《抗菌藥物概論》ppt課件

1、抗菌藥物概論抗菌藥物概論 指對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)及腫瘤細(xì)指對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)及腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療。胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療。化學(xué)治療藥普通對(duì)病原體有選擇性毒性即強(qiáng)大化學(xué)治療藥普通對(duì)病原體有選擇性毒性即強(qiáng)大殺菌作用，而對(duì)宿主無(wú)害或少害，毒副作用殺菌作用，而對(duì)宿主無(wú)害或少害，毒副作用相對(duì)較輕相對(duì)較輕 注：區(qū)別于前面所學(xué)藥物，那些藥物主要是影響注：區(qū)別于前面所學(xué)藥物，那些藥物主要是影響人體生理功能的，化療藥主要作用于非人體本人體生理功能的，化療藥主要作用于非人體本身的組織或器官身的組織或器官化學(xué)治療化學(xué)治療chemotherapy機(jī)體、病原體與藥物三者的相互關(guān)系

2、機(jī)體、病原體與藥物三者的相互關(guān)系化療指數(shù)化療指數(shù)chemotherapeutic index，CI概念：動(dòng)物半數(shù)致死量概念：動(dòng)物半數(shù)致死量LD50和治療感和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量染動(dòng)物的半數(shù)有效量ED50的比值，即：的比值，即：CI = LD50 / ED50意義：是評(píng)價(jià)化療藥平安性的目的；化療意義：是評(píng)價(jià)化療藥平安性的目的；化療指數(shù)越大，闡明療效越高，毒性越低，用指數(shù)越大，闡明療效越高，毒性越低，用藥越平安；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)平安藥越平安；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)平安抗菌藥物antibacterial drugs 是指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用的化學(xué)物質(zhì)抗生素antibiotics 是指

3、由各種微生物細(xì)菌或真菌產(chǎn)生的、對(duì)其他微生物的生長(zhǎng)繁衍具有抑制或殺滅作用的抗菌藥物，而對(duì)感染細(xì)菌的真核細(xì)胞無(wú)明顯的毒性 抗菌譜抗菌譜antibacterial spectrum抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲(chóng)等也有抑制原體、立克次體、螺旋體及原蟲(chóng)等也有抑制造用造用抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)postantibiotic effect，PAE指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素在撤藥后其濃指

4、細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍遭到耐久抑制度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍遭到耐久抑制的效應(yīng)。的效應(yīng)。PAE明顯的藥物：明顯的藥物：-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素初次接觸效應(yīng)初次接觸效應(yīng)first expose effect 抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效菌效 應(yīng)，再度接觸或延續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明應(yīng)，再度接觸或延續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地顯地 加強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需求間加強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需求間隔相隔相 當(dāng)時(shí)間當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí)數(shù)

5、小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。以后，才會(huì)再起作用。 氨基苷類抗生素有明顯的初次接觸效應(yīng)氨基苷類抗生素有明顯的初次接觸效應(yīng)二重感染二重感染指長(zhǎng)期運(yùn)用廣譜抗生素時(shí)，敏感菌被抑制，不指長(zhǎng)期運(yùn)用廣譜抗生素時(shí)，敏感菌被抑制，不敏感菌乘機(jī)大量繁衍，使人體正常微生態(tài)系統(tǒng)敏感菌乘機(jī)大量繁衍，使人體正常微生態(tài)系統(tǒng)失衡，原來(lái)的優(yōu)勢(shì)菌群變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌群，呵斥新失衡，原來(lái)的優(yōu)勢(shì)菌群變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌群，呵斥新的感染的感染抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌構(gòu)造與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌構(gòu)造胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成粘肽粘肽二、添加胞膜的通透性二、添加胞膜的通透性多肽類多肽類

6、添加細(xì)菌胞漿膜的通透性添加細(xì)菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素多烯類多烯類添加真菌胞漿膜的通透性添加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素氨基苷類抗菌藥氨基苷類抗菌藥經(jīng)過(guò)離子吸附作用影響細(xì)胞膜的通透性經(jīng)過(guò)離子吸附作用影響細(xì)胞膜的通透性咪唑類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成三、抑制核酸的復(fù)制和修復(fù)三、抑制核酸的復(fù)制和修復(fù)抑制葉酸的合成抑制葉酸的合成谷氨酸谷氨酸二氫蝶啶二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸( PABA ) 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸復(fù)原酶二氫葉酸復(fù)原酶磺胺、砜類、磺胺、砜類、對(duì)氨水楊酸對(duì)氨水楊酸(

7、)甲氧芐啶、甲氨甲氧芐啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶蝶啶、乙胺嘧啶()食物DNA一碳單位抑制抑制DNA或或RNA合成合成利福平利福平RFP依賴依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶()()妨礙妨礙mRNA合成合成()抑制抑制DNA復(fù)制復(fù)制DNA盤(pán)旋酶盤(pán)旋酶喹諾酮類喹諾酮類()四、抑制蛋白質(zhì)合成四、抑制蛋白質(zhì)合成氨基苷類氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類林可霉素類 50S 亞基抑制藥亞基抑制藥氯霉素氯霉素氨基糖苷類氨基糖苷類氨基糖苷類氨基糖苷類氨基糖苷類氨基糖苷類四環(huán)素類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類氯霉素類

8、林可霉素類林可霉素類耐藥性耐藥性指病原微生物、寄生蟲(chóng)和惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)化指病原微生物、寄生蟲(chóng)和惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生了對(duì)抗性，敏感性降低甚至消逝療藥物產(chǎn)生了對(duì)抗性，敏感性降低甚至消逝的景象。的景象。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生耐藥性的分類：耐藥性的分類：固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決議固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決議而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥霉素的耐藥獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥霉素的耐藥多重耐藥性多重耐藥性交叉耐藥

9、性交叉耐藥性 留意：與耐受性相區(qū)別留意：與耐受性相區(qū)別產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶 抗菌藥物作用靶位改動(dòng)抗菌藥物作用靶位改動(dòng) 改動(dòng)細(xì)菌外膜通透性改動(dòng)細(xì)菌外膜通透性 影響自動(dòng)外排系統(tǒng)影響自動(dòng)外排系統(tǒng) 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制1. 產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶水解酶：如水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 合成酶鈍化酶：如乙?；浮⒘姿峄铣擅糕g化酶：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。合到藥物分子上使藥物失活。青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制2. 改動(dòng)靶位構(gòu)造改動(dòng)靶位構(gòu)造改

10、動(dòng)靶蛋白構(gòu)造改動(dòng)靶蛋白構(gòu)造如：如：RFP耐藥菌耐藥菌RNA多聚酶的多聚酶的-亞基構(gòu)造改亞基構(gòu)造改動(dòng)呵斥的耐藥。動(dòng)呵斥的耐藥。添加靶蛋白數(shù)量添加靶蛋白數(shù)量如：腸球菌對(duì)如：腸球菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥 生成耐藥靶蛋白生成耐藥靶蛋白如：耐甲氧西林金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白如：耐甲氧西林金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2-A，與，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥低導(dǎo)致耐藥泵出菌體外泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng)外排蛋白系統(tǒng) 細(xì)菌細(xì)胞膜上細(xì)菌細(xì)胞膜上3. 藥物不能到達(dá)其靶部位藥物不能到達(dá)其靶部位降低細(xì)胞膜的通透性降低細(xì)胞膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)使藥物不易進(jìn)入

11、菌體內(nèi), 如：細(xì)菌對(duì)如：細(xì)菌對(duì)-內(nèi)內(nèi)酰胺類、酰胺類、四環(huán)素的耐藥四環(huán)素的耐藥自動(dòng)流出作用自動(dòng)流出作用喹諾酮類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)活力制改動(dòng)代謝途徑改動(dòng)代謝途徑耐磺胺藥的細(xì)菌本身產(chǎn)生耐磺胺藥的細(xì)菌本身產(chǎn)生PABA或直接或直接利用外源性葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸利用外源性葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸5. 牽制機(jī)制牽制機(jī)制 -內(nèi)酰胺酶與青霉素類等結(jié)實(shí)結(jié)合，內(nèi)酰胺酶與青霉素類等結(jié)實(shí)結(jié)合，使之滯留在細(xì)胞膜外間隙中，而不能使之滯留在細(xì)胞膜外間隙中，而不能到達(dá)靶位到達(dá)靶位抗菌藥物耐藥性的傳播抗菌藥物耐藥性的傳播經(jīng)過(guò)細(xì)菌在人群中間從一個(gè)人到另一個(gè)人的

12、轉(zhuǎn)經(jīng)過(guò)細(xì)菌在人群中間從一個(gè)人到另一個(gè)人的轉(zhuǎn)移而傳播移而傳播經(jīng)過(guò)耐藥基因在細(xì)菌之間從一種細(xì)菌到另一種經(jīng)過(guò)耐藥基因在細(xì)菌之間從一種細(xì)菌到另一種細(xì)菌轉(zhuǎn)移而來(lái)，通常由質(zhì)粒介導(dǎo)。細(xì)菌轉(zhuǎn)移而來(lái)，通常由質(zhì)粒介導(dǎo)。經(jīng)過(guò)耐藥基因在細(xì)菌內(nèi)遺傳元素之間的轉(zhuǎn)移而經(jīng)過(guò)耐藥基因在細(xì)菌內(nèi)遺傳元素之間的轉(zhuǎn)移而在質(zhì)粒質(zhì)粒間或質(zhì)粒染色體間傳播，系由在質(zhì)粒質(zhì)粒間或質(zhì)粒染色體間傳播，系由轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)。轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式：耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式：突變突變mutation轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)transduction以噬菌體及含有質(zhì)粒以噬菌體及含有質(zhì)粒DNA為媒介為媒介轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化transformation從周?chē)h(huán)境中攝入裸從周?chē)h(huán)境中攝入裸DN

13、A接合接合conjugation細(xì)菌間經(jīng)過(guò)性菌毛溝通細(xì)菌間經(jīng)過(guò)性菌毛溝通 抗菌藥的合理運(yùn)用抗菌藥的合理運(yùn)用用藥原那么：用藥原那么：明確診斷：臨床診斷、病原診斷明確診斷：臨床診斷、病原診斷合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反響和不良反響調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理形狀調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理形狀防止濫用防止濫用杜絕不用要用藥：如病毒性感染和發(fā)熱緣由杜絕不用要用藥：如病毒性感染和發(fā)熱緣由未明未明防止皮膚及粘膜等部分用藥防止皮膚及粘膜等部分用藥控制預(yù)防用藥控制預(yù)防用藥合理結(jié)合用藥合理結(jié)合用藥預(yù)防用藥的指征預(yù)防用藥的指征預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如

14、芐星青霉素去除咽喉預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素去除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌部及其他部位的溶血性鏈球菌傳染性疾病流行期：如傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦預(yù)防流腦預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥前給藥其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽結(jié)合用藥結(jié)合用藥結(jié)合用藥的目的結(jié)合用藥的目的加強(qiáng)療效加強(qiáng)療效減少不良反響減少不良反響延緩或減少耐藥性產(chǎn)生延緩或減少耐藥性產(chǎn)生擴(kuò)展抗菌譜擴(kuò)展抗菌譜結(jié)合用藥的指征結(jié)合

15、用藥的指征病因未明的嚴(yán)重感染病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染如急性重癥感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎內(nèi)膜炎單一藥物難以控制的混合感染單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器如腹腔臟器穿孔穿孔長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥如抗結(jié)核藥結(jié)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量結(jié)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量藥物不易滲入的部位感染藥物不易滲入的部位感染 如青霉素如青霉素 + SD預(yù)防流腦預(yù)防流腦結(jié)合用藥的結(jié)果結(jié)合用藥的結(jié)果協(xié)同作用加強(qiáng)：協(xié)同作用加強(qiáng)：1 + 1 2相加作用：相加作用： 1 + 1 = 2無(wú)關(guān)作用：無(wú)關(guān)作用： 1 + 1 = 1拮抗作用：拮抗作用： 1 + 1 1 藥物的分類藥物的分類繁衍期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉繁衍期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類素類靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類素類 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類類 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類磺胺類如何正確地結(jié)合用藥如何正確地結(jié)合用藥 + ： 協(xié)同協(xié)同 + ： 相加或