好 65% 56% 64% 預(yù)后中等預(yù)后中等 41% 38% 35% 預(yù)后不良預(yù)后不良 14% 12% 26% 0.0050.00100.00150.00OS(月月)0.00.20.40.60.81.0生生存存率率組別中好差中-censored好-censored差-censored P=0.0033不同遺傳學(xué)預(yù)后患者的不同遺傳學(xué)預(yù)后患者的OS比較比較五、老年AML的治療老年老年A

18、MLAML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療老年老年AMLAML緩解后治療緩解后治療老年老年AML的特點(diǎn)的特點(diǎn) 目前，老年目前，老年 AML的的CR率率60%，中位生存期，中位生存期612 個(gè)月，個(gè)月，5年年OS率率10%. 高齡是本病最重要的不良預(yù)后高齡是本病最重要的不良預(yù)后因素。因素。 1. 多數(shù)患者一般情況差多數(shù)患者一般情況差 2. 常合并心常合并心,肺肺,肝肝,腎等疾病腎等疾病3. 骨髓抑制后再生能力差骨髓抑制后再生能力差4. 常有先期常有先期MDS病史病史5. 常顯示高危染色體核型常顯示高危染色體核型6. MDR1+、Pgp+者多見(jiàn)者多見(jiàn)為克服耐藥為克服耐藥,需要強(qiáng)需要強(qiáng)烈治療烈治療對(duì)化療耐受差對(duì)化療

19、耐受差,毒性毒性大大,死亡率高死亡率高老年AML 采取何種劑量強(qiáng)度的化療，應(yīng)衡量全身狀況加以斟定。通常有3種選擇： 強(qiáng)烈化療使用與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是力爭(zhēng)達(dá)到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患者。 減量化療根據(jù)患者臨床狀況適當(dāng)減少化療劑量，目的是爭(zhēng)取達(dá)到CR 或PR，以延長(zhǎng)生存?？赡苓m宜于多數(shù)老年患者。 姑息治療以支持治療為主，可加用中、低劑量化療，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。適用于伴多數(shù)高危預(yù)后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。六、六、AMLAML的挽救治療的挽救治療按目前AML治療水平，有1020的患者對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案無(wú)

20、效，5080已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù)在1年內(nèi))還要復(fù)發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。難治和復(fù)發(fā)AML對(duì)再治療的耐藥程度和治療反應(yīng)各不相同。處理時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡、一般狀況、有無(wú)重要臟器合并癥、細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分組和有無(wú)HLA相配的骨髓供者，尤其是初次緩解(CR1)期的長(zhǎng)短。 難治復(fù)發(fā)AML的挽救治療現(xiàn)在沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，其療效也不理想。 常用治療包括SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO單抗、HSCT。FLAG方案介紹方案介紹 用法：用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5

21、AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d-1至中性粒細(xì)胞恢復(fù)至中性粒細(xì)胞恢復(fù) 療效機(jī)制：療效機(jī)制： Fludarabine的作用機(jī)制；的作用機(jī)制；Fludara-bine可增加白血病細(xì)胞內(nèi)可增加白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度；的濃度；G-CSF可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對(duì)可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對(duì)AraC的敏感性。的敏感性。 難治復(fù)發(fā)AML的療效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9個(gè)月 中位生存期 13個(gè)月 七、APL的治療PMLPMLRARa aRARa aPMLPMLRARa aRARa aAll-trans-retinolAll-tr

22、ans-retinoic acidOHCOOH13-cis-Retinoic acidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoic acid14-Hydroxy-4, 14-retro-retinol(Adapted from Warrell et al, N Eng J Med, 1993)vAPL is curableAPL is curableAPLAPL誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療瑞金醫(yī)院的研究（2006）組別誘導(dǎo)方案鞏固方案維持方案（共5個(gè)周期）group1ATRA共3個(gè)周期，每個(gè)周期包括以下3個(gè)序貫方案：DA、Ara-C “pulse” regimen、 HAATRA,30 d;

23、 then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； Group2As2O3As2O3, 30d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； group3ATRA+ As2O3ATRA, 30d; As2O3, 30d; then 6-MP, 30d；or MTX, 4W； 注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-3; Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂

24、堿, 23mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW； 研究結(jié)果研究結(jié)果組別CR平均達(dá)CR時(shí)間4年OS4年EFSGroup195%40.5 d83.4% 45.6% group290% 31 dgroup395.2% 25.5d 98.1% 94.2% 結(jié)論：結(jié)論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達(dá)CR的時(shí)間，減少毒副反應(yīng)，并且其復(fù)發(fā)率低于單用ATRA或ATO。APLAPL鞏固后治療鞏固后治療APLAPL的挽救治療的挽救治療APL的髓外復(fù)發(fā)的髓外復(fù)發(fā) 過(guò)去，APL 的髓外白血病很少見(jiàn)。但自采用ATRA方

25、案治療以來(lái)，髓外復(fù)發(fā)比既往頻見(jiàn)。原因可能是 ATRA 治療使白血病細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增加； 伴隨ATRA同時(shí)使用的化療，用藥劑量通常偏低，使“庇護(hù)所” (包括CNS)內(nèi)的白血病細(xì)胞不能被殺滅； ATRA治療，使更多的APL患者獲得長(zhǎng)期生存。 預(yù)防性鞘注MTX和AraC，對(duì)APL患者是必需的。 如何進(jìn)一步提高如何進(jìn)一步提高APL的治愈率的治愈率1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關(guān)凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診 斷 APL;2.誘導(dǎo)治療聯(lián)合使用ATRA、ATO、化療(尤其是初診時(shí) WBC數(shù)較高的患者)；3.使用預(yù)防性鞘注MTX和AraC，尤其是對(duì)WBC增高的患者；4.常規(guī)開(kāi)展PCR檢測(cè)PML/RAR,前2年每

26、36個(gè)月檢一一次，后2年每6個(gè)月檢測(cè)1次；對(duì)血液學(xué)或分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質(zhì)體ATRA、GO單抗或其他新藥；5. 年齡50歲的復(fù)發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。AML新的治療策略和方法研究 新的治療策略方法應(yīng)針對(duì)惡性細(xì)胞發(fā)展抗增生、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡、免疫調(diào)節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式新的細(xì)胞毒藥物新蒽環(huán)類藥物的研制：新蒽環(huán)類藥物的研制： Moflomycin，體外研究證明其對(duì)耐藥細(xì)胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細(xì)胞對(duì)Moflomycin的通

27、透性較DNR 強(qiáng)10 倍)，而排出減少(細(xì)胞內(nèi)藥物排出下降10 倍)有關(guān)。常用藥物的結(jié)構(gòu)改造：常用藥物的結(jié)構(gòu)改造： 如脂質(zhì)體DNR、脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(NX211)等。目前含脂質(zhì)體DNR(125 mg/m23 d+ID AraC)的聯(lián)合方案已從治療難治復(fù)發(fā)病例轉(zhuǎn)為一線治療方案進(jìn)行研究。不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用：不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用： 包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(topotecan，DE310 等)，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(CsA、PSC833)的應(yīng)用。 topotecan+AraC和fluda

28、rabine+AraC等方案已廣泛用于AML的挽救治療，甚至一線治療。 clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有fludarabine和2-CDA的優(yōu)點(diǎn)，用法為45 mg/m25 d，期臨床試驗(yàn)治療難治復(fù)發(fā)AML的CR率60。 troxacitabine（曲沙他濱 ）是L異構(gòu)體胞苷類似物,對(duì)AML和CML急變有較強(qiáng)作用，多中心研究在進(jìn)行中。 (1)針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療 抗增殖抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)凋亡： a.酪氨酸激酶抑制劑：酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴FLT-3突變(ITD或點(diǎn)突變)的AML患者

29、。有幾種口服FLT-3抑制劑在開(kāi)發(fā)中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：通過(guò)阻斷法尼基化來(lái)防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML 復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。促進(jìn)分促進(jìn)分化DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑。其中Azacytidine(雜氮胞苷)和decitabine 均為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。抑制血管新生抑制血

30、管新生： 已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生調(diào)節(jié)因子增高，對(duì)疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正在臨床試驗(yàn)的藥物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。(2)針對(duì)白血病干細(xì)胞的靶向治療針對(duì)白血病干細(xì)胞的靶向治療靶向白血病干細(xì)胞表面分子靶向白血病干細(xì)胞表面分子 CD123是可能靶點(diǎn)之一，Du等利用CD123抗體的單鏈可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒素的38 kDa片段融合得到重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對(duì)CD123高表達(dá)的細(xì)胞系有顯著的殺傷效果。 CD33是另一個(gè)靶點(diǎn)，其中研究最多的是藥物Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CM

31、A-676)。Mylotarg是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路 NF-B途徑：主要有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑來(lái)阻斷由NF-B調(diào)節(jié)的存活信號(hào),另一種是利用NF-B途徑的抑制劑,來(lái)誘導(dǎo)AML、CML干細(xì)胞和祖細(xì)胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途徑：靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境 CD44：參與白血病干細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用, Jin等利用激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化,AML細(xì)胞移植到NOD/SCI

32、D小鼠體內(nèi)后,注射H90引起骨髓中的AML細(xì)胞數(shù)目減少(91.04.1）%。（3）其他靶向治療其他靶向治療 bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針對(duì)反義寡核苷酸，針對(duì) GM-CSF融合融合蛋白的治療蛋白的治療( DT388/GM-CSF、白喉毒素、白喉毒素 和和GM-CSF的融合的融合產(chǎn)物產(chǎn)物 ) 等也在臨床試驗(yàn)中。等也在臨床試驗(yàn)中。 與7080的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治療仍不令人滿意。在過(guò)去的20年中，成人ALL的長(zhǎng)期存活率并沒(méi)有顯著的提高，60歲患者的5年OS低于15%，70歲患者5年OS僅不到5%。Table . Results of large trials

33、 in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). 分組分組特征特征預(yù)后良好組(顯示所有如下四項(xiàng)特征)1.無(wú)不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常;2.年齡30歲;3.初診時(shí)白細(xì)胞30109/L;4.達(dá)CR時(shí)間60歲;3. 前體B-ALL,白細(xì)胞30109/L; 前體T-ALL: 100109/L4.達(dá)CR時(shí)間46周。誘導(dǎo)治療 采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門冬酰胺酶和Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為ALL廣泛使用的誘導(dǎo)治療方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 6

34、00010000 U/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,為潑尼松試驗(yàn), 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天減半, 1周內(nèi)減停。在誘導(dǎo)緩解治療中考慮加用下述藥物的目的 誘導(dǎo)緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效; 大劑量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于提高緩解質(zhì)量(降低腫瘤負(fù)荷、提高DFS)、有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā); 提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用藥一次的做法; 地塞米松替代Pred:地塞米松有更強(qiáng)的抗白血病作

35、用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長(zhǎng),但易導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌和真菌感染。鞏固治療 ALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強(qiáng)化鞏固治療。 治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括： 1）改良的誘導(dǎo)緩解治療方案 2）循環(huán)的鞏固治療方案 3）造血干細(xì)胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。分層治療 預(yù)后良好組 T-ALL的誘導(dǎo)和緩解后治療主張使用常規(guī)方案加CTX和Ara-C; 本組患者化療的DFS率高,一般不主張于CR1期選擇Allo-或Auto-SCT; 為進(jìn)一步改善生存,應(yīng)開(kāi)展新藥、新方案研究,而不是一味增加化療的劑量強(qiáng)度。 預(yù)

36、后中間組 本組患者的DFS呈異質(zhì)性,其中某些病例選擇SCT可能有助于提高DFS; 本組患者可能有特殊的,目前尚未被認(rèn)知的白血病生物學(xué)特征,應(yīng)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素(白血病分子標(biāo)記、MRD數(shù)量等),以確定有高危復(fù)發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。預(yù)后不良組 有供體的年輕患者應(yīng)于CR1期選擇Allo-SCT; Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長(zhǎng)期DFS(30%)的唯一治療方法；由于Ph+ALL復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)后對(duì)化療幾乎都難治，因此一旦獲得緩解，應(yīng)盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、IL-2和He

37、rbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報(bào)道采用Allo-SCT長(zhǎng)期FS60%；GMALL等對(duì)緩解患者使用MTZ+HD-AraC強(qiáng)烈鞏固，CCR率47%。 老年患者(60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種不良預(yù)后因素，化療耐受性差。應(yīng)該進(jìn)一步探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持治療；探索使用非骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。鞏固治療方案Hyper-CVAD: 強(qiáng)力的鞏固化療方案強(qiáng)力的鞏固化療方案 大劑量大劑量CVAD: CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR2mg d4 , d11 DNR50mg/m2 d4 DXM40

38、mg d1-4, d11-14 大劑量大劑量MTX和和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3) 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 50mg B.i.d.Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapyFig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapyCALGB9111成人ALL緩解后治療方案GIMEAALL緩解后治療Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL 維持治療方案：持續(xù)維持治療方案：持續(xù)23年年 6-MP q.d.q.d. MTX q.w. 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 q.M.q.M. 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 q.M.q.M. 延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)延長(zhǎng)維持治療時(shí)間