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1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病1 1、什么是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 2、與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的疾病 3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的前景主要內(nèi)容2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介紹: 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是具有重要生理功能的細(xì)胞器,是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、鈣離子貯存以及脂質(zhì)生成的主要場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)對(duì)蛋白質(zhì)的折疊、成熟及轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)改變可以干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 定義:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂時(shí),定義:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂時(shí),蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊并與未折疊蛋白在腔蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊并與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集,以及鈣平衡紊亂的狀態(tài)。內(nèi)聚集,以及鈣平衡紊亂的狀態(tài)。 信
2、號(hào)通路:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要包括三條信號(hào)信號(hào)通路:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要包括三條信號(hào)通路:通路:(1)非折疊蛋白反應(yīng);非折疊蛋白反應(yīng);(2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng);荷反應(yīng);(3)固醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而非折疊蛋白固醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而非折疊蛋白反應(yīng)是其中研究較多的信號(hào)通路,其最終反應(yīng)是其中研究較多的信號(hào)通路,其最終目的是通過減少蛋白質(zhì)合成,促使蛋白質(zhì)目的是通過減少蛋白質(zhì)合成,促使蛋白質(zhì)降解和增加分子伴侶合成幫助蛋白質(zhì)正確降解和增加分子伴侶合成幫助蛋白質(zhì)正確折疊,使細(xì)胞的壓力減輕。當(dāng)應(yīng)激超過適折疊,使細(xì)胞的壓力減輕。當(dāng)應(yīng)激超過適應(yīng)能力時(shí)可損害細(xì)胞功能,引起細(xì)胞凋亡。應(yīng)能力時(shí)可損害細(xì)胞功能,引起細(xì)胞凋亡。4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 發(fā)
3、生機(jī)制:在真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有三種膜相關(guān)蛋白:肌醇依賴酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依賴的蛋白激酶樣激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2 kinase, PEPK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理狀態(tài)時(shí),這三種蛋白與免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)結(jié)合。發(fā)生應(yīng)激時(shí),大量的非折疊蛋白與錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔積聚,BIP轉(zhuǎn)而與上述蛋白結(jié)合,導(dǎo)致
4、IRE1、PERK和ATF6的活化,應(yīng)激通路激活。5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 發(fā)生機(jī)制:發(fā)生機(jī)制:IRE1與BIP分離后發(fā)生自我磷酸化及寡聚化,活化后的IRE1剪接X盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA產(chǎn)生有活性的XBP1s。XBP1s翻譯后作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)參與分子伴侶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白、磷脂的合成及其他相關(guān)蛋白的降解和分泌。PERK的活化過程與IRE1類似,PERK活化后可催化真核起始因子2(eukaryotic initiation factor 2,eIF2)第51位絲氨酸磷酸化,引起活化轉(zhuǎn)錄因子4的表達(dá)上調(diào)?;罨D(zhuǎn)錄因子4可以調(diào)控氨基酸代謝、細(xì)胞氧化
5、還原、抗應(yīng)激反應(yīng)及CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的轉(zhuǎn)錄。應(yīng)激狀態(tài)下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上ATF6的N端被剪切,ATF6轉(zhuǎn)移至高爾基體,經(jīng)過水解酶S1P及S2P水解后成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子。ATF6在細(xì)胞核內(nèi)與三種順式作用元件:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件、非折疊蛋白反應(yīng)元件及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件結(jié)合,誘導(dǎo)包括CHOP在內(nèi)的基因的表達(dá)。 67相關(guān)疾病 研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是慢性代謝疾病的重要標(biāo)志,也是連接免疫系統(tǒng)與代謝系統(tǒng)的橋梁。代謝系統(tǒng)的細(xì)胞作為合成代謝活躍的細(xì)胞,具有高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被視為“代謝感受器”,與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)建立了廣泛而密切的聯(lián)系。
6、在營(yíng)養(yǎng)過剩狀態(tài)下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激,成為觸發(fā)代謝疾病的重要因素。下面主要從炎癥和細(xì)胞凋亡的角度闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的致病機(jī)制。 8相關(guān)疾病 一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥 在炎癥反應(yīng)中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激涉及C-jun氨基末端激酶(JNK)和NF-B兩條炎癥信號(hào)通路: (1)JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一條重要分支,在細(xì)胞增殖、生存、死亡及DNA修復(fù)代謝中起重要調(diào)控作用。缺乏IRE1時(shí),多西紫杉醇誘導(dǎo)的JMK及其下游靶蛋白的活化受到明顯抑制,表明IRE1可能在JNK的上游起調(diào)控作用。而鈣離子發(fā)生平穩(wěn)紊亂而誘導(dǎo)PERK活化時(shí)發(fā)現(xiàn),即刻早期基因家族中C-jun基因顯示出PERK依賴性表達(dá)的特征
7、。9 (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-B信號(hào)通路,NF-B是由一系列DNA結(jié)合蛋白因子組成,與促炎因子的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān),介導(dǎo)細(xì)胞的黏附、免疫及促炎反應(yīng)等。NF-B的活化需要IRE1與接頭蛋白腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2等形成復(fù)合體,以小干擾RNA(siRNA)阻斷IRE1活性可以抑制腫瘤壞死因子的表達(dá)。此外,ATF6siRNA處理可抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化,Akt磷酸化位于NF-B的上游,表明ATF6可通過AktNF-B信號(hào)通路激活炎癥反應(yīng)。 10相關(guān)疾病 二、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡 在細(xì)胞凋亡過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)凋亡主要通過三條途徑: (1)CHOP:CHOP可由非折疊蛋白
8、反應(yīng)中與通路誘導(dǎo)而表達(dá)增強(qiáng),其下游靶基因包括果蠅同源蛋3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化酶1等,它們又分別通過Akt和三磷酸肌醇受體途徑增加促凋亡及氧化蛋白產(chǎn)物,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡; 11 (2)JNK:JNK可以磷酸化B細(xì)胞淋巴瘤白血病2(Bcl-2)蛋白第56位蘇氨酸而使其喪失抗凋亡活性,并使細(xì)胞 內(nèi)活性氧簇、線粒體電位下降促細(xì)胞凋亡;12 (3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12:Caspase-12 可由IRE1通路激活,在凋亡陽性細(xì)胞中觀察到BIP、IRE1、Caspase-12及切割后的Caspase-12表達(dá)增加,Caspase-12可以通過細(xì)胞色素c非依賴性的途徑,激活Caspase-9,剪切前體
9、Caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 1314相關(guān)疾病 三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病 2型糖尿病介紹:胰島素抵抗(insulin resistance, IR)即胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性降低,通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降,是2型糖尿病的重要特征之一。在正常情況下,胰島素能夠激活肌肉、肝臟、脂肪組織中的胰島素信號(hào)通路,使其攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)化為糖原或脂肪進(jìn)行儲(chǔ)存,從而達(dá)到降低血糖的功能。但在2型糖尿病患者中,胰島素的這一重要功能受損,外周組織(如肌肉、肝臟、脂肪組織等) 對(duì)胰島素敏感性下降,從而直接導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。15三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病 傳遞途徑:目前已知胰島素與胰島素受體結(jié)合后主
10、要通過兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器,其中之一是經(jīng)胰島素受體底物( insulin receptor substrates, IRS) 和磷脂酰肌醇-3-激酶( phosphoinositide-3-kinase,PI3K) 的代謝信號(hào)通路; 另一個(gè)通路是經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK) 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)信號(hào)通路。16 三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病 發(fā)病機(jī)制:目前發(fā)現(xiàn)諸多因素均可通過影響兩條信號(hào)通路而導(dǎo)致肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激認(rèn)識(shí)的深入,近年來的研究發(fā)現(xiàn)ERS可通過影響上述兩條信號(hào)通路誘導(dǎo)
11、肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗的形成,促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下,一些UPR介質(zhì)能通過激活若干絲氨酸-蘇氨酸激酶,包括JNK和IKK,進(jìn)一步導(dǎo)致IRE-1-TRAF2復(fù)合物的形成,間接促進(jìn)了JNK的磷酸化和激活, JNK有促進(jìn)胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化和減弱Akt磷酸化的能力,從而抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),最終促使炎癥細(xì)胞的表達(dá)和加重胰島素抵抗。1718相關(guān)疾病 四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與帕金森病 帕金森病(PD)是中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病, 主要病理特征為選擇性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失及殘存神經(jīng)元呈A-突觸核蛋白和泛素染色陽性的胞漿內(nèi)Lew y小體形成。許多學(xué)者認(rèn)為,ERS不僅可以
12、啟動(dòng)只有保護(hù)作用的未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)和ER相關(guān)降解(ERAD), 還可以觸發(fā)ERS相關(guān)的細(xì)胞凋亡。錯(cuò)誤折疊的A-突觸核蛋白的聚集為帕金森病(PD)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前已經(jīng)在PD兔子、小鼠和大鼠模型上發(fā)現(xiàn)ERS的存在,也有許多研究應(yīng)用不同的細(xì)胞系和工具藥對(duì)PD的ERS進(jìn)行了驗(yàn)證和探討。在人多巴胺能神經(jīng)元SH-SY5Y上, Conn等使用MPTP后, 發(fā)現(xiàn)CHOP出現(xiàn)了升高, 而對(duì)照組中使用傳統(tǒng)上認(rèn)為會(huì)造成線粒體損傷的魚藤酮和細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的6-OHDA并沒有引起CHOP的明顯變化, 提示MPTP所造成的損傷可能與以前所發(fā)現(xiàn)的PD的病理生理機(jī)制即線粒體損傷和氧化應(yīng)激相區(qū)別。1920內(nèi)質(zhì)
13、網(wǎng)應(yīng)激應(yīng)用前景 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是把雙刃劍,它既是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的生存手段,又是導(dǎo)致細(xì)胞功能受損甚至凋亡的重要因素,因此通過阻斷不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防止或治療代謝性疾病成為研究的熱點(diǎn)。比如胰高血糖素樣肽1可以通過抑制CHOP通路及eIF2去磷酸化提高暴露于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激因子中的細(xì)胞細(xì)胞生存率。胰高血糖素樣肽1類似物Exendin-4可以通過增加BIP等的表達(dá)抵抗脂毒性造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡,從而保護(hù)細(xì)胞,同時(shí)通過這一機(jī)制可以抑制肝脂肪變性,表明胰高血糖素樣肽1類似物通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)非酒精性脂肪肝有保護(hù)作用。CHOP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的重要蛋白,向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕,同時(shí)
14、糖耐量改善,胰島素抵抗改善。目前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中仍有許多機(jī)制尚不明確,隨著方法的改進(jìn)、研究的深入,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說將更為完善,有助于系統(tǒng)地揭示代謝疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,并為臨床提供更多的預(yù)防途徑及治療靶點(diǎn)。 21參考文獻(xiàn)丁嬌; 馬向華; 沈捷;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與代謝疾??;江蘇醫(yī)藥2012年2月第38卷第3期 332-334劉雪巖; 楊萍;Ubiquilin在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用及相關(guān)蛋白 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科 中國(guó)老年學(xué)雜志, Chinese Journal of Gerontology, 編輯部郵箱 2012年 01期 193-196鐘河江;楊天德;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與免疫炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展;重慶醫(yī)學(xué)
15、2012年1月第41卷第2期 201-203潘鳳英, 賈國(guó)強(qiáng), 巴曉紅;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與帕金森病的研究進(jìn)展;臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2011年第24卷第1期;78-79王志鵬;吳靜;景友玲;門秀麗;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病胰島素抵抗中的作用;生理科學(xué)進(jìn)展2012年第43卷第1期;59-61劉暢,王筠,姜丁文;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡中的作用;廣東醫(yī)學(xué)2012年1月第33卷第1期;59-6222參考文獻(xiàn) 聶敏,何建民,馮力,蘇文昕,鄒斌;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在慢性牙周炎中的作用初探;口腔醫(yī)學(xué)研究2012年2月第28卷第2期;152-154 鐘宇華,梁華晟;氯沙坦抑制高糖及間歇性高糖誘導(dǎo)INS-1細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用;中國(guó)糖尿病雜志2012年2月第20卷第2期;144-148 姜秀萍,陳還珍,祖玉剛,杜西振;吡格
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