新型免疫調(diào)節(jié)劑——來氟米特的研究進展

1、新型免疫調(diào)節(jié)劑來氟米特的研究進展         07-07-11 10:43:00     作者：熊學(xué)文    編輯：studa20摘要  來氟米特是一種結(jié)構(gòu)簡單的新型免疫抑制劑，可有效地控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，阻止骨的破壞，不良反應(yīng)小，具有較好的耐受性。近年在腎臟疾病方面的研究也有一些可喜的進展。    關(guān)鍵詞  來氟米特；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；藥物評價   

2、;    來氟米特（leflunomide，LEF）是一種結(jié)構(gòu)簡單的新型免疫抑制劑，1998年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)后，相繼在歐洲和美洲等地上市，是一個以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）為主的新型免疫調(diào)節(jié)劑，來氟米特還被認(rèn)為是10余年來開發(fā)的第一種專用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能緩解病情的藥物。與當(dāng)今使用的抗排斥反應(yīng)藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上無任何相似性，對多種自身免疫性疾病有治療作用。臨床已應(yīng)用于治療成人和嘗試用于兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），其獨特的作用機制，可有效地控制疾病的發(fā)展，阻止骨的破壞，不良反應(yīng)小，具有較好的耐受性，為臨床治療RA提供了更好的選擇。嘗試將它用于腎移植、狼瘡腎

3、炎、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎中，也取得良好效果13。 1  藥理學(xué)特征1.1  化學(xué)結(jié)構(gòu)  LEF是異唑類化合物，化學(xué)名為，-三氟-5-甲基異唑-N-?；?對甲苯胺，分子式為C12H9F3N2O2?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。  圖1  C12H9F3N2O2化學(xué)結(jié)構(gòu)式略1.2  作用機制13  體外試驗顯示它作用于細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶（dihvdrooratete dehvdrogenase，DHODH），使核內(nèi)的尿嘧啶核苷單磷酸（rUMP）的合成受抑制，低水平的rUMP使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)P53進入細(xì)胞核并造成核的損傷，使活化的T淋巴細(xì)胞生

4、長受抑，降低自身免疫反應(yīng)，對RA有一定的療效。    LEF是一個具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，口服后經(jīng)肝臟和腸壁細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和微粒體迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726（M1），通過M1在體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，作用機制包括：（1）抑制嘧啶的從頭合成途徑，從而影響DNA和RNA的合成，使活化的細(xì)胞休眠在細(xì)胞周期的G/S期交界處或S期。（2）抑制酪氨酸激酶的活性和細(xì)胞的黏附，LEF可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化和表達，減緩粒細(xì)胞進入關(guān)節(jié)和減少局部巨噬細(xì)胞的數(shù)量，而不影響人粒細(xì)胞的吞噬作用；（3）抑制抗體的產(chǎn)生和分泌，M1呈濃度依賴性抑制B淋巴細(xì)胞的增殖，還可直接抑制抗

5、體的分泌。（4）體內(nèi)外試驗表明A771726增加靜止外周血淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1）蛋白的產(chǎn)生，抑制炎癥前IL-2水平、細(xì)胞表面IL-2受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達，具有抗炎作用。1.3  藥代動力學(xué)特征1，3  吸收：口服給藥，LEF被代謝為活性產(chǎn)物M1。M1在體內(nèi)發(fā)揮主要的藥理作用，血漿中LEF的濃度非常低，達峰時間在（0.56±0.51）天，半衰期（8.79±0.77）天。其生物利用度為80%。高脂飲食對M1無多大影響。分布：M1主要分布于肝、腎、皮膚組織，腦組織中分布較少。主要被代謝為活性產(chǎn)物M1及許多微量代謝物。清除：活性代謝物M1在體

6、內(nèi)進一步代謝，經(jīng)腎和膽汁直接排泄，43%從尿中排泄，48%從糞便中排泄。最初96 h主要是從腎臟排泄，以后糞便排泄占主導(dǎo)地位。活性炭或消膽胺可促進藥物代謝。2  臨床應(yīng)用2.1  適應(yīng)證  成人活動性RA，減緩骨質(zhì)破壞。2.2  用法用量及注意事項3  來氟米特半衰期較長，可間隔24 h給藥。國外臨床使用來氟米特時前3天劑量為100 mg/d，以快速達到治療血藥濃度，之后以20 mg/d維持，如果20 mg/d患者不能耐受可降至10 mg/d。結(jié)合國內(nèi)、期臨床試驗的結(jié)果，在中國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的使用方法為前3天50 mg/d，之后20 mg

7、/d維持。在使用來氟米特治療期間可以繼續(xù)使用非甾體抗炎藥或低劑量的皮質(zhì)類固醇激素。    來氟米特對65歲以上的患者不需改變劑量，因為沒有青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用來氟米特的療效和安全性資料，對18歲以下的患者使用要慎重。腎功能不全的患者血漿游離A771726的濃度比健康志愿者高。且A771726不能被透析，因此腎臟損害的患者使用要慎重。    對來氟米特及其代謝物過敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來氟米特，育齡期婦女在使用來氟米特時要采取可靠的避孕措施。已服用來氟米特并打算生育的患者應(yīng)中斷治療，同時服用活性炭（50 g，q6

8、 h，連續(xù)11天）或消膽胺（8 g，tid，連續(xù)11天）以快速消除血藥濃度。對于伴有明顯肝臟損害、乙肝或丙肝血清標(biāo)志陽性、嚴(yán)重免疫缺陷、骨髓發(fā)育不良或嚴(yán)重感染者不主張使用來氟米特，患者服用來氟米特期間不得接種疫苗。    如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則為：（1）如果ALT升高在正常值的2倍以內(nèi)，繼續(xù)觀察。（2）如果ALT升高在正常值的23倍，減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持80120 u/L，應(yīng)中斷治療。（3）如果ALT升高超過正常值的3倍，應(yīng)停藥觀察。停藥恢復(fù)正常后可繼續(xù)用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數(shù)患者ALT不會再次升

9、高。    如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，調(diào)整劑量或中斷治療的原則如下：（1）若白細(xì)胞下降不低于3.0×109/L，繼續(xù)服藥觀察。（2）若白細(xì)胞下降在（2.03.0）×109/L，減半量觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)患者可以恢復(fù)正常。若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109/L，中斷治療。（3）若白細(xì)胞下降低于2.0×109/L，中斷治療。2.3  臨床評價2.3.1  成人活動性RA療效及安全性  來氟米特對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有很好的療效，能明顯阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘，改善患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，程度輕。國內(nèi)臨

10、床試驗發(fā)現(xiàn)，采用中華風(fēng)濕病協(xié)會制訂的療效評價方法，按照完成試驗原則分析，12、24周有效率分別為86.9%、92.3%。LEF治療患者的ACR 20%、50%、70%有效率分別為79%、56%、26%，顯著優(yōu)于MTX的67%、43%、21%。張玲玲等4在來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎隨機雙盲平行對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)1224周LEF和甲氨蝶呤（MTX）均能改善RA患者臨床癥狀、體征和關(guān)節(jié)功能，降低血沉、C反應(yīng)蛋白和類風(fēng)濕因子水平，LEF對RA具有明顯治療作用，療效與MTX相當(dāng)。LEF的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較MTX低（17.14%31.88%），重度不良反應(yīng)發(fā)生率為（0/70）（5/63）。帥宗文等5用雙盲

11、隨機對照法比較了160例來氟米特和MTX治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效，治療12周和24周的有效率LEF組分別為70.67%和81.54%。MTX組分別為56.16%和75.81%，顯著有效率LEF組分別為33.33%和36.92%；MTX組分別為28.77%和35.48%；不良反應(yīng)的發(fā)生率LEF組為15.15%，MTX組為26.47%。勞志英等6一次80例來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲試驗中也證實來氟米特組總有效率93%，顯效85%，甲氨蝶呤組分別為93%和83%（P>0.05）。不良反應(yīng)：來氟米特組9例占23%，甲氨蝶呤組17例占43%。來氟米特療效與甲氨蝶呤相似，不良反應(yīng)則較低。Kalden

12、等在LEF與柳氮磺吡啶的比較中發(fā)現(xiàn)，用藥2年，LEF治療患者的ACR 20%，50%有效率分別為82%和52%，高于柳氮磺吡啶組60%和25%。國內(nèi)臨床試驗顯示，來氟米特一般起效時間在用藥后36周，12周達到穩(wěn)定，病情較重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時間可能在12周左右。來氟米特起效比MTX快，在12周，接受來氟米特治療的患者達到最初20%。改善的平均時間比MTX短（74101天）。防止骨破壞作用：延緩和阻止骨關(guān)節(jié)破壞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療的主要目的之一。Sharp方法是常用的評價骨關(guān)節(jié)X線改變的方法，包括骨質(zhì)侵蝕分?jǐn)?shù)和關(guān)節(jié)狹窄分?jǐn)?shù)，兩者之和為Sharp分?jǐn)?shù)。國外臨床試驗發(fā)現(xiàn)，RA活動期骨質(zhì)吸收（cro

13、ss lap）明顯增加（與正常人相比為37332327），骨質(zhì)生成與正常人一致，用藥3個月后骨質(zhì)吸收明顯減低（2644），用藥12個月時（2164）與正常人相同。在LEF與柳氮磺吡啶的另一項比較中，用藥6、12個月LEF組和柳氮磺吡啶組Sharp分?jǐn)?shù)變化值分別為1.232.32、0.971.38。以上結(jié)果顯示，LEF阻止骨質(zhì)破壞進展的作用優(yōu)于MTX和柳氮磺吡啶。改善生活質(zhì)量：現(xiàn)代風(fēng)濕病的治療不再局限于單純追求療效的評價，對功能和生活質(zhì)量的改善越來越受到醫(yī)生和患者的重視。目前常用健康調(diào)查評估（health assessment questionnaire，HAQ）、改良健康調(diào)查評價（modified health assessment questionnaire，MHAQ）以及PET和SF-36。LEF對MHAQ分?jǐn)?shù)、HAQ致殘指數(shù)的8項指標(biāo)中的5項指標(biāo)，PET最重的5項指標(biāo)和SF-36中身體功能和8大類指標(biāo)中2類的改善均顯著高于MTX（P<0.01）。周利軍等7用LEF對兒童突發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型嘗試性治療，所有患兒在接受LEF之前，至少停用其他免疫抑制劑4周，LEF劑量1 mg/（kg·d）連服3天后，按0.3 mg/（kg·d）治療619個月，其中7例治療超