14細(xì)胞衰老死亡與癌變

1、第十四章細(xì)胞衰老、 與 “生、老、病、死”是生命的四重奏。人類自出生總要經(jīng)過生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、衰老直至 的幾個(gè)階段， 這是生命的必然規(guī)律。生命是物質(zhì)的， 是由細(xì)胞組織起來的。組成細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)在 中不斷受到內(nèi)外環(huán)境的影響而發(fā) 生損傷，致使 內(nèi)某些細(xì)胞不斷地衰老與 。細(xì)胞的衰老與 是新陳代謝的自然現(xiàn)象。癌是威脅人類健康的主要疾病之一。 與其它疾病的根本區(qū)別在于，癌是由一個(gè)細(xì)胞的變化引起的，與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和凋亡有著十分密切的 。研究 的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)理，是御癌、治癌的基礎(chǔ)。14.1 細(xì)胞衰老(cellular aging， cell senescence)在生物機(jī)體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都要經(jīng)歷未分

2、化到分化、分化到衰老、衰老至 的歷程。因此, 細(xì)胞總體的衰老反應(yīng)了機(jī)體的衰老, 而機(jī)體的衰老是以總體細(xì)胞的衰老為基礎(chǔ)的。14.1.1 衰老的概念。 衰老是機(jī)體在 時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn),是不可逆的生命過程 是由細(xì)胞組織起來的,組成細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)在 中不斷受到內(nèi)外環(huán)境的影響而發(fā)生1P D 文F件使用 p d f F a 試c t 用o 本r 版創(chuàng)y 損傷，造 能退行性下降而老化。細(xì)胞的衰老與 是新陳代謝的自然現(xiàn)象。 細(xì)胞衰老是客觀 的。同新陳代謝一樣,細(xì)胞衰老是細(xì)胞生命活動(dòng)的客觀規(guī)律。對(duì)多細(xì)胞生物而言,細(xì)胞的衰老和 與機(jī)體的衰老和 是兩個(gè)不同的概念,機(jī)體的 衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老,

3、但是細(xì)胞的衰老又是同機(jī) 體的衰老緊密相關(guān)的。14.1.2 細(xì)胞的壽限細(xì)胞也同生物體一樣，有一定的 ，體內(nèi)總有細(xì)胞不斷地衰老與 , 同時(shí)又有細(xì)胞的增殖與新生進(jìn)行補(bǔ)充。這不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育過 ，在成年體內(nèi)的各組織器官中也有細(xì)胞的 。 Hayflick 界限(Hayflick life span) 1961 年， Leonard Hayflick首次 了體外培養(yǎng)的人的成纖維細(xì)胞(human fibroblasts) 具有增殖 的極限。他利用來自胚胎和成體的成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)：胚胎的成纖維細(xì)胞 傳代 50 次后開始 和 （圖 14-1）， 相反， 來自成年組織的成纖維細(xì)胞只能培養(yǎng) 15 30

4、 代就開始 。2圖 14-1 體外培養(yǎng)的 年輕 和老 的人成纖維細(xì) 胞的顯 微形態(tài) 左邊是只 了幾代的年輕成纖維細(xì)胞，呈現(xiàn)薄層、細(xì)長(zhǎng)的形態(tài)；右邊是分離了 50 次的老的成纖維細(xì)胞， 開始衰退， 并很快 。 Hayflick 等發(fā)現(xiàn)， 動(dòng)物體細(xì)胞在體外可傳代的次數(shù)， 與物種的 有關(guān)。例如， Galpagos 龜?shù)淖罡呤?175 歲，它的細(xì)胞在體外培養(yǎng) 100 次。而小鼠的 只有幾年，所以從小鼠分離的細(xì)胞在體外 的次數(shù)不超過 30 次（圖 14-2） 。圖 14-2 物 種的 與體外培養(yǎng)時(shí) 細(xì)胞 傳代 次數(shù)的 3長(zhǎng) 壽物 種的 細(xì)胞 體外 培養(yǎng) 的代 數(shù)比短壽 物種 的細(xì)胞代數(shù)多， 表明 細(xì)胞 的

5、衰 老是 由生 物本 身的 程序決定 的。 灰色部分表示 生物的 ， 白色部 分部份表 示體外培 養(yǎng)傳 代的 次數(shù) 。 細(xì)胞的壽限 各類細(xì)胞本身的 很不一樣, 說來,能夠保持持續(xù) 能力的細(xì)胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的細(xì)胞 卻是有限的。表 14-1 列出了成年小鼠各類細(xì)胞的 。表 14-1 成 年小鼠各 類細(xì) 胞的 接近或等于動(dòng)物自身壽命的細(xì)胞緩慢更新（長(zhǎng)于 30 天，短于動(dòng)物的平均 ）的細(xì)胞快速更新（少于 30 天）的細(xì)胞神經(jīng)元腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞皮膚表皮細(xì)胞腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞腎皮質(zhì)細(xì)胞口腔和胃腸道上皮細(xì)胞胞骨細(xì)胞唾液腺細(xì)胞紅細(xì)胞和白細(xì)胞肌細(xì)胞胰臟腺泡細(xì)胞及胰島細(xì)胞角膜上皮細(xì)胞胃酶原細(xì)胞胃壁細(xì)

6、胞脂肪細(xì)胞肝細(xì)胞腎髓質(zhì)細(xì)胞 表 14-1 根據(jù)細(xì)胞 情況將細(xì)胞分為三類： 第一類細(xì)胞的 接近于動(dòng)物的整體 ， 如神經(jīng)元， 脂肪細(xì)胞， 肌細(xì)胞等。第二類是緩慢更新的細(xì)胞，其 比機(jī)體的 短， 如肝細(xì)胞，胃壁細(xì)胞等。第三類是快速更新的細(xì)胞，如皮膚的表皮細(xì)胞，紅細(xì)胞和白細(xì)胞等，它們?cè)谡Ｇ闆r下終生保持 能力。14.1.3 細(xì)胞衰老的特征4細(xì)胞衰老過程是細(xì)胞生理與生化反應(yīng)發(fā)生變化的過程， 主要表現(xiàn)是細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化適應(yīng)能力和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境恒 定能力的降低。細(xì)胞生理生化變化必然反映在細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上的變化。 細(xì)胞內(nèi)水分減少 細(xì)胞衰老時(shí),細(xì)胞內(nèi)的生活物質(zhì)逐漸減少,而原生質(zhì)中出現(xiàn)一些非生命物質(zhì)。另外,衰老細(xì)

7、胞常發(fā)生水分減少的現(xiàn)象,結(jié)果使細(xì)胞收縮,體積縮小,失去正常的球形。 細(xì)胞內(nèi)水分減少的 可能是由于 蛋白質(zhì)親水膠體系統(tǒng)的膠粒受時(shí)間或其他因素的影響，逐漸失去電荷而相互聚集，膠體失水，膠粒的分散度降低，不溶性蛋白質(zhì)增多， 導(dǎo)致細(xì)胞硬度增加，代謝速度減慢而趨于老化。 色素生成和色素顆粒沉積許多細(xì)胞內(nèi)色素的生成, 隨著衰老而增加。脂褐素也稱老年色素，首先在衰老個(gè)體的神經(jīng)元的胞漿中被發(fā)現(xiàn)，它在指數(shù)低或不 的細(xì)胞，如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中的積聚尤為明顯。在人和大鼠的腦皮層和海馬中脂褐素的積累是衰老的常見形態(tài)特征之一。 衰老過 細(xì)胞質(zhì)膜的變化細(xì)胞質(zhì)膜的 性降低：隨 的增大，膜結(jié)構(gòu)中的磷脂含量逐漸下降，使

8、質(zhì)膜中膽固醇與磷脂的比值升高；但磷5脂中不飽和脂肪酸含量及卵磷脂與鞘磷脂的比值卻隨 的增高而下降，使得細(xì)胞質(zhì)膜的粘性增加， 性降低。再加上質(zhì)膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞的興奮性降低，離子轉(zhuǎn)運(yùn)的效率下降以及對(duì)內(nèi)源性和外源性刺激的反應(yīng)性也隨之降低。 衰老過 線粒體的變化有人認(rèn)為線粒體是細(xì)胞衰老的生物鐘。研究結(jié)果表明, 細(xì)胞中線粒體的數(shù)量隨著 的增大而減少，而其體積則隨著 的增大而增大。與衰老 緊密的是線粒體 DNA(mtDNA)突變。不少學(xué)者研究了 mtDNA 的變化，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞中 mtDNA 突變隨 而增加 著與衰老直接正相關(guān)性,并證明與衰老相關(guān)的mtDNA 突變主要是缺失突變。 細(xì)胞核的變化細(xì)

9、胞核結(jié)構(gòu)在衰老變化中最明顯的是核膜內(nèi)折。在體內(nèi)細(xì)胞中也觀察到核膜的不同程度的內(nèi)折， 神經(jīng)細(xì)胞尤其明顯。這種內(nèi)折隨 增長(zhǎng)而增加， 最后可能導(dǎo)致核膜崩解。染色質(zhì)固縮化是衰老細(xì)胞核中另一個(gè)重要變化。除培養(yǎng)細(xì)胞外，體內(nèi)細(xì)胞，如老年果蠅的細(xì)胞等都可觀察到染色質(zhì)的固縮化。 端粒的縮短則是衰老細(xì)胞中最為顯著的變化。 細(xì)胞骨架體系的變化6細(xì)胞骨架被認(rèn)為是細(xì)胞代謝功能的調(diào)節(jié)者,尤其是微與細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)直接相關(guān)。細(xì)胞骨架的改變 微 的結(jié)構(gòu)和成分發(fā)生變化和核骨架的變化。 蛋白質(zhì) 的變化在細(xì)胞衰老過 蛋白質(zhì) 速度降低， 是由于核糖體的效率和準(zhǔn)確性降低及蛋白質(zhì) 延伸因子的數(shù)量和活性降低所致。另外在細(xì)胞衰老過

10、蛋白質(zhì) 發(fā)生變化的另一個(gè)特點(diǎn)是一些特異蛋白的出現(xiàn)或原有蛋白發(fā)生衰老有關(guān)的結(jié)構(gòu)上的改變。此外，衰老細(xì)胞中膠原酶蛋白也大量。14.1.4 細(xì)胞衰老的理論 半個(gè)世紀(jì)以來，科學(xué)家們致力于分析衰老發(fā)生的 及導(dǎo)致衰老變化的機(jī)制，提出很多種有關(guān)衰老起因的觀點(diǎn)或?qū)W說。如遺傳程序說(genetic program theory)、體細(xì)胞突變論(somatic mutation theory)、錯(cuò)誤成災(zāi)說(error catastrophe theory)、基理論(radical theory)、線粒體損傷論(mitochondrial damage theory)等， 近幾年， 又有衰老基因(senescenc

11、e gene)和衰老相關(guān)基因(senescence-associated gene)的研究 。 由于衰老是一個(gè)十分復(fù)雜的生命現(xiàn)象，又受到多種因素 環(huán)境因素和體內(nèi)因素的影響，任一角度的闡述都難以7使衰老機(jī)理得到圓滿解釋，因而目前仍未形成較為一致的論點(diǎn)。 雖然衰老的理論很多，但歸納起來主要分為兩類：一類是遺傳 ， 另一類是損傷積累論。 衰老的遺傳 (genetic program theory)衰老的遺傳 認(rèn)為衰老是遺傳上的程序化過程，衰老是受特定基因 的。一切生理功能的啟動(dòng)和關(guān)閉 照一定程序進(jìn)行的。這一理論有 面的證據(jù)的支持： Hayflick 的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)； 發(fā)現(xiàn)人從 30 歲開始， 各種器

12、官的功能有 1%的減退； 衰老基因 的早老綜合癥（ symptoms of early aging， （圖 14-3） 。圖 14-3 早 老癥 兒童 與正常兒童的 比較左邊是一個(gè)正常健康的 9 歲兒童，右邊是一個(gè)患早老癥的 8 歲兒童8 衰老的損傷積累論衰老的損傷積累理論認(rèn)為，由于修復(fù)和維持總是少于無限存活的需求而出現(xiàn)的損傷積累。損傷的積累可以通過細(xì)胞成分的磨損和 的方式或 錯(cuò)誤的方式出現(xiàn)。這些錯(cuò)誤 DNA 錯(cuò)誤、蛋白質(zhì) 錯(cuò)誤。最有代表性的理論是錯(cuò)誤成災(zāi)理論。它是指細(xì)胞大分子 錯(cuò)誤成災(zāi)。意思說, 細(xì)胞里的核酸和蛋白質(zhì)在生物 中如果由于某些 發(fā) 生差錯(cuò),當(dāng)變質(zhì)的非功能蛋白達(dá)到一定水 ， 出現(xiàn)完

13、全喪失功能的“錯(cuò)誤 ”。 細(xì)胞衰老的端粒假說 (mitochondrial telomere theory)Harley 于 1990 年提出細(xì)胞衰老端粒假說。人類 末端普遍 端粒結(jié)構(gòu)，但各類細(xì)胞端粒長(zhǎng)度各有差異，一般體細(xì)胞的端粒比生殖細(xì)胞短。人類 端粒是由 250 1500 個(gè)進(jìn)化上高度保守的 TTAGGG 重復(fù)順序組成，是由端粒酶催化 的。Harley 等發(fā)現(xiàn) 內(nèi)成纖維細(xì)胞端粒每年約縮短 14 18bp，而外周 巴細(xì)胞則每年縮短 33bp。正常人二倍體成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng) 代數(shù)的增加，細(xì)胞中的端粒以一定速率縮短， DNA 每 一次， 端粒就縮短一段。 血細(xì)胞與皮膚細(xì)胞端粒長(zhǎng)度也隨增齡而相應(yīng)

14、縮短。因此， 端粒 著細(xì)胞的 并預(yù)示它 的時(shí)限。9 細(xì)胞衰老的線粒體損傷論 (mitochondrial damagetheory)Cortopassi 和 Amteim 用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢查發(fā)現(xiàn)，成人心臟、肌肉和腦的線粒體有 DN 段低水平的丟失， 胎腦和胎心則無此現(xiàn)象。目前， 美、加、日等國(guó)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室相繼 ， 衰老期間 線粒體 DNA 出現(xiàn)異常，而且 (Alzheimer)病腦組織線粒體中 DNA 損傷甚為多見。此外，老年 亦與線粒體 DNA 的損傷有關(guān)等。研究發(fā)現(xiàn)老齡人各種 mtDNA 缺失突變 突變“熱點(diǎn)” 即缺失突變的缺失片段 5和 3端斷裂位點(diǎn)的側(cè)翼具有 4 13bp

15、同向重復(fù)序列， 如 5kb 常見缺失的側(cè)翼為 13pb 的5ACCTCCCTCACCA 重復(fù)順序。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)線粒體DNA 有隨 增加，其丟失頻率升高現(xiàn)象。 基理論(radical theory) 基及其性質(zhì) 基是指那些 核外層軌道上具有不成對(duì) 的分子或原子基團(tuán)。所謂未成對(duì) ,就是指那些 或分子軌道中未與其它 配對(duì)而獨(dú)占一個(gè)軌道的 。如 AB 兩個(gè)原子各提供一個(gè) 通過共價(jià)鍵形成一個(gè)分子 A B,這兩個(gè) 是配對(duì)的。如果在化學(xué)反應(yīng)中發(fā)生了均裂, A 和 B 各帶走一個(gè) ,它們就是未成對(duì)電子。10A B A + BA和B 就稱為 基。在正常條件下， 基是在機(jī)體代謝過 產(chǎn)生的。此外，空氣污染，輻射，

16、某些化學(xué)物質(zhì)等都可影響 基的產(chǎn)生。具有 基的是一類高度活化的分子。當(dāng)這種分子與其他物質(zhì)反應(yīng)時(shí)，力圖得到 ，而對(duì)細(xì)胞及組織產(chǎn)生十分有害的生物效應(yīng)。 基對(duì)生物大分子的損傷 ： 基由于活性強(qiáng)，容易與細(xì)胞內(nèi)的生物大分子發(fā)生反應(yīng)。過多的 基會(huì)對(duì)許多細(xì)胞組分造成損傷。它們能使質(zhì)膜中的不飽和脂肪酸氧化， 從而使膜內(nèi)酶活性破壞、膜蛋白變性、膜脆性增加、膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，因而膜的 功能紊亂以至喪失；它們還能將蛋白質(zhì)中的巰基氧化而造成蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)、變性，使酶失活； 另外它們還能使 DNA 鏈斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化、堿基切除等， 從而對(duì) DNA 造成損傷。有人認(rèn)為在衰老的 中， 99 是 基造成的。 衰老的 基學(xué)說

17、衰老的 基學(xué)說是 科學(xué)家 Harman 1955 年在 的原子能委員會(huì)提出的,題目是“衰老:根據(jù) 基和放射化學(xué)提出的理論”。11， 這一學(xué)說是建立在實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上的 內(nèi)容有三條：(1)衰老是 基對(duì)細(xì)胞成分的有害進(jìn)攻造成的。(2) 這里所說的 基，主要就是氧 基，因此衰老的 基理論，其實(shí)質(zhì)就是衰老的氧 基理論。（ 3） 維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和 基清除劑水平可以延長(zhǎng) 和推 遲衰老。老年人皮膚上的老年斑（ age spots）就是 基對(duì)細(xì)胞破壞的 （圖 14-4） 。圖 14-4 老人斑 ： 基 細(xì)胞的 14.2 細(xì)胞(cell death) 細(xì)胞 的 定義是細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止。細(xì)胞

18、有兩種形式：一種為壞死性 ，是由外部的化學(xué)、物理或生物因素的侵襲而造成的細(xì)胞 裂解；另一種為程序性 ，是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下按照自身的程序結(jié)束其生存。多細(xì)胞生物隨時(shí)都在進(jìn)行著有規(guī)律的程序化細(xì)胞 ， 如人類的淋巴細(xì)胞系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。14.2.1 多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的 12在多細(xì)胞生物體中，細(xì)胞分化發(fā)育到一定的階段，細(xì)胞的數(shù)量要 在一定的水平，不能讓其無限的 和增殖。不同的生物 的細(xì)胞數(shù)量水平是不同的，如一個(gè) 的老鼠的卵細(xì)胞和一個(gè) 的人的卵細(xì)胞在體積上大小相似，但是成年的老鼠比成年的人要小得多，這主要是細(xì)胞數(shù)量的差異。那么是什么 著這種數(shù)量的差異? 這主要是細(xì)胞的增殖、細(xì)胞的存

19、活 和細(xì)胞的 這三者間有著嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制。 信號(hào) 細(xì)胞的增殖單細(xì)胞的生物如細(xì)菌和酵母都是盡可能快地生長(zhǎng)和分裂，它們的增殖速率依周圍環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)而定。而多細(xì)胞的生物體中的細(xì)胞是高度組織化的，細(xì)胞的增殖必須靠指令行事， 需要補(bǔ)充細(xì)胞數(shù)量時(shí)，由特定的組織發(fā)出指令。因此， 對(duì)于動(dòng)物細(xì)胞的增殖僅有營(yíng)養(yǎng)是不夠的，還必須有指令，這種指令通常來自鄰近細(xì)胞。由指令決定細(xì)胞是進(jìn)行增殖還是停止進(jìn)入細(xì)胞周期。Rb 蛋白參與的細(xì)胞周期的調(diào)控就是信號(hào) 細(xì)胞增殖的典型例子。體外培養(yǎng)的大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞都需要一些特別的生長(zhǎng)因 子促使細(xì)胞的 和增殖。這些生長(zhǎng)因子主要是選擇性的調(diào)控某些與 增殖有關(guān)基因的表達(dá)， 進(jìn)行細(xì)胞的 。表 14

20、-2 列出一些常見的生長(zhǎng)因子以及它們的作用。表 1 4 .2 某 些生長(zhǎng)因 子和 它們 的作 用13生長(zhǎng)因子功 能血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)激活結(jié)締組織細(xì)胞增殖表皮生長(zhǎng)因子(EGF)激活皮膚組織細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)激活成纖維細(xì)胞增殖肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)激活肝細(xì)胞增殖紅細(xì)胞生成素(EPO)激活紅細(xì)胞的增殖、分化和發(fā)育 ： 表 中除 紅細(xì) 胞生成素 外， 其它 生長(zhǎng) 因子 都能 激活多種 類型 細(xì)胞的增殖。 Cdk 抑制蛋白細(xì)胞增殖的質(zhì)量細(xì)胞有嚴(yán)格的自我調(diào)節(jié)機(jī)制， 著細(xì)胞增殖的質(zhì)量。如 DNA 因某種 造成損傷后，細(xì)胞被阻止在 S 期， G2 期就不能進(jìn)行。在這一調(diào)控過 ，Cd

21、k 抑制蛋白(Cdk inhibitor proteins)起重要作用，這些抑制蛋白可以阻止 Cdk 的裝配或抑制 Cdk 的活性。例如當(dāng) DNA 在 S 期受到損傷時(shí)可使抑癌基因 P53 的產(chǎn)物 P53 蛋白濃度升高，P53 蛋白進(jìn)一步激活編碼 Cdk 抑制蛋白 P21 基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá) 的 P21 蛋白抑制 S-期周期蛋白-Cdk 復(fù)合物的活性， 一直等待受損傷的 DNA 修復(fù)和正確 之后才進(jìn)入 G2 期(圖 14-5)。14圖 14- 5 P53 將 細(xì)胞 阻止 在 G 1 期 的機(jī)理 當(dāng) DNA 受到損傷時(shí)， P53 蛋白 增加， 并被激活； 激活的 P53 促進(jìn)編碼 Cdk 抑制蛋白

22、 P21 的基因轉(zhuǎn)錄。P21 蛋白與 S 期周期蛋白-Cdk 復(fù)合物結(jié)合， 并使它們失活， 因此， 細(xì)胞被阻止在 G1 期。14.2.2 程序性細(xì)胞(programmed cell death,PCD)的基本特性又稱為細(xì)胞凋亡(apoptosis)。程序性細(xì)胞 是指為維持內(nèi)環(huán)境 ，由基因 的細(xì)胞 的有序性的 ，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，因而是具有生理性和選擇性的。Apoptosis 的概念來自于希臘語， 原意是指樹葉或花的自然凋落，而細(xì)胞發(fā)生程序性 時(shí)，就像樹葉或花的自然15凋落一樣，凋亡的細(xì)胞散在于正常組織細(xì)胞中，無炎癥反應(yīng)， 不遺留瘢痕。 的細(xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近

23、細(xì)胞清除，不影響其他細(xì)胞的正常功能。 細(xì)胞壞死與編程細(xì)胞 細(xì)胞壞死(necrosis)與細(xì)胞程序 是兩種完全不同的 過程和生物學(xué)現(xiàn)象，在形態(tài)學(xué)、生化代謝改變、分子機(jī)制、細(xì)胞的結(jié)局和意義等方面都有本質(zhì)的區(qū)別（圖 14-6） 。圖 14-6 細(xì) 胞的 兩種 方式 及其 比較 編程性細(xì)胞 的特征 程序化細(xì)胞 具有明顯的形態(tài)學(xué)特征, 細(xì)胞變圓， 染色質(zhì)聚集、分塊，胞質(zhì)皺縮(圖 14-7)。16圖 14-7 正常的 細(xì)胞與編 程性 細(xì)胞 形態(tài)比較a. 掃描電 鏡觀 察的 正常 T- 細(xì)胞 ； b. 掃描 電鏡 觀察的 編程 的 T- 細(xì)胞的形態(tài) ， 表 面可 見許多 芽； c. 用抑 制劑處理 的正 處

24、于 膜起 泡階段(mem bran e b leb bin g stage) 的 編程 細(xì)胞的透 射電鏡 。 編程性 細(xì)胞的核 DNA 在核小體連接處斷裂成核小體片段，并向核膜下或 異染色質(zhì)區(qū)聚集形成濃縮的染色質(zhì)塊，隨著染色質(zhì)不斷聚集，核纖層斷裂消失，核膜在核斷裂，形成核碎片。然后整個(gè)細(xì)胞通過發(fā)芽(by budding)、起泡(byzelosls)等方式形成凋亡小體(apoptotic body)， 或通過分隔機(jī)制：在凋亡細(xì)胞內(nèi)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分隔成大小不等的分隔區(qū)，靠近細(xì)胞膜端的分隔膜與細(xì)胞核融合并脫落形成凋亡小體。最后，凋亡小體被周圍細(xì)胞或單核細(xì)胞吞噬（圖 14-8）。17圖 14-8 程 序性

25、細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變 化 程序化細(xì)胞 最突出的生化特征是染色質(zhì) DNA 的有控裂解，并且是由于內(nèi)源性內(nèi)切核酸酶基因的活化和表達(dá)而造成的結(jié)果。這種由內(nèi)源性內(nèi)切核酸酶切割的染色質(zhì)DNA 斷片大小是有規(guī)律的， 即都為 200bp 的倍數(shù)。因此， 抽提其中的 DNA， 進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳時(shí)， 或進(jìn)行氯化銫溴化乙錠超速離心時(shí)， 呈現(xiàn)出梯狀(1adder)譜型(圖 4-9)， 可作為鑒別是否發(fā)生程序化細(xì)胞 的一個(gè)重要的生化標(biāo)志。18圖 14-9 編 程 細(xì) 胞的 DNA 梯狀譜型 由上述可見， 程序性細(xì)胞 與細(xì)胞壞死在形態(tài)學(xué)、生化反應(yīng)的改變、分子機(jī)制、細(xì)胞結(jié)局等方面都有本質(zhì)的區(qū)別（ 表 14-3）表 14-3

26、 程 序性 細(xì)胞 與細(xì)胞壞 死的 比較比較內(nèi)容程序性細(xì)胞 細(xì)胞壞死質(zhì)膜不破裂發(fā)生破裂細(xì)胞核固縮，DN 段化彌漫性降解細(xì)胞質(zhì)由質(zhì)膜包圍形成凋亡小體溢出，細(xì)胞破裂成碎片細(xì)胞質(zhì)生化改變?nèi)苊阁w的酶增多溶酶體 蛋白質(zhì) 有無基因活動(dòng)由基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控自吞噬常見缺少19線粒體自身吞噬腫脹誘發(fā)因素生理性信號(hào)強(qiáng)烈刺激信號(hào)對(duì)個(gè)體影響生長(zhǎng)、發(fā)育、生存所必需引起炎癥14.2.3 程序性細(xì)胞 的機(jī)理程序性細(xì)胞 是基因調(diào)控作用的結(jié)果。有很多基因參與調(diào)控程序化細(xì)胞 過程，調(diào)控環(huán)節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)生物 和代謝過程等。這些基因也叫程序化細(xì)胞 相關(guān)基因。 程序性細(xì)胞 的過程 程序性細(xì)胞 分為兩個(gè)階段： 一是 激活期

27、(activation phase), 此階段主要是接受來自內(nèi)部或外部的 信號(hào)(death signals)并做出反應(yīng)，即接受指令并決定 。第二階段是 執(zhí)行期（ execution phase） ,即執(zhí)行一套 程序， 發(fā)生染色質(zhì)凝縮,并逐步分布在核膜周圍；接著發(fā)生細(xì)胞質(zhì)濃縮,此時(shí)橋粒和中間纖維的連接被破壞， 膜泡形成凋亡小體， 最后被吞噬細(xì)胞吞噬和降解等。 程序性 的細(xì)胞之所以能夠被吞噬細(xì)胞識(shí)別和吞 噬，是因?yàn)檫@些細(xì)胞的表面具有“將我吃掉”的信號(hào)，這種信號(hào)在正常細(xì)胞的表面是不 的。研究得最清楚的被吞噬信號(hào)是 于程序化 細(xì)胞質(zhì)膜脂雙層外葉的磷脂酰絲氨 酸(phosphatidylserine)分

28、子，它于正常細(xì)胞質(zhì)膜脂雙層的內(nèi)葉。20 秀麗隱桿線蟲中參與程序性細(xì)胞的基因 關(guān)于程序性細(xì)胞 的分子基礎(chǔ)研究最初是在秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans ， CE)中獲得 。在胚胎發(fā)育期間， 秀麗隱桿線蟲有 1090 個(gè)體細(xì)胞， 但在發(fā)育過程中有 131 個(gè)細(xì)胞 。因此，一個(gè)成熟的秀麗隱桿線蟲有 959 個(gè)體細(xì)胞和約 1000 2000 個(gè)性細(xì)胞。線蟲的成蟲分雌雄同體和雄性兩種 ， 雌雄同體相當(dāng)于雌性（圖 14-10 ） 。蟲體透明， 有 6 對(duì) ， 約 3000 個(gè)基因。圖 14-10 雌雄同 體的 秀麗 隱桿 線蟲 秀麗隱桿線蟲的細(xì)胞 是一種典型的程序性細(xì)胞。15 個(gè)基

29、因（ 大致可分為 4 組） 分別在不同程度上與CE 的 PCD 有關(guān)(圖 14-11)。圖 14-11 秀 麗隱桿線 蟲程 序性 細(xì)胞 途徑及 相關(guān) 基因 ced-3(cell death abnormal)、ced-4、ced-9 和 egl-1 四個(gè)基因 了線蟲執(zhí)行 的“ 機(jī)器”(death machinery)。21遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn) ced-3 和 ced-4 是細(xì)胞 ，在 ced-3 或ced-4 突變體中， 雌雄同體發(fā)育中應(yīng)該死去的 131 個(gè)細(xì)胞都 了;ced-9 可抵消 ced-3 和 ced-4 的作用， 防止細(xì)胞被殺死， 因此是存活因子，在 ced-3 和 ced-4 的殺死細(xì)

30、胞作用中起負(fù)調(diào)控。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)真正的細(xì)胞 是 ced-3 而不是ced-4 。ced-3 編碼的蛋白與哺乳動(dòng)物中的白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶 (interleukin-1（ IL-1） -coverting enzyme,ICE) 號(hào)碼相類似。ICE 屬于日益擴(kuò)大的半胱氨酸蛋白酶 ， 該 至少有 30 個(gè)成員， 統(tǒng)稱為天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)。Ced-4 的作用是轉(zhuǎn)換器（ adapter） ,對(duì) ced-3 引起的程序性細(xì)胞 起促進(jìn)作用。 動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶解級(jí) 統(tǒng)對(duì)程序性細(xì)胞 的介導(dǎo)所有的動(dòng)物細(xì)胞都有一種相類似的 程序性細(xì)胞死亡的機(jī)制，即通過一個(gè) 性蛋白酶 的介導(dǎo)，這種蛋白酶

31、在誘導(dǎo)程序化 信號(hào)的作用下通過自我切割而激活。激活的 性蛋白酶又可激活 中的其他成員，引起蛋白質(zhì)酶解的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在該反應(yīng)系統(tǒng)中，上一級(jí)的信號(hào)激活下一級(jí)的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，并快速將其 ，從而使信號(hào)得以放大（圖 14-12 ） 。最后， 被激活的蛋白酶切 細(xì)胞與程序性22細(xì)胞 相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，如核纖層蛋白，從而快速引起有 的細(xì)胞 。圖 14-12 蛋 白酶 解級(jí) 聯(lián)反應(yīng)介 導(dǎo)的程 序性 細(xì)胞 （ a ） 每 一個(gè) 性的 蛋白 酶以 非活性的 形式 ，它 可以 被同 一蛋 白酶 中的 另一 個(gè)成員 裂解 切割 而自 我激 活 。( b) 每 一被 激活 的蛋 白酶分 子能 夠切 割許 多蛋 白酶 分子

32、，并 將它 們激 活。以 這 種方 式， 開始 激 活的 少量蛋白 酶通 過激 活 的級(jí) 聯(lián) 反應(yīng) ， 激 活大 量的 蛋 白酶 。 某些被 激活 的蛋 白酶 能夠 切割 細(xì)胞 內(nèi)一些關(guān) 鍵的 蛋白 ， 如 核纖層 蛋白 ， 導(dǎo) 致細(xì) 胞的 有 的 。 天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase， cysteine-containing aspartate-specific proteases)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的 性蛋白 酶就是 caspase。 由于caspase 的成員較多，它們作用時(shí)分成一些亞組被激活，23每一組 caspase 對(duì)應(yīng)不同的激活信號(hào)。如 caspase-3、6、-7 和-8

33、在 FAS/TNF 介導(dǎo)的程序性細(xì)胞 途徑中起作用； 而caspase-9 和-3 一起參與線粒體中 Apaf-I、細(xì)胞色素 c 介導(dǎo)的程序性細(xì)胞 。有兩類 caspase，一類是起始者（ initiators） ,另一類是執(zhí)行者（ executioners） 。起始 caspase 在外來蛋白信號(hào)的作用下被切割激活，激活的起始 caspase 對(duì)執(zhí)行者 caspase 進(jìn)行切割并使之激活，被激活執(zhí)行者 caspase 通過對(duì) caspase 靶蛋白的 ， 導(dǎo)致程序性細(xì)胞 （圖 11-13） 。圖 14-13 執(zhí) 行者 cas pa se 在程 序性 細(xì)胞 中的作 用 種 caspase 激活

34、的級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致執(zhí)行者 caspase 的激活。非活性的執(zhí)行者 caspase(酶原)被激活的 caspase 切割，24形成幾種蛋白片段。其中兩個(gè)大片段作為執(zhí)行者 caspase 的兩個(gè) 相互結(jié)合形成有活性的執(zhí)行者 caspase，然后通過對(duì)一系列靶蛋白的切割(均在天冬氨酸殘基 caspase 位點(diǎn))， 導(dǎo)致細(xì)胞的程序性 。 研究表明， 能夠被 caspase 切割的靶蛋白 以下幾類：（ 1） 蛋白激酶： caspase 能夠切割十多種蛋白激酶， 如粘著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK);PKB, PKC,以及Raf1。如果粘著斑激酶被破壞了， 即破壞了細(xì)胞的粘著，使

35、得細(xì)胞與相鄰細(xì)胞失去粘著而導(dǎo)致程序性 。（ 2） 核纖層蛋白： 是位于細(xì)胞核內(nèi)膜下的一層纖維結(jié)構(gòu)，對(duì)內(nèi)膜具有支撐作用。核纖層蛋白被切割，導(dǎo)致核纖層、核被膜濃縮。（ 3）細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白：一些維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)必需的蛋白質(zhì)， 如中間纖維、肌動(dòng)蛋白和凝溶解膠蛋白(gelsolin)等被 caspase 切割后導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)的改變。（ 4） 與 DNA 修復(fù)相關(guān)的酶類遭 caspase 切割后失活。由于 DNA 的修復(fù)是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境 的主要因素，這一因素遭到破壞， 的 DNA 難以保證正確， 因而導(dǎo)致程序性細(xì)胞 。25（ 5）caspase 激活的 DNase(CAD)抑制蛋白：caspase 能夠?qū)?cas

36、pase 激活的 DNase(CAD)抑制蛋白 ，導(dǎo)致這種酶被激活。該酶是一種內(nèi)切核酸酶，被激活后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與核 DNA 結(jié)合并將 DNA 切割成片段。 細(xì)胞外信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞 的 激發(fā)如果細(xì)胞外的信號(hào)促進(jìn)程序性細(xì)胞 ，則屬于 的正 。若細(xì)胞外信號(hào)抑制細(xì)胞的程序性 ，則是 的負(fù) ，將這種信號(hào)稱為存活因子(survival factors)。目前對(duì)存活因子是如何作用的， 基本不了解。促進(jìn)程序性細(xì)胞 的例子很多， 也研究得較為清楚。圖 14-14 顯示了細(xì)胞外信號(hào)腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor,TNF） 激發(fā)細(xì)胞的程序性 的過程。26圖 14-14 受體介

37、導(dǎo)的 程序 性細(xì) 胞 途徑 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞 的 激發(fā)除了外部信號(hào)激發(fā)程序性細(xì)胞 外，細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)也會(huì)激發(fā)細(xì)胞的程序性 ， ：DNA 損傷、細(xì)胞質(zhì)中 Ca2+ 濃度過高、極度氧脅迫（ 產(chǎn)生大量的 基） 等。在內(nèi)源信號(hào)中有些是促進(jìn)細(xì)胞 的正 信號(hào)，如細(xì)胞色素 c,凋亡蛋白酶激活因子（ apoptotic protease-activating factor ，Apaf）。內(nèi)源信號(hào)中也有抑制細(xì)胞 的負(fù) 信號(hào)，如哺乳動(dòng)物中的 Bcl-2 蛋白(Bcl-2 protein)和 Bcl-x 蛋白。27圖 14-15 是細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)激發(fā)細(xì)胞程序性 的過程。圖 14-15 線 粒體 介導(dǎo) 的細(xì)胞凋 亡

38、途徑 14.2.4 程序性細(xì)胞 的生物 學(xué)意義在健康的成年 的骨髓和腸組織中每小時(shí)大約有十億個(gè)細(xì)胞 。動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對(duì)編程性細(xì)胞 的正負(fù) 來維持細(xì)胞總數(shù)的平 衡和機(jī)體的生命活力（圖 14-16 ） 。圖 14-16 動(dòng)物機(jī) 體的 細(xì)胞 數(shù)量 的 途徑 在形態(tài)建 編程 起重要作用。如手指和腳趾在發(fā)育的早期是連在一起的，通過編程 使一部分細(xì)胞進(jìn)入 途徑才將單個(gè)指加以 (圖 14-17)。28圖 14-17 編 程 在 小鼠 足趾 形 的作 用（ a ） 開始時(shí) 足趾 是相 連在 一起的；（ b ） 經(jīng) 編程 足趾 。圖 14-18 在 蝌蚪 向蛙 發(fā)育 中的 反應(yīng)中的

39、編 程 的 作用 另外，對(duì)于生物發(fā)育成熟后一些不再需要的結(jié)構(gòu)通過程序性細(xì)胞 加以消除。例如蝌蚪的尾巴就是靠程序性細(xì)胞 消除的(圖 14-18)。當(dāng)蝌蚪變成蛙時(shí)，尾巴經(jīng)編程 而消除。主要是血液中甲狀腺激素的增加誘導(dǎo)細(xì)胞的編程 。 細(xì)胞的程序性 不僅參與形態(tài)建成，而且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。例如在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過 ，神經(jīng)細(xì)胞必需通過“競(jìng)爭(zhēng)上崗”獲得生存的機(jī)會(huì)。在胚胎中產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞 是過量的，然后通過競(jìng)爭(zhēng)數(shù)量有限的從靶細(xì)胞分泌出來的生存因子，只有那些獲得足夠生存因子的神經(jīng)細(xì)胞才能生存下去，而其他的神經(jīng)細(xì)胞將會(huì)通過程序性 而消失(圖 14-19)。29圖 14-19 程 序性 細(xì)胞 對(duì)發(fā) 育中神

40、經(jīng)細(xì)胞數(shù) 量的 調(diào)節(jié) 生成的 神 經(jīng) 細(xì)胞 多于能 夠 支 持 它 們 生 存 的生 存因 子 的 數(shù) 量 ， 這 些生 存因 子 是由 靶 細(xì)胞 出 來的 。 某些得 不到生存因子 的神 經(jīng)細(xì)胞則通過編 程 而 消失 。14.3 癌細(xì)胞所謂癌細(xì)胞實(shí)際上是一種突變的體細(xì)胞，這種突變體脫離了細(xì)胞 關(guān)于增殖和存活的 ，因此可以 的增殖產(chǎn)生腫瘤。14.3.1 癌生物學(xué)“Cancer”一詞源于拉丁語“crab”，是用于描述一種由于體內(nèi)組織的無限生長(zhǎng)，最后奪去生命的疾病。癌細(xì)胞與正常的細(xì)胞有很大的不同， 有許多特有的生物學(xué)特征。 癌的類群根據(jù) 涉及的細(xì)胞類型的不同，癌分為三個(gè)類群： 癌(carcinom

41、as),是最常見的一種類型， 主要是從組織的外表面和內(nèi)表面生長(zhǎng)的癌。如肺癌、乳 和結(jié)腸癌等。 瘤(sarcomas),主要是源于中胚層形成的支持組織（骨、軟骨、脂肪、結(jié)締組織和肌組織等） 中形成的癌。 淋巴瘤30(lymphomas)和白血病(leukemias),是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌。白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。 體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性無論是 內(nèi)的癌細(xì)胞還是體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞，它們最重要的特性是失去了生長(zhǎng)的 。正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞通過 增殖并鋪滿培養(yǎng)器皿的表面形成單層(monolayer)后即停止 (圖 4-20a,b)， 這種現(xiàn)象稱作接觸抑制(contact inhib

42、ition)。在相同條件下培養(yǎng)的惡性細(xì)胞(malignant cells)對(duì)密度依賴性生長(zhǎng)抑制失去敏感性，因而 在形成單層時(shí)停止生長(zhǎng)，而是相互堆積形成多層生長(zhǎng)的聚集體(圖 14-20c,d)。圖 14-20 正常細(xì) 胞與 癌細(xì) 胞生長(zhǎng)特性 比較31正常細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，在培養(yǎng)器皿表面形成單層即停止生長(zhǎng)(a,b);而由 轉(zhuǎn)化的或由 化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的惡性細(xì) 胞會(huì)成堆生長(zhǎng)（ c,d） 。 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(metastasis) 細(xì)胞能夠 其所在環(huán)境的束縛，進(jìn)入淋巴管或 在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，在新的部位產(chǎn)生致死性的二級(jí)腫瘤（圖14-21） 。圖 14-21 腫瘤轉(zhuǎn) 移的過程在腫瘤組織中只有極少數(shù)的腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)行轉(zhuǎn)移：

43、 腫瘤細(xì)胞侵襲周圍的組織和 ， 腫瘤細(xì)胞經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移； 在新的部位生長(zhǎng)形成腫瘤。 癌細(xì)胞的某些特性32 癌細(xì)胞的 的變化正常細(xì)胞在生長(zhǎng)和 夠維持二倍體的完整性，而癌細(xì)胞常常出現(xiàn) 異常，主要是非整倍性（ aneuploidy）, 有 的缺失或增加。 來說，正常細(xì)胞中 整倍性的破壞，會(huì)激活導(dǎo)致細(xì)胞程序性 的信號(hào)，引起細(xì)胞的程序性 。但是癌細(xì)胞 整倍性的破壞， 進(jìn)入程序性 ， 因這種細(xì)胞對(duì)程序性 的信號(hào)已不再敏感了。這也是癌細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)重要指標(biāo)。 細(xì)胞骨架的變化正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中有高度組織化的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié) 果， 而癌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架不僅少而且雜亂無章(圖 14-22)。圖 14

44、-22 正常和 癌細(xì)胞微 管骨 架的比 較用 微管 蛋白 抗體 的細(xì)胞微 管骨 架的 免疫 熒光 。( a ). 用溫 度敏感的 腫瘤并在高 溫下 培養(yǎng) 的成 纖維 細(xì)胞 ，由 于在 高溫 下溫 度敏感 在轉(zhuǎn) 化細(xì) 胞中 不起 作用 ， 所以細(xì)胞骨 架是 正常 的。 ( b). 同樣轉(zhuǎn) 化的 細(xì)胞在 低溫 下培養(yǎng)， 表現(xiàn)出轉(zhuǎn) 化的 表型 ， 細(xì)胞骨 架的 組織 遭到 破壞 。 對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴性33體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞通常對(duì)血清有依賴性，即在培養(yǎng)基中補(bǔ)充一定濃度的血清，而血清的作用是提供生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子、胰島素等。而癌細(xì)胞由于它的生長(zhǎng)周期已不受信號(hào)的 ， 所以對(duì)血清就失去依賴性（圖 14

45、-23 ） 。圖 14-23 血 清對(duì) 正常 細(xì)胞 和癌 細(xì)胞生 長(zhǎng)的 影響 培養(yǎng)基中有沒有血清，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)影響不大，但沒有血清時(shí)， 正常細(xì)胞基本停止生長(zhǎng)。 細(xì)胞表面變化， 腫瘤細(xì)胞的表面常常出現(xiàn)一些變化 增加了一些新的特殊成份、消失了某些原有的成份。某些癌細(xì)胞能夠一些新的表面蛋白，由于這些新出現(xiàn)的蛋白具有抗原性，所以常稱為腫瘤相關(guān)抗原（ tumor-associated ）。癌細(xì)胞表面另一種重要的變化是間隙連接減少，如將熒光 注入正常的細(xì)胞后， 很快向周圍細(xì)胞擴(kuò)散，但是將熒光 注入癌細(xì)胞，則只停留在被注射的細(xì)胞內(nèi)，這一實(shí)驗(yàn)說明癌細(xì)胞之間的通訊連接有了缺陷。34 蛋白質(zhì) 的變化一些 常常會(huì)

46、 和分泌一些蛋白酶。分泌的蛋白酶能夠降解細(xì)胞的某些表面結(jié)構(gòu)，降低了細(xì)胞粘著。正因?yàn)榘┘?xì)胞失去了粘著特性，使得癌細(xì)胞具有在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的能力。14.3.2 癌的起因： 物理和化學(xué)物引起癌細(xì)胞的 很多，大致分為四種類型：化學(xué)因素、輻射、 和遺傳?；瘜W(xué)因素主要是各種化學(xué) 物；物理因素主要是紫外光等的輻射作用。 和遺傳則是指 癌基因和細(xì)胞癌基因。 化學(xué) 物英國(guó)倫敦醫(yī)生 John Hill 在 1761 年首次提出化學(xué) 觀點(diǎn)， 1775 年， 另一位英國(guó)外科醫(yī)生 Percival Pott獲得環(huán)境因子與癌發(fā)生的相關(guān)證據(jù)。他發(fā)現(xiàn)一些男性煙囪清潔工人的鼻腔和陰囊皮膚等是癌的高發(fā)部位， 是過渡與煤煙接觸有關(guān)。在過

47、去幾十年內(nèi)，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)從煤煙中分離出幾百種 化學(xué)物質(zhì)。后來發(fā)現(xiàn)煤炭工業(yè)、印染工業(yè)中的某些化學(xué)物質(zhì)也具有 性。表 14-4 列出了一些常見的化學(xué) 物質(zhì)。表 14-4 空氣、 食品 、 水 、 車 間等 環(huán)境中 的某 些化 學(xué) 物化學(xué) 物誘發(fā)癌的部位丙稀腈(Acrylonitrile)結(jié)腸，肺354-氨基二苯(4-Aminodiphenyl)膀胱苯胺衍生物（Aniline derivatives）膀胱砷化合物（Arsenic componds）肺，皮膚石棉（Asbestos）肺，間皮苯(Benzene)白血病鎘鹽(Cadmium salts)前裂腺，肺四氯化碳(Carbon tetrachl

48、oride)肝鉻與鉻酸鹽（Chromium and chromates）肺，鼻竇二乙基乙烯雌酚(Diethylstilbestrol)，鉛（Lead）腎芥子氣(Mustard gas)肺，喉-萘胺(-Naphthylamine)膀胱鎳（ el）肺，鼻有機(jī)氯殺蟲劑(Organochloride pesticides)肝聚氯聯(lián)苯(Polychlorinated biphenyls)肝氡(Radon)肺煤煙和焦油(Soot and tar)皮膚，肺和膀胱乙烯氯(Vinyl chloride)肝，肺和腦吸煙肺，口腔，胃，喉，食管，胰 輻射對(duì)癌的誘發(fā)人類在自然環(huán)境中受到的輻射主要來自太陽的紫外線、外層空

49、間的宇宙射線(cosmic rays)以及自然發(fā)生的放射性元素的放射性(emissions)。另外， 還受到來自醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動(dòng)中人為產(chǎn)生的高能輻射，這些輻射主要是 X-射線和放射活性。關(guān)于化學(xué)致 物和輻射等因素對(duì)癌的誘發(fā)機(jī)理目前很不清楚， 通過對(duì)一些特別 物的分析， 發(fā)現(xiàn)與 DNA 突變有關(guān)。圖 14-24 是幾種 物對(duì) DNA 的誘變作用。雖然36勿庸置疑 和環(huán)境中的誘變劑是 的因素，但大多數(shù)致癌的突變主要來自正常代謝過 的 DNA 損傷。圖 14-24 化學(xué)和 UV 物的作 用機(jī) 制圖 中隨 機(jī)挑 選 了 p53 基因 中 7 個(gè) 子， 這些 在人 的中 有 5 0% 會(huì) 發(fā)生 缺失

50、 或突 變。 圖中 顯示 了幾 種不 同 物， 苯 并芘 ( Benzoa p yrene),它是在香煙的 煙霧 中發(fā) 現(xiàn)的、黃曲霉 毒素 B1 、陽光中的紫 外光 等作 用于 該序列引 起突 變的 機(jī)理 。每一 種 物都引起一種 不同 的堿 基置 換。 圖中 也顯示了 由于 內(nèi)源 代謝 引起的 脫氨 作用 ， 也 會(huì)導(dǎo) 致 C T 突變 。14.3.3 腫瘤發(fā)生(tumorigenesis)的遺傳學(xué)雖然癌是一種非常之常見的疾病， 但是從細(xì)胞水平上看，癌的發(fā)生又是極偶然的 。從遺傳上看，癌都是由一個(gè)細(xì)胞發(fā)展而來，由一個(gè)失去了增殖 的細(xì)胞發(fā)展而來。有百萬兆的細(xì)胞，每天都有幾十億個(gè)細(xì)胞進(jìn)行 ，理論

51、上幾乎任何一個(gè)細(xì)胞都有可能由遺傳成份的改變而 ， 但實(shí)際上并非如此。 腫瘤發(fā)生的進(jìn)程（ progression）37 為什么大多數(shù)細(xì)胞都 發(fā)生 ？ 其中一個(gè)主要 是：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要發(fā)生多個(gè)遺傳改變，即一個(gè)細(xì)胞發(fā)生多次遺傳突變。因此腫瘤發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)式的過程， 涉及多級(jí)反應(yīng)和突變的積累。關(guān)于腫瘤發(fā)生的漸進(jìn)性，有兩個(gè)研究得較深入的例子， 即結(jié)腸癌(colon)和星形細(xì)胞瘤(astrocytoma，一種腦瘤),它們的 過程是先后發(fā)生幾種突變并積累的過程（圖 14-25） 。圖 14-25 結(jié) 腸癌 和腦 瘤惡 性轉(zhuǎn) 變的多 步發(fā) 展過 程圖中的組織學(xué) 揭示結(jié)腸癌和腦瘤由正常細(xì)胞轉(zhuǎn) 變成良性腫瘤轉(zhuǎn)

52、變成 的發(fā)展過 幾個(gè)明顯可 分的階段。a.結(jié)腸癌在 順序突變 ， 注意結(jié)腸癌在 過 組織結(jié)構(gòu)由有序向無序的變化。b.星形細(xì)胞瘤過 順序突變及形態(tài)變化，具有與結(jié)腸癌發(fā)生過程不同的特征。38 某些 發(fā)生的第一步是形成良性腫瘤(begign tumor),良性腫瘤的增殖也不受正常調(diào)控作用的 ，但 侵染其它組織，不能進(jìn)行遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移。 根據(jù)對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生過程的形態(tài)變化及突變分析，提出了關(guān)于結(jié)腸癌發(fā)生的遺傳漸進(jìn)模型(圖 14-26)。在癌發(fā)展過程的不同階段發(fā)生不同的基因突變， 如 APC 基因（ adenomatous polyposis colon）是結(jié)腸癌發(fā)生過 第一個(gè)發(fā)生突變的基因。而 p53 基因則

53、是結(jié)腸癌發(fā)展過程的后期發(fā)生突變的基因。圖 14-26 結(jié) 腸癌 發(fā)生過 可能涉及 的基因突 變及 順序 抑癌基因、癌基因與原癌基因 癌的發(fā)生涉及兩類基因 抑癌基因(Tumor suppressor gene)與癌基因(oncogene)。在正常的二倍體細(xì)胞中，每一種抑癌基因都有兩個(gè)拷貝，只有當(dāng)兩個(gè)拷貝都丟失了或兩個(gè)拷貝都失活了才會(huì)使細(xì)胞失去增殖的 ，只要有一個(gè)拷貝是正常的， 就能夠正常調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期（圖14-27a） 。癌基因是細(xì)胞 ，它們編碼的蛋白使細(xì)胞生長(zhǎng)不受 ，并促進(jìn)細(xì)胞 （圖 14-27b）。大多數(shù)癌基因都是由與細(xì)胞生長(zhǎng)和 有關(guān)的正常基因(原癌基因)突變而來。39圖 14-27 抑 癌基因與 原癌 基因 突變對(duì) 細(xì)胞 的影響 a. 抑 癌基因突 變對(duì) 細(xì)胞 的影響； b. 原癌 基因