原發(fā)性胃淋巴瘤的研究進(jìn)展

1、    原發(fā)性胃淋巴瘤的研究進(jìn)展作者：張秋寅作者單位：天津，天津市第一中心醫(yī)院消化科【摘要】原發(fā)性胃惡性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL)發(fā)生于黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，任何年齡均可發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PGL占胃惡性腫瘤的比例可達(dá)2%8%左右1，2，臨床上容易漏診，病變多位于胃竇部和幽門前區(qū)，病理形態(tài)上以非霍奇金淋巴瘤較多，而組織上多為B細(xì)胞源性，即MALT淋巴瘤，臨床免疫組化染色表明CD43，CD11表達(dá)陽性。部分胃淋巴瘤為高度惡性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，低度惡性胃淋巴瘤起源于中心細(xì)胞樣細(xì)胞，其組織學(xué)特點(diǎn)與一般結(jié)性淋巴瘤不一

2、樣，常伴有殘留的淋巴濾泡與漿細(xì)胞分化。胃淋巴瘤臨床預(yù)后較好，低度惡性以前被誤認(rèn)為淋巴組織反應(yīng)增生或假性淋巴瘤，現(xiàn)在認(rèn)為其屬于一類特殊型淋巴瘤，即黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lyphoma,MALT淋巴瘤)。PGL的診斷準(zhǔn)確，對(duì)于其治療方案的選擇有決定作用，對(duì)于病人的預(yù)后更有重要意義。長期以來對(duì)其治療問題一直存在很多爭議?！娟P(guān)鍵詞】 原發(fā)性胃惡性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL),幽門螺旋菌傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)是治愈PGL 的最主要手段,但隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和診斷水平的提高,這一觀念受到了不斷沖擊。

3、原發(fā)性胃惡性淋巴瘤有其自身的特點(diǎn)，發(fā)病率低，診斷困難容易誤診,預(yù)后較胃腺癌要好，國內(nèi)外均有報(bào)道3，本文對(duì)PGL的診斷與治療的進(jìn)展作一綜述。1 胃鏡下及病理診斷特點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Dawson提出的5 條標(biāo)準(zhǔn)4: (1)無表淺淋巴結(jié)腫大; (2)白細(xì)胞總數(shù)及分類均正常; (3)X線胸片中未見縱隔有腫大的淋巴結(jié); (4)手術(shù)中除胃及周圍區(qū)域淋巴結(jié)累及外,無其他肉眼可見的侵犯; (5)肝脾正常。大體表現(xiàn): 胃淋巴瘤在胃內(nèi)分布與胃癌相似，即主要在胃竇部，胃的其他部分也可發(fā)生。在內(nèi)鏡下主要有兩種表現(xiàn):一種是扁平狀隆起，可以出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)潰瘍，這種淋巴瘤患者大多為生長慢的低度惡性者; 另一種是巨大腫塊出現(xiàn),此

4、種多為高度惡性淋巴瘤。胃鏡檢查是診斷該病的主要手段,而鋇餐檢查是重要的輔助手段,對(duì)鑒別診斷有意義5。其常見表現(xiàn)為:(1)多發(fā)的形態(tài)各異的淺潰瘍,而與胃癌不同的是,潰瘍可呈地圖樣分布,其周邊浸潤隆起; (2)黏膜皺襞粗大,扭曲,可呈腦回狀;(3)扁平隆起,有些表現(xiàn)為黏膜下巨大隆起,本研究中最大者約9cm×6cm,表面黏膜多正常,或散在的表淺潰瘍,活檢質(zhì)韌; (4)可沿消化道縱軸蔓延,尤其是跨幽門進(jìn)入十二指腸的病變,而且可以多點(diǎn)起源,因此有時(shí)確定其邊界很難。本研究中有2 例侵及食管，3例侵及十二指腸。同時(shí)伴小腸病變者1例。組織學(xué)表現(xiàn)：MALT淋巴瘤: 在組織結(jié)構(gòu)上與回腸黏膜組織的Peye

5、r Patch 相似，即由多少不等的反應(yīng)性淋巴濾泡和濾泡周圍彌漫浸潤的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，浸潤細(xì)胞相當(dāng)于Peyer Patch 邊緣區(qū)細(xì)胞，并向周圍組織彌漫浸潤，濾泡周圍的浸潤細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞一般小到中等大小，常具有中等量胞質(zhì)，細(xì)胞核形不規(guī)則，近似于中心細(xì)胞的小核裂細(xì)胞，為中心細(xì)胞樣細(xì)胞。但是，低度惡性MALT淋巴瘤的細(xì)胞形態(tài)變化很大，有的像小淋巴細(xì)胞，有的表現(xiàn)為單核樣B 細(xì)胞特征，腫瘤中可見散在轉(zhuǎn)化的母細(xì)胞和漿細(xì)胞分化，在表面上皮下多見。MALT淋巴瘤的另一個(gè)重要特征為淋巴上皮病變，即瘤細(xì)胞浸潤腺上皮內(nèi)導(dǎo)致腺上皮細(xì)胞嗜酸性變化及相互分離。淋巴上皮病變是胃MALT淋巴瘤標(biāo)記。目前一般認(rèn)為診斷

6、胃MALT淋巴瘤應(yīng)有: 中心細(xì)胞樣細(xì)胞，淋巴上皮病變,漿細(xì)胞分化。高度惡性胃淋巴瘤: 表現(xiàn)為彌漫浸潤的轉(zhuǎn)化了的大淋巴細(xì)胞，相當(dāng)于發(fā)生中心內(nèi)的無裂細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，很少有反應(yīng)性增生的淋巴濾泡背景，淋巴上皮病變不明顯。部分胃高度惡性淋巴瘤是低度惡性的MALT淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來的6，7，轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)是出現(xiàn)灶狀浸潤的大B 細(xì)胞，不論數(shù)量的多少，都屬于高度惡性淋巴瘤。這一特點(diǎn)提示，在活檢組織診斷淋巴瘤時(shí)應(yīng)多取材，盡量避免漏掉高度惡性成分。在新的WHO 淋巴瘤分類中,MAL T 淋巴瘤與彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤共存時(shí)，根據(jù)大細(xì)胞數(shù)目的多少進(jìn)行分級(jí)，1 級(jí): 0 5OHPF (高倍視野)，2級(jí): 6 15OHPF，3

7、 級(jí): 大于15OHPF。當(dāng)大細(xì)胞以匯合區(qū)域形式出現(xiàn)，表明已轉(zhuǎn)化為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤8。臨床免疫組化染色表明CD43，CD11表達(dá)陽性。胃鏡活檢對(duì)本病的確診率較高，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致9。2 胃淋巴瘤的鑒別胃MALT淋巴瘤診斷較為困難，主要應(yīng)與慢性胃炎的淋巴組織反應(yīng)性增生相鑒別，因?yàn)槎叩幕窘M織學(xué)形態(tài)相似，即胃MALT淋巴瘤的大量反應(yīng)性淋巴濾泡和濾泡周圍有彌漫性小淋巴細(xì)胞浸潤，固有層近黏膜表面部位有大量漿細(xì)胞浸潤也可見于慢性胃炎。由于組織形態(tài)上非常相似，有時(shí)依靠形態(tài)學(xué)檢查很難對(duì)二者進(jìn)行區(qū)別，此時(shí)，細(xì)胞單克隆性的確定對(duì)腫瘤的診斷具有決定意義。輕鏈限制已經(jīng)作為一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷B細(xì)胞淋巴瘤。人們

8、已成功將免疫組化應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤研究中。Spencer等應(yīng)用ABC法研究10例胃淋巴瘤,結(jié)果10例標(biāo)本中心細(xì)胞樣細(xì)胞和3例標(biāo)本的漿細(xì)胞出現(xiàn)輕鏈限制，而且還應(yīng)用Southern Blot方法，發(fā)現(xiàn)所有患者都出現(xiàn)單克隆基因重排，這證明了輕鏈限制確實(shí)與細(xì)胞惡性增生相關(guān)。隨著分子生物學(xué)方法的發(fā)展，張鈾等10應(yīng)用原位雜交的方法研究27例患者免疫球蛋白輕鏈mRNA，結(jié)果10例出現(xiàn)輕鏈限制,證實(shí)有比較高的靈敏度。原位雜交的優(yōu)點(diǎn)是可將組織形態(tài)學(xué)與基因表達(dá)的觀察相結(jié)合，結(jié)果較為可靠。后來，人們應(yīng)用PCR檢測單克隆基因重排，與前二者相比，PCR具有更高的靈敏度，有意思的是，有些臨床上與病理上診斷為慢性胃炎者，用

9、PCR方法擴(kuò)增其IgH基因，出現(xiàn)單克隆基因重排。這種現(xiàn)象出現(xiàn)，是否提示形態(tài)學(xué)和免疫組化未能檢測的病例實(shí)際已經(jīng)發(fā)生了惡性病變。這些患者的觀察將有利于明確淋巴瘤惡性克隆的確切位點(diǎn)，并有利于確定這一分子遺傳學(xué)檢測手段的早期診斷價(jià)值11。3 治療進(jìn)展3.1 藥物治療隨著對(duì)MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(Hp)感染之間關(guān)系的不斷研究,Hp 感染可以導(dǎo)致MALT淋巴瘤的發(fā)生的觀點(diǎn)已得到共識(shí)12。Nakamura 等人13 的大樣本研究,發(fā)現(xiàn)在61%的原發(fā)性胃淋巴瘤患者中檢測到Hp感染,病變局限于黏膜或黏膜下的病例,低度惡性的胃MALT淋巴瘤病例中陽性率更高。目前對(duì)Hp致病的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚,多數(shù)認(rèn)為Hp引發(fā)胃

10、MALT淋巴瘤是通過一種繼發(fā)作用,即能起到一種持續(xù)的細(xì)胞毒作用,Hp特異性地激活Th淋巴細(xì)胞并使之釋放細(xì)胞因子,而后者促使B細(xì)胞的進(jìn)一步活化和增生。正是基于這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn),近幾年來,不少人通過抗Hp感染治療胃低度惡性MALT淋巴瘤,抗Hp治療成功地使淋巴瘤病例得到了完全緩解。治療方案主要是應(yīng)用阿莫西林、奧美拉唑、甲硝唑、克拉霉素等藥物進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)治療。例如Levy等對(duì)48例幽門螺桿菌陽性的原發(fā)性胃低度惡性MALT淋巴瘤患者應(yīng)用了抗Hp治療,共有47例Hp轉(zhuǎn)陰,其中33例(69%)腫瘤獲得了完全緩解(n=28)或部分緩解(n=5),僅有1例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。Neubauer等人對(duì)50例原發(fā)性胃低度惡性

11、MALT淋巴瘤患者抗Hp治療后,腫瘤緩解維持的時(shí)間進(jìn)行了研究,結(jié)果共有40例完全緩解的患者,其完全緩解維持的中位時(shí)間為15.4個(gè)月(01198天)。證明Hp清除后腫瘤的緩解是比較穩(wěn)定的。但對(duì)這種治療方法的探索遠(yuǎn)未結(jié)束,因?yàn)橐延袑W(xué)者通過分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)完全緩解的患者胃黏膜中仍然存在單克隆B細(xì)胞,而且由于胃低度惡性MALT淋巴瘤的病程進(jìn)展緩慢,所以目前所有文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪時(shí)間均較短,對(duì)該治療方法的ciences評(píng)價(jià)還需要時(shí)間的驗(yàn)證。通過清除Hp來治療高度惡性胃淋巴瘤的嘗試才剛剛開始,結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。3.2 外科治療長期以來,外科治療一直作為治愈胃原發(fā)性淋巴瘤的主要手段。一般認(rèn)為其優(yōu)勢(shì)有以下幾點(diǎn)

12、:可直接切除腫瘤,更易于分級(jí)分期、指導(dǎo)下一步的治療和判斷預(yù)后;預(yù)防放化療引起的并發(fā)癥,最常見的是出血和穿孔;通過腫瘤的切除提高存活率。但隨著診斷技術(shù)的不斷改進(jìn),術(shù)前診斷正確率可達(dá)90%，從而顯著降低了為確診而進(jìn)行手術(shù)的必要性。而抗Hp療法在目前又被認(rèn)為是Hp陽性的胃原發(fā)性淋巴瘤的首選療法。這些使得大家不得不對(duì)外科手術(shù)在治療PGL中的地位進(jìn)行重新的探討。從目前的文獻(xiàn)報(bào)道可以看,在一些情況下例如對(duì)部分并無Hp感染或者抗Hp治療無效的病例，手術(shù)仍然是一種非常有效的方法。Bozer等14對(duì)37例期和期的PGL病人進(jìn)行了手術(shù)治療,結(jié)果顯示期和期的5年存活率分別為75%和37%。他們認(rèn)為根治性切除聯(lián)合擴(kuò)大

13、的淋巴結(jié)清掃可以提高術(shù)后的生存率。Bartlett等人15對(duì)34例早期的PGL病例進(jìn)行了研究,其中15例單獨(dú)接受了外科治療,隨訪結(jié)果10年無瘤存活率達(dá)到了100%;19例進(jìn)行了手術(shù)加輔助性放化療,10年存活率為79%。這種情況的出現(xiàn)可能與病例的選擇有關(guān),因?yàn)槠渲?例高度惡性的患者均進(jìn)行了輔助性治療。該研究表明對(duì)于早期的胃原發(fā)性淋巴瘤病例,手術(shù)仍是最為有效的治療手段之一。而且對(duì)于病灶較小(<10cm) 、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低度惡性胃淋巴瘤無需進(jìn)行手術(shù)后的輔助性治療。Montalban等15也對(duì)1組胃低度惡性MALT淋巴瘤的患者單一進(jìn)行了手術(shù)治療,結(jié)果5年存活率達(dá)100%。以上說明無論對(duì)于低度惡

14、性或者高度惡性胃淋巴瘤,手術(shù)治療均是一種可以選擇的治療方案。3.3 放射治療放射治療16是早期胃淋巴瘤有效的治療方式，對(duì)胃MALT淋巴瘤給予每天115Gy,總劑量30Gy的照射,獲得100%的病理CR率及隨訪期100%的生存率,提示對(duì)于低度惡性胃淋巴瘤,采用低劑量、小分割的放療能獲得滿意的療效。由于放射治療而繼發(fā)惡性腫瘤的可能性是存在的,但也非常少見,并且可以通過減少放射劑量而加以避免?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Kelessis NG,Vassilopoulos PP,Tsamakidis KG,et al.IS gastroscopy still a valid diagnostic tool in

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