上海乙肝醫(yī)院_病毒性肝炎2015治療指南

1、1病毒性肝炎病毒性肝炎2015治療指南治療指南上海長(zhǎng)江醫(yī)院肝病診療中心 上海乙肝醫(yī)院病毒性肝炎類型劃分病毒性肝炎類型劃分 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV） RNA 慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南）慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南） 抗病毒治療抗病毒治療 干擾素 普通干擾素 長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇化干擾素-2a/2b） 核苷（酸）類 拉米夫定 阿德福韋酯 替比夫定 恩替卡韋 替諾福韋 慢性肝炎治療原則（指南）慢性肝炎治療原則（指南

2、） 抗炎、抗氧化、保肝治療抗炎、抗氧化、保肝治療 甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) 抗纖維化治療抗纖維化治療 有研究表明，經(jīng)IFN-或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ) 有多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑有一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以明確其療效干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素 可取得較好療效的因素：(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DN

3、A 2108 拷貝ml；（ 4107 IU/mL）(3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出。 治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素。干擾素治療結(jié)束后干擾素治療結(jié)束后HBsAg消失率消失率(0.5年年, 3年年)7%30%PEG IFN -2bHEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S10552 周治療結(jié)束周治療結(jié)束78 周隨訪結(jié)

4、束周隨訪結(jié)束010203040 50佩樂能佩樂能 佩樂能佩樂能 + LAM %7%5%7%7%Janssen et al. Lancet 2005佩樂能治療的佩樂能治療的HBsAg消失率消失率基因基因B型的型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率更高血清轉(zhuǎn)換率更高1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005. 佩樂能佩樂能(PEG-IFN -2b1 )PEG-IFN -2a2036912 15A n = 23 2%0%0%Bn = 76C n = 162D n = 9 1822%病人病

5、人 (%)2124036912 15A n = 903%9%2%Bn = 23C n = 39D n = 103 1814%病人病人 (%)2124佩樂能治療佩樂能治療HBeAg(+)乙肝長(zhǎng)期隨訪結(jié)果乙肝長(zhǎng)期隨訪結(jié)果隨訪隨訪佩樂能佩樂能1年年0.5年年13年年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍維持 HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008達(dá)到達(dá)到HBeAg消失者的消失者的HBsAg消失率較高消失率較高1.Janssen

6、 et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 20080246810121401632486478周周024681012ALTHBV DNAALT (x ULN)佩樂能佩樂能051015202501632486478周周024681012Log HBV DNA佩樂能佩樂能 + LAM宿主免疫誘導(dǎo)的宿主免疫誘導(dǎo)的ALT升高升高病毒復(fù)制誘導(dǎo)的病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高升高Flink et al. Gut 2005 根據(jù)肝炎發(fā)作的根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測(cè)應(yīng)答（預(yù)測(cè)應(yīng)答（1）77%13%15%0102030405060

7、708090100應(yīng)答率應(yīng)答率 %宿主自發(fā)宿主自發(fā)不確定不確定病毒誘導(dǎo)病毒誘導(dǎo)Flink et al. Gut 2005 P 0.001 N = 17N = 24N = 26根據(jù)肝炎發(fā)作的根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測(cè)應(yīng)答（預(yù)測(cè)應(yīng)答（2）基線基線HBV DNA109 copies/mlJanssen, congress presentation.IFN/LAM失敗者：失敗者：HBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-responder 不應(yīng)答者Am J Gastroenterol 2006;101:2523佩樂能治療普通佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者或拉米夫定失敗者治療前治療前ALT4 UL

8、N，應(yīng)答率，應(yīng)答率50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT 4 ULNALT 4 ULNAm J Gastroenterol 2006;101:2523Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727周80726456484032241680Log HBV DNA10987654320-4周早期下降周早期下降 (n=23)HBeAg消失消失*: 51%HBsAg消失消失: 4%周4-32周延遲下降周延遲下降 (n=32)80726456484032241680Log HBV DNA98765432HBeAg消失消失: 63%HBsAg消失

9、消失: 22% 周Log HBV DNA807264564840322416801110987652周治療結(jié)束后下降周治療結(jié)束后下降 (n=11)HBeAg消失消失: 27%HBsAg消失消失: 0%周32-52晚期下降晚期下降 (n=13)80726456484032241680Log HBV DNA98765432HBeAg消失消失: 31%HBsAg消失消失: 0%周80726456484032241680Log HBV DNA1098760-78周無(wú)下降周無(wú)下降 (n=44)HBeAg消失消失: 11%HBsAg消失消失: 0%* HBeAg消失指消失指78周隨訪結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率周隨訪結(jié)

10、束時(shí)的應(yīng)答率HBV DNA延遲下降延遲下降(432周周)的應(yīng)答率最高的應(yīng)答率最高干擾素的不良反應(yīng)及其處理干擾素的不良反應(yīng)及其處理1流感樣癥候群 表現(xiàn) 在睡前注射IFN-，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥2一過性外周血細(xì)胞減少 如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，應(yīng)降低IFN-劑量；如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.5109/L和（或）血小板 4 Log4 Log（平均值）（平均值）ETV強(qiáng)效抑制強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制復(fù)制HBV DNA下降速度快下降速度快20炎性壞死炎性壞死評(píng)評(píng)分改善分改善* 和基和基線對(duì)線對(duì)比比，Knodell 炎性壞死炎性壞死評(píng)評(píng)分下降分下降2分分，

11、Knodell 纖維纖維化化評(píng)評(píng)分沒有分沒有惡惡化化 . 長(zhǎng)長(zhǎng)期活期活檢檢的中位的中位時(shí)間時(shí)間: 280 周周 (范范圍圍 144316周周).73%96%患者比例患者比例 (%)02040608010048周周長(zhǎng)長(zhǎng)期期41/5655/57Ishak 纖維纖維化化評(píng)評(píng)分改善分改善(下降下降1分分)32%88%02040608010048周周長(zhǎng)長(zhǎng)期期18/5650/57患者比例患者比例 (%) 48周周時(shí)，時(shí)，1例患者活例患者活檢檢不充分不充分Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893ETV長(zhǎng)期治療可使患者獲得顯著組織學(xué)改善長(zhǎng)期治療可使患者獲得顯著組織

12、學(xué)改善 抗抗HBV治療停藥指征治療停藥指征1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283.European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36.中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華肝臟雜志2011年1月第19卷第1期.p1321.慢性乙肝不規(guī)范治療的患

13、者增多慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多 多數(shù)患者不能堅(jiān)持抗病毒治療, 63.2%自行中斷過治療，65只能堅(jiān)持13年的治療1 相當(dāng)比例患者對(duì)于長(zhǎng)期抗病毒治療的理念認(rèn)識(shí)不足關(guān)于中國(guó)慢乙肝患者抗病毒治療療程的問卷調(diào)查21。莊輝. 規(guī)范乙肝的抗病毒治療. 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào), 2010.6.3.2. 2009年7月6日中國(guó)肝炎基金會(huì)主辦 “百家醫(yī)院與你同行 百萬(wàn)患者共抗乙肝”調(diào)研數(shù)據(jù)分析報(bào)告23核苷（酸）類藥物的耐藥率核苷（酸）類藥物的耐藥率231。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines

14、: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et a

15、l., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(

16、6):1743-51.2424Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定拉米夫定恩替卡韋恩替卡韋替比夫定替比夫定恩曲他濱恩曲他濱V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204IM204VM204VN236TM250V阿德福韋酯阿德福韋酯YMDDYMDD核苷核苷( (酸酸) )類似物交叉耐藥譜類似物交叉耐藥譜25核苷（酸）類藥物治療的安全性核苷（酸）類藥物治療的安全性1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27

17、 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-225病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢(shì)病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢(shì)株株 抗病毒治療抗病毒治療耐藥株敏感株自然變異株時(shí)間時(shí)間HBV復(fù)制復(fù)制F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29 HBV復(fù)制復(fù)制治療時(shí)間治療時(shí)間治療開始治療開始最大程度的病毒抑制 = 最低的耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)藥物敏感病毒藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變復(fù)制的閾水平復(fù)制的閾水平強(qiáng)效抗病毒藥物降低耐藥的危險(xiǎn)F. Zo

18、ulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥204 180236 +/or 181LVDADV野生型病毒ADVr 病毒LdTr 病毒LVDr 病毒M204ILdTUS prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al.

19、Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008ETVr 病毒rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或或rtS202或或rtM250rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或或rtS202或或rtM250中國(guó)研究

20、：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯中國(guó)研究：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高轉(zhuǎn)陰率高邱源旺邱源旺,等等.乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒YMDD變異患者抗病毒治療變異患者抗病毒治療144周的臨床研究周的臨床研究.第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱血學(xué)術(shù)會(huì)議匯編第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱血學(xué)術(shù)會(huì)議匯編:72-4.120例拉米夫定耐藥患者分4組：A組30例換用ADV; B 組30例ADV聯(lián)合LAM治療12周后，單用ADV；C組30例ADV聯(lián)合LAM；D組30例換用恩替卡韋1mg/天，治療144周ETV 1.0mg(n=24)ADV 10mg(n=44)LAM+ADV 10mg(n=36)預(yù)先

21、預(yù)先 治療治療病毒學(xué)、生化學(xué)病毒學(xué)、生化學(xué)隨機(jī)隨機(jī) 1:1:1研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)2 年年6個(gè)月病毒學(xué)、生化學(xué)個(gè)月病毒學(xué)、生化學(xué)12個(gè)月病毒學(xué)、生化學(xué)個(gè)月病毒學(xué)、生化學(xué)6 月月12 月月HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480主要臨床終點(diǎn)：主要臨床終點(diǎn)：6個(gè)月到研究結(jié)束期間個(gè)月到研究結(jié)束期間HBV DNA下降下降次要臨床終點(diǎn)：次要臨床終點(diǎn)：HBV DNA陰性，陰性，ALT復(fù)常，復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換，病毒學(xué)突破和基因型耐藥，轉(zhuǎn)換，病毒學(xué)突破和基因型耐藥， 副作用副作用目的：比較拉米夫定

22、（目的：比較拉米夫定（LAM）耐藥患者換用恩替卡韋（）耐藥患者換用恩替卡韋（ETV）單藥、阿德福韋酯）單藥、阿德福韋酯 （ADV）單藥或加用）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效聯(lián)合治療的療效方法：方法：韓國(guó)研究：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)比換用韓國(guó)研究：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)比換用ETV研究研究LAM+ADV vs ETV 1.0mgLAM+ADV vs ETV 1.0mg(n=104)LAM耐藥患者聯(lián)合耐藥患者聯(lián)合ADV治療治療HBV DNA轉(zhuǎn)陰率最高轉(zhuǎn)陰率最高治療治療6個(gè)月時(shí)，個(gè)月時(shí)，LAM+ADV治療組治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰*率顯率顯著高于換用恩替卡韋組和換著高于換用恩替卡韋組和換用阿

23、德福韋酯組。用阿德福韋酯組。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80.結(jié)果：結(jié)果：* 轉(zhuǎn)陰：PCR檢測(cè) HBV DNA300 copies/mL丙型肝炎的治療丙型肝炎的治療 干擾素+利巴維林100 位位 HCV 急性感染急性感染Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.20%痊愈痊愈80%持續(xù)感染持續(xù)感染30%穩(wěn)定，慢穩(wěn)定，慢性，無(wú)進(jìn)展性，無(wú)進(jìn)展30%嚴(yán)重嚴(yán)重進(jìn)展進(jìn)展40%不同不同程度進(jìn)展程度進(jìn)展接受抗病毒治療接受抗病毒治