伴有自身免疫性溶血性貧血及純紅系再生障礙性貧血的血管免疫母細(xì)

1、伴有自身免疫性溶血性貧血及純紅系再生障礙性貧血的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤              作者：王福旭,張學(xué)軍,潘崚,喬淑凱,郭曉玲,董作仁【摘要】  血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）是一種外周T細(xì)胞淋巴瘤，常合并自身免疫現(xiàn)象，如免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥，是NHL中的少見(jiàn)類型。為了研究AITL的臨床特征，病理表現(xiàn)和有效的治療方法，對(duì)1例37歲男性患者進(jìn)行了血常規(guī)檢查、骨髓檢測(cè)、單個(gè)核細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)、Coombs試驗(yàn)、血清學(xué)檢測(cè)、CT和免疫組

2、織化學(xué)測(cè)定等。結(jié)果查明，患者有廣泛淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，頸部淋巴結(jié)活檢表明為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤；患者重度貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞降低，Coombs實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，骨髓紅系增生低下，提示并發(fā)溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和純紅系再生障礙性貧血（PRCA）；經(jīng)過(guò)CHOPE方案化療后，合并的AIHA和PRCA以及AITL浸潤(rùn)癥狀均消失。結(jié)論：成功地確診了合并有AIHA和PRCA的AITL，淋巴結(jié)活檢和骨髓檢測(cè)意義大，CHOPE化療方案對(duì)此種AITL有一定治療效果。 【關(guān)鍵詞】  血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤   Angioimmunoblastic Tcell L

3、ymphoma with Autoimmune Hemolytic Anemia and Pure Red Cell Aplasia   Abstract   Angioimmunoblastic Tcell lymphoma (AILT) is a peripheral Tcell lymphoma often complicated autoimmune phenomena such as autoimmune cytopenia, and is a truly rare type of NHL. In order to investigate th

4、e clinical features, pathological manifestation of this lymphoma, and to explore its therapy protocol, a  37years old  patient with AILT  was  investigated. The routine blood examination, bone marrow smear, lymphonodus biopsy, Coombs test, flow cytometry for bone marrow mononucle

5、ar cells, serological test, immunochemistry method etc were performed for this patient. The results showed that the systemic lymphadenectasis and hepatosplenomegaly were seen in patient,  the cervical lymphonode biopsy revealed AITL.   The hematoglobin level and number of reticulocyte

6、s were very low. Coombs  test was positive. Simultaneously, the bone marrow aspirate revealed erythroid aplasia. The warm type autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and pure red cell aplasia (PRCA) were coexisted. After one course of chemotherapy with CHOPE,   infiltration sign  of

7、AITL patient with AIHA  and PRCA   disappeared. In conclusion,  the AITL patient complicated with AIHA and PRCA was successfully diagnosed, the lymphonode biopsy and bone marrow smear showed more significant, the chemotherapy protocol of CHOPE can give some effect to cure such an

8、gioimmunoblastic T cell  lymphoma.   Key words   angioimmunoblastic Tcell lymphoma；warm autoimmune hemolytic anemia；pure red cell aplasia   J Exp Hematol 2007; 15(4):862-865   血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic Tcell lymphoma, AITL）是一種外周T細(xì)胞淋巴瘤，在所有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中

9、發(fā)生率不到1，屬NHL中的少見(jiàn)類型。典型的臨床特征為發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)和肝脾腫大。主要病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞、免疫母細(xì)胞彌漫增生性浸潤(rùn)、高內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)靜脈增多以及濾泡樹(shù)突細(xì)胞增生。幾乎所有病例均出現(xiàn)TCR基因重排，少部分病例出現(xiàn)IgH基因重排。多數(shù)病例EBV陽(yáng)性。在AITL患者自身免疫異常的發(fā)生率高。2006年2月我院收治1例血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者，同時(shí)并發(fā)溫抗體型自身免疫性溶血性貧血和純紅系再生障礙性貧血。此種淋巴瘤少見(jiàn)，為提高對(duì)此病并發(fā)免疫異常的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將此例報(bào)道如下。   材料和方法   病人一般臨床資料   患者

10、男性，37歲，農(nóng)民，因發(fā)熱、咳嗽伴進(jìn)行性蒼白乏力1周入院。1周前無(wú)誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為39.5，伴刺激性咳嗽，無(wú)咳痰。干咳后常有嘔吐，為胃內(nèi)容物，影響進(jìn)食。隨后自覺(jué)乏力、面色蒼白，活動(dòng)后心慌氣短。查體：重度貧血貌，皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，皮膚及鞏膜輕度黃染。雙側(cè)耳前、頸部、頜下、腋窩、腹股溝可觸及大小不等腫大的淋巴結(jié)，大如蠶豆，小如黃豆。雙側(cè)扁桃體度腫大。胸骨無(wú)壓痛，心肺未見(jiàn)異常，肝臟肋下可及， 脾臟肋下5 cm。   臨床檢測(cè)   對(duì)病人進(jìn)行了血常規(guī)和骨髓檢測(cè)、骨髓單個(gè)核細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)、Coombs試驗(yàn)、血清學(xué)檢測(cè)、CT及B超檢查、胃鏡和淋巴

11、結(jié)病理檢查及免疫組織化學(xué)測(cè)定。   中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志  J Exp Hematol 2007; 15(4)伴有AIHA和PRCA的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤結(jié)   果   血常規(guī)和骨髓檢測(cè)   血常規(guī)檢查顯示，Hb 59 g/L，WBC 7.6×109/L，Plt 362×109/L，Ret 0.2%。骨髓檢測(cè)顯示，有核細(xì)胞增生活躍，粒系各期均見(jiàn)，以中晚期細(xì)胞為主，嗜酸性粒細(xì)胞易見(jiàn)；紅系有核細(xì)胞顯著減少，其中早幼紅細(xì)胞0.5%，中幼紅細(xì)胞1，晚幼紅細(xì)胞3，成熟RBC大小不一；漿細(xì)胞

12、易見(jiàn)；巨核細(xì)胞15個(gè)；涂片尾端可見(jiàn)組織細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增多，該細(xì)胞體積大，邊緣不清，核染色質(zhì)細(xì)致，核仁大，1-3個(gè)，胞漿量豐富，染灰藍(lán)色，部分胞漿內(nèi)可見(jiàn)顆粒及空泡。外周血可檢出幼粒細(xì)胞及組織細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞。   骨髓單個(gè)核細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)   以CD45設(shè)門，淋巴細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞比例約30，其免疫表型為CD19、CD20陰性，CD2  95.17、  CD3  81.93、CD5  81.50、CD7  92.15、CD10  43.5%。   Coombs試驗(yàn)和血清學(xué)檢測(cè)

13、   Coombs試驗(yàn)：IgG+,IgM+,C3+。自身抗體系列均陰性。乙型肝炎、丙型肝炎病毒、HIV、單純皰疹病毒、EB病毒、CMV病毒、流行性出血熱病毒抗體均陰性。嗜異性凝集試驗(yàn)陰性。連續(xù)3次血培養(yǎng)陰性。免疫球蛋白：多克隆免疫球蛋白增加，分別為IgG 34.8 g/L,IgA 5.09 g/L,IgM 2.95 g/L。   胸腹CT及腹部B超檢查   胸腹部CT示右肺上葉后段近水平裂處胸膜下可見(jiàn)一小結(jié)節(jié)，腋窩可見(jiàn)多發(fā)淋巴瘤腫大，肝臟及脾臟增大；余未見(jiàn)異常。腹部超聲：肝脾腫大，膽囊內(nèi)有淤積物，胰腺、腹膜后未見(jiàn)占位性病變。 

14、;  胃鏡檢查和淋巴結(jié)病理檢查   胃鏡檢查未見(jiàn)明顯異常。淋巴結(jié)病理診斷為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（圖A,B,C）。   免疫組織化學(xué)測(cè)定   免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果為CD45Ro+（圖D）,LCA+（圖E）,CD3+（圖F）,CD68+-+（圖G）,CD20部分細(xì)胞+（圖H）。   根據(jù)以上資料，診斷為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL），合并溫抗體型自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和純紅系再生障礙性貧血(PRCA)。   患者入院后立即取頸部淋巴結(jié)送病理檢查，此前病人持續(xù)高熱

15、，貧血迅速加重，血紅細(xì)胞最低為29 g/L。雖經(jīng)大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，正、反向血型不能測(cè)定，只能輸注洗滌O型紅細(xì)胞。加用環(huán)磷酰胺和足葉乙甙后自身免疫性溶血才得到控制，血型確定為O型。復(fù)查骨髓顯示，有核紅細(xì)胞比例明顯增加。繼續(xù)輸注紅細(xì)胞等支持治療之后，貧血好轉(zhuǎn)。病理報(bào)告確診后，給予CHOPE方案化療1個(gè)療程，體溫降至正常，淋巴結(jié)及脾臟腫大消失，Coombs試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰。停止化療3周后再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、淋巴結(jié)肝脾腫大，骨髓伴有明顯“干抽”，骨髓病理提示淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，并有骨髓纖維化，粒紅比例增高。Coombs試驗(yàn)又為陽(yáng)性。隨后又予MOAP方案化療1個(gè)療程，結(jié)束化療3周后再次出現(xiàn)上述癥狀，患者自

16、動(dòng)出院。   討   論   血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤，最早在上世紀(jì)70年代就有描述，臨床特征為起病急，類似炎癥，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、貧血和高球蛋白血癥。曾經(jīng)有多種命名，如免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)?。╥mmunoblastic lympha denopathy）、血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病伴有異常蛋白血癥（angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia）以及淋巴肉芽腫病X(lymphogrannulomatosis X)，在1988年的Ki

17、el和2001年的WHO淋巴瘤分型中，均被命名為AITL。   AITL的淋巴結(jié)組織學(xué)特征為多型性浸潤(rùn)細(xì)胞部分破壞，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)，特別是副皮質(zhì)區(qū)。通常仍保存淋巴竇結(jié)構(gòu)，但淋巴結(jié)周圍組織已有淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。AITL的淋巴結(jié)病理改變可分為3種類型：型，約占20，仍然保留了淋巴結(jié)濾泡結(jié)構(gòu)，其內(nèi)含有高可塑性B淋巴細(xì)胞濾泡，套區(qū)發(fā)育差，界限不清，易于與其它正常淋巴濾泡區(qū)分開(kāi)來(lái)。與增大的副皮質(zhì)區(qū)一樣，內(nèi)有多型性細(xì)胞浸潤(rùn)，如淋巴細(xì)胞、轉(zhuǎn)化的大淋巴母細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，偶有多核的RS細(xì)胞，并且具有顯著的血管增生。型，約占30，淋巴濾泡正常結(jié)構(gòu)消失，少數(shù)無(wú)功能濾泡外面向心

18、狀排列著濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞。在部分病例，濾泡樹(shù)突細(xì)胞浸潤(rùn)增殖到濾泡外。殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變與型相同。型，約占50，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全被破壞，B細(xì)胞淋巴濾泡消失。多數(shù)病例濾泡樹(shù)突細(xì)胞呈無(wú)序狀增生，伴有更加顯著的血管增生和與、型相同的細(xì)胞浸潤(rùn)。約半數(shù)病例中，增生的血管周圍聚集著形態(tài)不規(guī)則，體積中等至較大，胞漿清楚或呈灰白色的淋巴樣細(xì)胞。在個(gè)別病例，隨著病情進(jìn)展，組織學(xué)改變由型變化為型，說(shuō)明型為進(jìn)展期AITL特征。少數(shù)病例的組織學(xué)改變不特異，需要與反應(yīng)性淋巴結(jié)病、多中心起源的Castleman病、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤鑒別。   在AITL患者，受侵犯淋巴結(jié)的病理改變是最主要

19、的診斷依據(jù)。此外，淋巴瘤細(xì)胞也可以浸潤(rùn)到骨髓、脾臟、肝臟、皮膚和肺等結(jié)外組織，但是結(jié)外表現(xiàn)往往不典型。            早期認(rèn)識(shí)的AITL免疫表型特征包括：濾泡間CD3T細(xì)胞增多，多數(shù)為CD3CD4T細(xì)胞；在殘存的濾泡中心以及套區(qū)中有CD20和CD79的B細(xì)胞；在濾泡間，體積較大的轉(zhuǎn)化淋巴母細(xì)胞和RS樣細(xì)胞也是CD20和CD79。具有AITL典型特征的濾泡樹(shù)突細(xì)胞免疫表型為CD21、CD23或CD35陽(yáng)性。最近研究發(fā)現(xiàn)，AITL細(xì)胞異常表達(dá)CD10。在正常淋巴組織，CD10限制性表達(dá)于前體

20、B細(xì)胞和濾泡中心B細(xì)胞。在AITL患者，CD10T細(xì)胞比例從型的5到型的30不等。淋巴結(jié)外的腫瘤性T細(xì)胞同樣表達(dá)CD10，因而有助于AITL的診斷。   從免疫功能方面看，與其它反應(yīng)性淋巴結(jié)炎和外周T細(xì)胞淋巴瘤相比，AITL病人處于持續(xù)的免疫活化狀態(tài)，如可溶性IL2受體、CD30、CD8升高，TNF，淋巴毒素、IL1、IL2、IL4、IL6、IL13、IFN水平升高。T細(xì)胞活化標(biāo)志，包括CD134、CXCR3、CD69的表達(dá)也升高。這說(shuō)明Th1分化是AITL的特征。也有報(bào)道認(rèn)為AITL淋巴結(jié)及外周T細(xì)胞具有明顯的功能缺陷，如循環(huán)中T細(xì)胞絕對(duì)值減少，CD4/CD8比例倒置，體

21、外對(duì)PHA凝集素反應(yīng)缺陷。   EBV感染與AITL高度相關(guān)，發(fā)生率占AITL的95，明顯高于正常淋巴結(jié)和其它外周T細(xì)胞淋巴瘤。目前的研究證實(shí)，EBV感染的細(xì)胞為B淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞多位于濾泡中心區(qū)，有淋巴母細(xì)胞樣和RS樣兩種?，F(xiàn)在認(rèn)為，EBV感染并非AITL的發(fā)病機(jī)制，可能是在AITL免疫缺陷基礎(chǔ)上繼發(fā)的。   克隆性分析證實(shí)，AITL患者存在克隆性T細(xì)胞，是一種T淋巴細(xì)胞腫瘤。個(gè)別AITL患者出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞克隆性增殖，認(rèn)為是繼發(fā)EBV感染后出現(xiàn)的EBV陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞增殖。   AITL患者bcl6水平都有升高，但未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)的染

22、色體易位。   臨床表現(xiàn)，AITL的發(fā)病年齡較大，多在60-70歲，中位發(fā)病年齡59-64歲，男女之間的發(fā)病率無(wú)明顯差異。亞洲人的發(fā)病率可能更高。AITL多有B癥狀（68-85），淋巴結(jié)腫大（94-97），脾腫大（70%-73），肝腫大（52-72），皮疹（48-58），多關(guān)節(jié)炎（18），腹水（23-37）。AITL患者多有貧血（40-57），偶有全血細(xì)胞減少（20），還有高丙種球蛋白血癥（50-83），部分患者出現(xiàn)自身抗體（66-77），如Coombs 試驗(yàn)陽(yáng)性，骨髓浸潤(rùn)的發(fā)生率達(dá)45。AITL伴有多種自身免疫現(xiàn)象，如AIHA，血管炎、多關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及自身免疫性甲

23、狀腺疾病。   從預(yù)后看，AITL患者的平均生存期36個(gè)月，5年生存率30-35，多數(shù)患者死于感染。報(bào)道的治療方案有CHOP、CVP、VAP等，CR率501。   本病例從淋巴結(jié)病理結(jié)構(gòu)看，屬于AITL型，其淋巴濾泡正常結(jié)構(gòu)消失，向心狀排列的濾泡樹(shù)突細(xì)胞，并有顯著的血管增生。從免疫表型看，其CD3陽(yáng)性，CD45Ro陽(yáng)性，CD20部分細(xì)胞陽(yáng)性，并且骨髓浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD10陽(yáng)性。從臨床表現(xiàn)上看，患者發(fā)熱、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大及自身免疫現(xiàn)象，即AIHA合并PRCA。從預(yù)后看，患者對(duì)化療尚敏感，但是很快復(fù)發(fā)，提示本病例為高度進(jìn)展性AITL。  

24、; 關(guān)于AIHA合并PRCA，除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡及丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、微小B19病毒感染外，幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤亦可并發(fā)免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥（如AIHA、PRCA、ITP等），其中最常見(jiàn)的是慢性淋巴細(xì)胞白血病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，132例CLL/SLL患者，連續(xù)觀察12.5年，AIHA的發(fā)生率為4.5%，ITP的發(fā)生率為3.8%，PRCA的發(fā)生率為0.8%2。此外，淋巴瘤、MDS也可以并發(fā)免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥，但是血液系統(tǒng)疾病同時(shí)并發(fā)AIHA和PRCA是一種很少見(jiàn)的情況。   1981年，日本學(xué)者M(jìn)annoji3 報(bào)道1例血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病同時(shí)并發(fā)AIHA和PRCA

25、。以后，陸續(xù)有濾泡型淋巴瘤4，5、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤6，7、脾淋巴瘤8同時(shí)并發(fā)AIHA和PRCA的報(bào)道。1999年，Ohno等9報(bào)道1例5q綜合癥的MDS患者出現(xiàn)AIHA和類似于PRCA的骨髓紅系增生不良。   有研究認(rèn)為，在AIHA合并PRCA的病人，介導(dǎo)兩種疾病的抗體不同，前者為非補(bǔ)體依賴性IgG抗體，后者為補(bǔ)體依賴性IgG抗體10。   本病例合并溫抗體型AIHA和PRCA，診斷明確，確實(shí)屬少見(jiàn)，本病例提高了我們對(duì)淋巴瘤并發(fā)免疫異常，進(jìn)而引起免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少的認(rèn)識(shí)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1Dogan A, Attygalle AD, Ky

26、riakou C. Angioimmunoblastic Tcell lymphoma. Br J Haematol, 2003; 121: 681-6912Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA, et al. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic lymphocytic leu kemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol, 2003; 74: 1-83Mannoji M, Shimoda M, Koresawa S, et

27、 al. A case of angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia associated with autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia with special references to its pathogenesis. Rinsho Ketsueki, 1981; 22: 1751-17584Suzuki A, Takahashi T, Taniguchi A, et al. Pure red cell aplasia associated with nonHodgkins lymphoma and hemolytic anemia. Jpn J Clin Oncol, 1991; 21: 384-3875Nakashima Y, Abe Y, Ohtsuka R, et al. Follicular lymphoma complicated with autoimmune hemolytic anem