尼莫地平固體分散物制備及物相鑒別

1、    尼莫地平固體分散物制備及物相鑒別        摘要目的: 制備尼莫地平固體分散物，增加其溶解度和溶出速度。方法:以混合輔料N為載體采用溶劑分散法制備固體分散物，差熱分析，X- 射線粉末衍射，掃描電鏡和紅外線光譜鑒別藥物在載體中的狀態(tài)，并進(jìn)行溶出度研究。結(jié)果:尼莫地平在載體中以分子或無(wú)定型狀態(tài)存在，載體比例越大，藥物溶 出越快。結(jié)論:尼莫地平-輔料N固體分散體增溶作用顯著。關(guān)鍵詞尼莫地平；固體分散物；溶出度中分類號(hào)：R972+9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)：1001-52

2、13(2000)12-0707-03Preparation of nimodipine solid dispersionPANG Xiu-Juan， ZhANG Ru-Hua, SUN Shu-Ying (Department of Pharmaceutics Shengyang Pharmaceutical University，Shengyang 1100 15)ABSTRACTOBJECTIVE：To improve the dissolution of nimodi pine(NMD).METHODS：Nimodipine solid dispersions were prepared

3、 using solven t-dispersion with excipientsN as carriers. DTA,X-ray powder diffraction,Scanni ng electron microphotographs and Infra-red spectra were used to determine the s tatus of nimodipine in carriers, and dissolution characteristics were studied in water.RESULTS：NMD was amorphous in NMD solid d

4、ispersions .Diss olution results showed that higher carrier-NMD ratio led to faster drug dissol ution.CONCLUSIONS：Dissolution of NMD was improved in NMD solid disp ersion.KEY WORDSnimodipine；solid dispersions；dissoluti on尼莫地平（Nimodipine，NMD）不溶于水及其它水性介質(zhì)，片劑因藥物溶出度低，而使生 物利用度低。故提高該藥的體外溶出速度對(duì)于提高生物利用度和臨床療效具

5、有重要意義 。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物體外溶出速度有效的方法之一。本文作者經(jīng)篩選輔料和穩(wěn) 定性實(shí)驗(yàn)，采用溶劑分散法已經(jīng)制備了體外溶出度高且無(wú)老化現(xiàn)象的NMD-輔料 N的固體分 散物1。本文對(duì)尼莫地平-輔料N固體分散物的體外溶出特性進(jìn)一步進(jìn)行研究，采 用差熱分析，X-射線粉末衍射、掃描電鏡和紅外線光譜鑒別藥物在載體中的狀態(tài)。1材料與儀器尼莫地平（山東新華制藥廠）；輔料N（本實(shí)驗(yàn)室選配）；無(wú)水乙醇,二氯甲烷等均為分析純 試劑；CDR-1差動(dòng)熱分析儀（上海天平儀器廠）；恒溫?fù)u床（中國(guó)科學(xué)院武漢科學(xué)儀器廠） ；Dmax-YA12KW旋轉(zhuǎn)陽(yáng)極X射線（日本）；WFZ 900-D2紫外分光光度儀（北京第

6、 二光學(xué)儀器廠）；AMRAY 1000-B掃描電鏡（日本）；RC-4型溶出度測(cè)定儀（天津醫(yī)療器械 研究所）。2實(shí)驗(yàn)方法2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線方程精密稱取經(jīng)105干燥至恒重的尼莫地平對(duì)照品 50 m g于500 ml容量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解，并稀釋至刻度。分別精密量取上述溶液0.6，0.8，1.0，1.2，1.4，1.6ml于10 ml量瓶中，依次加入3.4，3. 2，3.0，2.8，2.6，2.4 ml無(wú)水乙醇，用蒸餾水稀釋至刻度，在237 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A，將C-A數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：C（gml-1）=0.112 34+16.14Ar=0.999 92.2含量測(cè)定方法取尼莫地平固

7、體分散物粉碎，研細(xì)，精密稱取適量 （約相當(dāng)于尼莫地平10 mg）于100 ml量瓶中，以無(wú)水乙醇溶解，并稀釋至刻度，經(jīng)0.8 m 微孔濾膜過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液1 ml于10 ml量瓶中，加入3 ml無(wú)水乙醇，以水稀釋至刻度 ，用無(wú)水乙醇水（46）為空白，在237 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A，代入回歸方程，計(jì) 算尼莫地平含量。2.3溶出度測(cè)定方法采用漿法，轉(zhuǎn)速（100±1）rmin-1，溫度（37±0 .5 ），介質(zhì)為500 ml蒸餾水。精密稱取藥物或相當(dāng)于藥物20 mg的固體分散物，置于裝有溶 出介質(zhì)的杯中，定時(shí)精 密量取5 ml，用0.8 m微孔濾膜過(guò)濾，補(bǔ)加介質(zhì)5 ml，棄

8、去初濾液。精密量取續(xù)濾液3 ml 至試管中，加無(wú)水乙醇使與水的體積比為（46），以無(wú)水乙醇水（46）為空白，在23 7 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A，代入回歸方程，計(jì)算不同時(shí)間各樣品的累積溶出百分量F （t）%。2.4固體分散物制備及溶出度測(cè)定溶劑分散法：將藥物溶于溶劑中， 加入不溶于此溶劑的輔料，混勻，揮散溶劑，即得。 將尼莫地平與輔料N按13，15，1 6，17，18，110 六種比例，以乙醇為溶劑，采用溶劑分散法制備固體分散物（GFW ）?？疾燧d體用量對(duì)溶出度的影響。結(jié)果見1。物理混合物制備是將藥物與輔料N置乳缽中 研勻即可。 1NMD-N固體分散物在水中溶出度2.5固體分散物溶解度的測(cè)定將一

9、定量原料藥和不同比例固體分散物 分別裝于盛有100 ml水的三角燒瓶中，于25恒溫振搖，取樣測(cè)定吸收度值，至平衡為 止，計(jì)算溶解度。2.6尼莫地平固體分散物的物相鑒別2.6.1X-射線粉末衍射測(cè)試工作條件：CuK靶，石墨單色器衍射 束單色比，高壓50 KV，單流100 mA，放大倍數(shù)6，掃描速度2 °/min。將尼莫地平與輔料N 按11，12，13，15制成固體分散物及尼莫地平、輔料N、尼莫地平-輔料N物理混合 物進(jìn)行X射線衍射實(shí)驗(yàn)，測(cè)得X射線衍射譜見2。2尼莫地平固體分散物X-射線粉末衍射1.輔料N2.153.1 34.125.116.（15）物理混合物7.尼莫地平2.6.2差熱分

10、析工作條件：掃描速度 10 min-1，升溫范圍40 240，N2 4 0 mlmin-1，樣品量約5 mg。將尼莫地平、輔料N、尼莫地平與輔料N物理混合物及1 1，13，15固體分散物進(jìn)行差熱分析，結(jié)果見3。3尼莫地平固 體分散物的DTA曲線1. 尼莫地平2. 物理混合物（15）3.114.135 .156.輔料N2.6.3掃描電鏡觀察將原料、輔料N、NMD固體分散物（13）、NMD物 理混合物 （13）進(jìn)行掃描電鏡觀察。2.6.4紅外光譜分析測(cè)試條件：溴化鉀壓片法。3結(jié)果與討論3.1尼莫地平固體分散物溶解度和溶出度尼莫地平原料的溶解度2.48 gml-1，當(dāng)制成藥物與輔料的比例為13，15

11、，17的固體分散物時(shí)，溶解度分別 增加至7.40，7.92，9.32 gml-1，為原料的3，3.2，3.8 倍。尼莫地平與輔料的比例為13，15，17，110的固體分散物的10 min，累積溶出 量是原料的29，35，37，40倍。隨著輔料用量的增加，溶解度和溶出量均有所增加，這是因 為表面積變化引起的。從掃描電鏡分析中得知藥物在輔料中充分分散，增加了藥物比表面積 ，從而大大增加了藥物溶出速度。固體分散物中隨著輔料N重量比增加，與輔料N結(jié)合的藥物 分子就多，非結(jié)合型的藥物分子就少。藥物分散度不斷增加，藥物溶解度和溶出速度也不斷 增加，這與不同比例固體分散物溶解度和溶出度結(jié)果是一致的。因藥物的

12、高度分散使溶出速 度顯著增加，但溶出藥液為一過(guò)飽和溶液，溶出曲線為一過(guò)飽和曲線，藥物將不斷析出直至 藥液濃度降至溶解度濃度為止。3.2X-射線粉末衍射尼莫地平原料的X射線衍射譜，2在5°27°之間有 強(qiáng) 的晶體衍射峰。而輔料N是一無(wú)定型粉末，其衍射譜沒有明顯的晶體衍射峰。物理混合物 是藥物與輔料簡(jiǎn)單研磨混合，藥物的特征晶體峰仍然存在1。藥物與輔料N制成固 體分散物后，藥物在輔料中所占比例不同，X射線衍射譜呈現(xiàn)的形式不同。藥物與輔料重 量比為11，12的固體分散物，藥物結(jié)晶峰仍然存在，只是11，12的固體分散物結(jié)晶 峰的結(jié)晶度依次明顯減少。當(dāng)重量比為13，15，17時(shí)，固體分

13、散物中藥物的晶體衍射 峰消失，表明藥物在固體分散物中的量小于25%時(shí),藥物以分子或無(wú)定型狀態(tài)存在,或以小于1 00A0的顆粒存在2。3.3差熱分析從熱分析曲線可知，尼莫地平在126有一吸熱峰， 物理混合物（15） 中仍然存在此吸熱峰，而尼莫地平固體分散物熱分析譜中11的固體分散物該吸熱峰依然 存在，13，15固體分散物的吸收峰消失，只能發(fā)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度而無(wú)熔點(diǎn)。此比例的 固體分散物的X射線衍射譜中也沒有結(jié)晶衍射峰。表明該固體分散物已成為玻璃共溶體。 在這種固溶體中，藥物以分子狀態(tài)或無(wú)定型分散于載體中3。3.4掃描電鏡觀察可見尼莫地平原料呈現(xiàn)多種不規(guī)則晶癖狀態(tài)。而輔料N形態(tài) 規(guī)則，為棒狀，表面

14、不光滑,有很多小孔,。物理混合物在低倍數(shù)100倍時(shí)，即可看到尼莫地 平晶體分散于輔料N中。而固體分散物，看不到尼莫地平晶癖，且固體分散物表面非常光滑, 好象有玻璃覆蓋于輔料表面,覆蓋物可能是藥物。這進(jìn)一步說(shuō)明大部分藥物在固體分散物中 以無(wú)定型狀態(tài)分散于載體中。3.5紅外光譜分析尼莫地平固體分散物中藥物以無(wú)定型分散于載體中，藥物與 載體分子之間相互作用可采用紅外分光光度法來(lái)確定。在沒有相互作用的情況下，無(wú)論固溶 體還是簡(jiǎn)單低共熔混合物的紅外光譜均應(yīng)與其物理混合物紅外光譜相同。在形成復(fù)合物或 有強(qiáng)氫鍵作用時(shí)，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移3。尼莫地平-輔料N（13）的固體分散物的紅外光譜，和

15、物理混合物及尼莫地平的紅外光 譜相比，各峰位變化不大，但指紋區(qū)和特征區(qū)峰強(qiáng)度都大幅度降低，有些吸收峰位移。N -H可以和很多元素Y（F；O；N；Cl；S）形成N-HY氫鍵4，尼莫地平的紅外 光譜中3300 cm-1吸收峰為N-H伸縮振動(dòng)峰。尼莫地平物理混合物在3443 cm-1 吸收峰譜帶加寬，尼莫地平固體分散物此峰位移到3416 cm-1 ，且吸收峰強(qiáng)度增加 。又如1199 cm-1酯C-O的伸縮振動(dòng)峰尼莫地平及物理混合物中均有此峰，而固體分 散物中此吸收峰基本消失。尼莫地平固體分散物中這些吸收峰的變化，認(rèn)為可能由于尼莫地 平與輔料N在固體分散物中以氫鍵的形式結(jié)合5造成的。逄秀娟（沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研室，遼寧 沈陽(yáng) 11 0015）張汝華（沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研室，遼寧 沈陽(yáng) 11 0015）孫淑英（沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研