第一章 制藥用水系統(tǒng)

1、2 水系統(tǒng)最容易受到污染 由于水的極性和氫鍵，使其具有獨特的化學特性。水能夠溶解，吸附、吸收或分散很多種不同的化合物。這些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能夠與所生產(chǎn)的藥物原料發(fā)生反應(yīng)，并對人體健康造成危害的污染物。季節(jié)的變化會影響原水水質(zhì)、材料不合格能產(chǎn)生雜質(zhì)、管道中的死角會產(chǎn)生污染、水泵安裝不當會形成氣室等。所以，新版GMP第100條明確規(guī)定：“應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄?！? 水系統(tǒng)的特殊性 制藥用水系統(tǒng)的處理工序多、過程復雜，純化后的水質(zhì)受多種因素影響，極易產(chǎn)生二次污染，致使制藥用水的質(zhì)量波動。而且，制藥用水系統(tǒng)與藥品生產(chǎn)線相對獨立，在質(zhì)量管理中容易被忽

2、視?；谝陨侠碛?，世界各國及國際組織的GMP均把制藥用水系統(tǒng)作為GMP的一個重要部分，并做出嚴格規(guī)定。定義定義 制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。制備制藥用水的目的制備制藥用水的目的:減少或消滅潛在的污染源減少或消滅潛在的污染源分類分類 制藥用水主要分為原料水和產(chǎn)品水.原料水:指制藥生產(chǎn)工藝過程中使用的水產(chǎn)品水:按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水 2010版藥典收載的制藥用水，分為版藥典收載的制藥用水，分為:飲用水、純化水飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。、注射用水及滅菌注射用水。制藥

3、用水的原水通常為飲用水。制藥用水的原水通常為飲用水。 另增加敘述一下純蒸汽另增加敘述一下純蒸汽l 抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水滅菌沖洗用水(和滅菌純化水等。和滅菌純化水等。制藥用水的選擇制藥用水的選擇 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。期用途的要求。飲用水飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準合現(xiàn)

4、行中華人民共和國國家標準生活飲用水生活飲用水 。用途用途 制備純化水的水源。制備純化水的水源。 藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。 除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。 設(shè)備、容器的初洗。設(shè)備、容器的初洗。純化水純化水 為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合二部純化水項下的規(guī)定。符合二部純化水項下的規(guī)定。用途用途制備注射用水的水源。制備注射用水的水源。配制普通藥

5、物制劑用的溶劑或試驗用水。配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑?？诜庥弥苿┡渲朴萌軇┗蛳♂寗?。口服外用制劑配制用溶劑或稀釋劑。非滅菌制劑用器具的精洗。非滅菌制劑用器具的精洗。非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試驗的要求。注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生驗的要求。注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)

6、、儲藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合的設(shè)計條件下生產(chǎn)、儲藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項下規(guī)定。注射用水項下規(guī)定。 用途用途 無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。洗。 配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。的精洗。 滅菌注射用水 注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。(產(chǎn)品水范疇) 用途 滅菌注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。 純蒸汽 雜質(zhì)含量較少的、高質(zhì)量蒸汽、清潔蒸汽 用途 與注射劑產(chǎn)品直接接觸的器具、部件（如過濾器、軟管等）或中間藥液樣品取樣容器的滅菌。其質(zhì)量標準為冷凝水要符合注射用

7、水的標準。 從功能角度分類，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元、儲存與分配單元兩部分組成； 純蒸汽系統(tǒng)主要由制備單元、分配單元兩部分組成。制備單元主要指純化水機、高純水機、蒸餾水機和純蒸汽發(fā)生器。概述常見的純化水系統(tǒng)呼吸器原水PW儲罐UV往使用點方向回 水總有機碳TOC砂濾反滲透、EDI絮凝劑水箱R3巴氏消毒器原水罐炭濾軟水器中間儲罐呼 吸過濾器保安濾器預(yù)處理系統(tǒng)制備系統(tǒng)分配系統(tǒng)制藥用水系統(tǒng)的目的 良好的制藥用水系統(tǒng)需達到以下3個主要目的： 維持制藥用水水質(zhì)在藥典要求的可接受范圍內(nèi)。 將制藥用水分配到各工藝使用點，且滿足實際生產(chǎn)所需的溫度、流量和壓力等要求。 保證初期投資與運行投資合理化。 純化水的制

8、備 純化水制備系統(tǒng)的配置應(yīng)根據(jù)源水水質(zhì)、純化水制備系統(tǒng)的配置應(yīng)根據(jù)源水水質(zhì)、水質(zhì)變化、用戶對純化水質(zhì)量的要求、投水質(zhì)變化、用戶對純化水質(zhì)量的要求、投資費用、運行費用等技術(shù)經(jīng)濟指標綜合考資費用、運行費用等技術(shù)經(jīng)濟指標綜合考慮確定。慮確定。 源水進水的含鹽量在源水進水的含鹽量在500mg/L以下時，以下時，一般采用普通的離子交換法去除鹽類物質(zhì)。一般采用普通的離子交換法去除鹽類物質(zhì)。 對含鹽量對含鹽量5001000mg/L的源水，可結(jié)的源水，可結(jié)合源水中硬度與堿度的比值，考慮采用弱合源水中硬度與堿度的比值，考慮采用弱酸、強堿陽床串聯(lián)或組成雙層床。酸、強堿陽床串聯(lián)或組成雙層床。 純化水的制備當源水的含

9、鹽量為當源水的含鹽量為10003000mg/L，屬，屬高含鹽量的苦咸水時（一般指海水），可高含鹽量的苦咸水時（一般指海水），可采用反滲透的方法先將含鹽量降至采用反滲透的方法先將含鹽量降至500mg/L以下，再用離了交換法脫鹽處理。以下，再用離了交換法脫鹽處理。目前制備純化水普遍流行的方法是采用全目前制備純化水普遍流行的方法是采用全膜法、雙級反滲透法、一級反滲透加混床膜法、雙級反滲透法、一級反滲透加混床法、一級反滲透加法、一級反滲透加EDI法等等；陰、陽樹脂法等等；陰、陽樹脂單床加混床處理方法正在被淘汰。單床加混床處理方法正在被淘汰。 純化水的制備 預(yù)處理 普通的自來水往往都不能夠滿足反滲透膜普

10、通的自來水往往都不能夠滿足反滲透膜對玷污物質(zhì)的進水要求。源水只有經(jīng)過適對玷污物質(zhì)的進水要求。源水只有經(jīng)過適當?shù)念A(yù)處理后，方能滿足后道制水制備系當?shù)念A(yù)處理后，方能滿足后道制水制備系統(tǒng)對進水的水質(zhì)要求。統(tǒng)對進水的水質(zhì)要求。 源水預(yù)處理的主要對象是水中的懸浮物、源水預(yù)處理的主要對象是水中的懸浮物、微生物、膠體、有機物、重金屬和游離狀微生物、膠體、有機物、重金屬和游離狀態(tài)的余氯等。態(tài)的余氯等。 純化水的制備 生產(chǎn)純化水設(shè)備分成兩部分生產(chǎn)純化水設(shè)備分成兩部分 - 預(yù)處理部分預(yù)處理部分 - 純化部分純化部分 預(yù)處理部分：預(yù)處理部分： - 去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、去除原水中的顆粒、懸浮物、膠

11、體、微生物、硬度、余氯和臭味等。硬度、余氯和臭味等。 - 常用設(shè)備：機械常用設(shè)備：機械(砂砂)過濾器、軟化器、活性炭過過濾器、軟化器、活性炭過濾器、超濾設(shè)備濾器、超濾設(shè)備 純化部分純化部分： - 進一步去除微生物、內(nèi)毒素、無機物、有機物。進一步去除微生物、內(nèi)毒素、無機物、有機物。 - 常用設(shè)備：兩級常用設(shè)備：兩級RO 或或RO+EDI 純化水的制備 工藝示例工藝示例 原水原水 -原水加壓泵原水加壓泵 -多介質(zhì)過濾器多介質(zhì)過濾器 -活性活性炭過濾器炭過濾器 -板式換熱器板式換熱器-軟水器軟水器 -精密過濾器精密過濾器 -第一級反滲透第一級反滲透 -中間水箱中間水箱 -PH調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) -板式換熱器板

12、式換熱器 -第二級反滲透第二級反滲透 -純純化水罐化水罐 -紫外線滅菌器紫外線滅菌器 -微孔過濾器微孔過濾器 -用水用水點點 新版GMP將質(zhì)量管理體系的理念引入其中，是一個新的突破。 質(zhì)量管理體系是指企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動。 對于凡是能夠影響水質(zhì)質(zhì)量的所有因素，全部活動都納入水系統(tǒng)質(zhì)量管理體系中來，比如，水系統(tǒng)的設(shè)計單位、設(shè)備的供應(yīng)商、水生產(chǎn)部門、水使用部門、質(zhì)量檢驗部門、工程管理部門等都與制藥用水的質(zhì)量息息相關(guān)。 純化水的制備 原水貯罐 一般原水貯罐應(yīng)設(shè)置高、低水位電磁感應(yīng)液位計，動態(tài)檢測水箱液位。水箱材料多采用非金屬，如聚乙烯（PE）。 我們采用3

13、04材質(zhì) 純化水的制備 原水泵原水泵 為后續(xù)設(shè)備提供工作所需要的水壓和流量 型號：CM10-3 數(shù)量：1臺 材質(zhì)：不銹鋼 廠家：丹麥格蘭富 控制形式：全自動啟停 純化水的制備 多介質(zhì)過濾器多介質(zhì)過濾器 去除原水中的膠體、懸浮物、泥沙等以降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響，同時降低SDI（污染指數(shù)）值，出水濁度1，SDI4，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。 數(shù)量：1臺 直徑：800 材質(zhì)：304 要求過濾器耐水壓0.6Mpa。 過濾器的反洗膨脹率為30-50% 設(shè)備內(nèi)部設(shè)有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設(shè)有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 全自動反洗、正洗和運行 純化水的制備 活性炭過濾器活性炭過濾器

14、主要去除水中的游離氯、色度、微生物、有機物以及部份重金屬等有害物質(zhì)。以防止它們對反滲透膜系統(tǒng)造成影響，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。 數(shù)量：1臺 直徑：600 材質(zhì)：304 要求過濾器耐水壓0.6MPa。 過濾器的反洗膨脹率為40-50% 設(shè)備內(nèi)部設(shè)有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設(shè)有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 可實現(xiàn)自動反洗、正洗和運行 消毒方式：巴氏消毒 純化水的制備 軟化器軟化器 軟化器是將原水通過鈉型陽離子交換樹脂，使水中的硬度成份Ca2，Mg2+與樹脂中的Na相交換從而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到軟化。如以RNa代表鈉型樹脂

15、，其交換、再生過程如下： 2RNaCa2+R2Ca2Na R2Ca2NaCl2RNaCaCl2 數(shù)量：2臺 交替再生運行 材質(zhì)：304 直徑：600 過濾器的反洗膨脹率為50-100% 設(shè)備內(nèi)部設(shè)有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設(shè)有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 設(shè)有氣動閥，可實現(xiàn)自動再生和運行 純化水的制備 精密過濾器精密過濾器 精密過濾器主要是去除系統(tǒng)中帶入的大顆粒（如管路的銹蝕產(chǎn)物等），防止膜受到大顆粒的沖擊和劃傷，并保護高壓泵不受意外碎片的傷害。 過濾精度：5m 外殼材質(zhì)：304 廠家：吉林華通 純化水的制備 NaOH加藥裝置加藥裝置 加入NaOH，用以調(diào)節(jié)RO進水pH值，使

16、RO出水中CO2氣體以離子態(tài)形式溶解于水中，能通過RO膜去除，使產(chǎn)水滿足要求。 計量泵 型號：P126 手動調(diào)節(jié) 數(shù)量：1臺 品牌：美國LMI 附件：加藥箱，四功能閥防虹吸、背壓 純化水的制備 反滲透主機反滲透主機 一級反滲透裝置一級反滲透裝置 選用不銹鋼選用不銹鋼4寸膜殼，寸膜殼，3芯裝，芯裝，5支。支。 RO膜元件排列方式：一級二段，按膜元件排列方式：一級二段，按2:2:1排排列。列。 產(chǎn)水量產(chǎn)水量3000L/h 二級反滲透裝置二級反滲透裝置 選用不銹鋼選用不銹鋼4寸膜殼，寸膜殼，3芯裝，芯裝，3支。支。 產(chǎn)水量產(chǎn)水量2000L/h 純化水的制備 反滲透主機反滲透主機 經(jīng)經(jīng)DOW公司公司R

17、O膜計算軟件結(jié)果如下：膜計算軟件結(jié)果如下： 一級進水流量一級進水流量:4m/h 一級淡水流量一級淡水流量:3m/h 一級濃水排放量一級濃水排放量:1m/h 最低工作壓力：最低工作壓力：7bar 消毒方式：巴氏消毒消毒方式：巴氏消毒 進水溫度進水溫度:25 水回收率：水回收率：75% RO膜設(shè)計使用年限：膜設(shè)計使用年限：3年年 進水水源：預(yù)處理產(chǎn)進水水源：預(yù)處理產(chǎn)水水 二級進水流量二級進水流量:3m/h 二級淡水流量二級淡水流量:2m/h 二級濃水排放量：二級濃水排放量：1m/h 最低工作壓力：最低工作壓力：7bar 消毒方式：巴氏消毒消毒方式：巴氏消毒 進水溫度進水溫度:25 水回收率：水回收

18、率：100% RO膜設(shè)計使用年限：膜設(shè)計使用年限：3-5年年 進水水源：一級進水水源：一級RO產(chǎn)水產(chǎn)水 純化水的制備 紫外線殺菌器防止管道上的滯留水及容器管道內(nèi)壁滋生細菌而影響供水質(zhì)量，在純化水儲罐的出口設(shè)置大功率的紫外線殺菌器（強度顯示或時間記錄器）。 純化水的制備 微孔過濾器 在制藥用水制備中，通常使用微孔薄膜過濾器作在制藥用水制備中，通常使用微孔薄膜過濾器作為反滲透等除鹽設(shè)備的保安過濾器、用水終端的為反滲透等除鹽設(shè)備的保安過濾器、用水終端的除菌過濾以及制藥用水貯罐的呼吸除菌過濾。常除菌過濾以及制藥用水貯罐的呼吸除菌過濾。常用的濾材有以下幾種。用的濾材有以下幾種。聚偏二氟乙烯；聚偏二氟乙烯

19、； 聚丙烯；聚丙烯； 聚砜；聚砜； 尼龍；尼龍； 聚四氟乙烯（聚四氟乙烯（PTFE）；）； 金屬復合膜金屬復合膜； 純化水的制備 所需的軟件 純化水崗位職責 純化水制備崗位操作規(guī)程 純化水系統(tǒng)操作規(guī)程 純化水系統(tǒng)制備崗位記錄（含監(jiān)測指標） 純化水系統(tǒng)運行記錄 純化水的貯存與分配輸送純化水的貯存與分配輸送 常溫貯存和常溫分配 純化水采用循環(huán)系統(tǒng) 純化水儲罐停機后保存24小時后，就排空不能使用 純化水機停用10天后需要進行三個周期的驗證 純化水的貯存與分配輸送純化水的貯存與分配輸送 純化水的貯存與分配輸送純化水的貯存與分配輸送 純化水的貯存與分配輸送純化水的貯存與分配輸送 -所需軟件所需軟件 純化

20、水系統(tǒng)貯存和輸送管理規(guī)程純化水系統(tǒng)貯存和輸送管理規(guī)程 關(guān)鍵點：貯存時間、貯存方式關(guān)鍵點：貯存時間、貯存方式 停產(chǎn)多長時間需要再驗證停產(chǎn)多長時間需要再驗證 。 第九十六條制藥用水應(yīng)當適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當采用飲用水。 檢查要點 軟件：飲用水、純化水、注射用水STP(技術(shù)標準)和SOP 第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。 檢查要點: 工藝用水的工藝流程圖和分配管路圖 工藝用水操作規(guī)程、過程控制規(guī)程， 含取樣和記錄 系統(tǒng)的清潔、消毒方法、頻率及日常 監(jiān)控結(jié)

21、果 純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證 第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當避免死角、盲管。 檢查要點： 1、結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便需提供材質(zhì)證明 2、儲罐的通氣口應(yīng)當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器（檔案，驗證要體現(xiàn)） 3、管路分布圖，管道是否存在死角、盲管、光潔度 4、支管的長度是否小于其管徑的的6倍，并小于主管路徑 的3倍。 5、為了有效和可重復的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常儀器和閥門） 第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當能夠防止微生物的滋生。純化水

22、可采用循環(huán)，注射用水可采用70以上保溫循環(huán) 。 檢查要點： 純化水、注射用水系統(tǒng)的儲存、分布措施 驗證方案 第一百條應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄 檢查要點: 工藝用水的定期監(jiān)測規(guī)程 相應(yīng)的監(jiān)測記錄和報告 警戒限度和糾偏限度只適用于工藝用水系統(tǒng)的運行監(jiān)控 警戒限度和糾偏限度只能在法定標準之內(nèi) 超出警戒限度和糾偏限度不等于水系統(tǒng)已危及產(chǎn)品質(zhì)量 第一百零一條應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。 軟件：水系統(tǒng)清洗消毒滅菌操作規(guī)程水系統(tǒng)微生物污染警戒限度和糾偏限度操作規(guī)程（應(yīng)采取的

23、應(yīng)對措施) 警戒限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。 糾偏限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。 必要時，應(yīng)當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。 軟件：文件和記錄 第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當符合注射用水的質(zhì)量標準。 硬件：各使用點 軟件：查看消毒劑和清潔劑的配制記錄 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 巴氏消毒 通常采用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱原，消毒

24、的介質(zhì)是系統(tǒng)中的純化水本身；在設(shè)備和管道消毒中也可以直接將貯罐中的純化水加熱作為 消毒器，水溫控制在80以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設(shè)備和管道 巴斯德滅菌巴斯德滅菌 巴斯德滅菌（巴斯德滅菌（Pasteurization） 是法國科學家巴斯發(fā)明是法國科學家巴斯發(fā)明 的滅菌法，故又稱巴氏消毒。的滅菌法，故又稱巴氏消毒。 巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的 內(nèi)源性微生物污染。內(nèi)源性微生物污染。 制藥系統(tǒng)常用的滅菌方法制藥系統(tǒng)常用的滅菌方法方法方法 采用采用80以上的熱水循環(huán)以上的熱水循環(huán)1-2h，是純化水系統(tǒng)行之有效，是純化水系統(tǒng)行之有效

25、的消毒滅菌方法的消毒滅菌方法,通常每周消毒通常每周消毒1-2次次,每次每次1-2h,其微生物其微生物污染水平能有效地控制在低于污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。的水平。 臭氧臭氧(O3) 常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強氧化作常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強氧化作 用。臭氧是一種強氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在用。臭氧是一種強氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在 99%以上；以上； - 對細菌繁殖體、細菌芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞對細菌繁殖體、細菌芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞 曩具較強的滅活效果。曩具較強的滅活效果。 - 能有效地除去水中殘留

26、有機物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯能有效地除去水中殘留有機物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯 著效果。著效果。 - 可降低水中總有機鹵化物的濃度，而且不會產(chǎn)生有害的殘留物?？山档退锌傆袡C鹵化物的濃度，而且不會產(chǎn)生有害的殘留物。 - 受受PH、 溫度的影響很小。因此在國外受到普遍的重視，自溫度的影響很小。因此在國外受到普遍的重視，自 1905 年起，臭氧就開始用于水處理。年起，臭氧就開始用于水處理。 在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、 膜和管道，會不斷的滋生和污染微生物，目前臭膜和管道，會不斷的滋生和污染微生物，目前臭 氧是純水系統(tǒng)中去除細菌和

27、病毒的最好方法之一。氧是純水系統(tǒng)中去除細菌和病毒的最好方法之一。 O3滅菌有以下滅菌有以下3種形式：種形式： 1.臭氧能破壞、分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細臭氧能破壞、分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細 胞內(nèi)，氧化分解細菌內(nèi)部葡萄糖所需的酶，使細菌滅活胞內(nèi)，氧化分解細菌內(nèi)部葡萄糖所需的酶，使細菌滅活 死亡。死亡。 2.破壞細菌的新陳代謝直接與細菌、病毒作用，破壞它破壞細菌的新陳代謝直接與細菌、病毒作用，破壞它 們的細胞器和們的細胞器和DNA、RNA，導致細菌死亡。，導致細菌死亡。 3.透過細胞膜組織，侵入細胞內(nèi)，作用于外膜的脂蛋白透過細胞膜組織，侵入細胞內(nèi)，作用于外膜的脂蛋白 和內(nèi)部的脂多

28、糖等大分子聚合物，和內(nèi)部的脂多糖等大分子聚合物， 使細菌發(fā)生通透性畸使細菌發(fā)生通透性畸 變而溶解死亡。變而溶解死亡。 - 臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶儲臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶儲 存和運輸，必須現(xiàn)場制備立即使用。存和運輸，必須現(xiàn)場制備立即使用。 - 設(shè)備投資大、電耗大、成本高，造成運輸管理設(shè)備投資大、電耗大、成本高，造成運輸管理 比較復雜。比較復雜。 - 臭氧最適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。臭氧最適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。 - 水中有機物含量對滅菌效果有一定影響；水中濁度水中有機物含量對滅菌效果有一定影響；水中濁度 小于小于5mg / L影響極微，增大時臭氧

29、的消耗量將會升高，影響極微，增大時臭氧的消耗量將會升高， 其消毒能力降低。其消毒能力降低。 - 污染有機物的水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破污染有機物的水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破 裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網(wǎng)裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網(wǎng) 臭氧濃度的情況下會使水質(zhì)惡化。臭氧濃度的情況下會使水質(zhì)惡化。 臭氧殘存量一般控制在小于臭氧殘存量一般控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。的水平。 去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最 常用的方法是紫外線輻射，一般消除常用的方法是紫外線輻射，

30、一般消除1 mg /L臭氧殘留臭氧殘留 所需紫外線照射量為所需紫外線照射量為900000micro; Ws/cm2。紫外線殺菌的原理紫外線殺菌的原理微生物、病毒、噬菌體內(nèi)都含有微生物、病毒、噬菌體內(nèi)都含有RNA和和DNA，而，而RNA和和DNA 具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在并在260nm有最大值吸收。有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射保持一當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射保持一定時間時，細菌便

31、大量死亡。定時間時，細菌便大量死亡。 根據(jù)生物效應(yīng)的不同，將紫外線按照波長分為四部分；根據(jù)生物效應(yīng)的不同，將紫外線按照波長分為四部分； A波段波段波長范波長范 為為400 nm 320 nm 。 B波段波段波長范圍為波長范圍為320 nm275 nm。 C波段波段（波長范（波長范 275nm200nm。 D波段波段波長范圍為波長范圍為200nm 10nm 。 紫外線消毒紫外線消毒 波長在波長在200-300nm之間的紫外線具滅菌作用，其中以之間的紫外線具滅菌作用，其中以 254-257nm波段滅菌效果最好。波段滅菌效果最好。 C波段的紫外線會使細菌、病毒、芽孢及其他病原菌波段的紫外線會使細菌、

32、病毒、芽孢及其他病原菌 的的DNA喪失活性，從而破壞它們的復制和生存的能力。喪失活性，從而破壞它們的復制和生存的能力。 紫外線消毒紫外線消毒由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。 外殼外殼 高強度低壓汞燈高強度低壓汞燈 電氣設(shè)施電氣設(shè)施 石英套管石英套管 使用紫外線滅菌時，由于長期使用紫外線，有可使殺裝置或使用紫外線滅菌時，由于長期使用紫外線，有可使殺裝置或 其附近的非金屬材料老化，使之降解，導致電阻率的改變。其附近的非金屬材料老化，使之降解，導致電阻率的改變。 注意事項注意事項 - 高的殺滅率，一般要求大于高的殺滅率，一般要求大于99.9%。

33、 - 當純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過當純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過 0.5MCM(25)。 紫外光線殺菌效果的決定因素紫外光線殺菌效果的決定因素 紫外線的強度、紫外線光譜波長和照射時間紫外線的強度、紫外線光譜波長和照射時間 波長為波長為253.7nm殺菌能力最強殺菌能力最強 因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在253.7nm 左右，以取得最佳殺菌效果。左右，以取得最佳殺菌效果。為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應(yīng)在為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應(yīng)在253.7nm左右。左右。安裝位置安裝位置 紫外線殺菌器的安

34、裝位置一般離使用點越近越好但應(yīng)留有一定紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點越近越好但應(yīng)留有一定 的操作空間。的操作空間。由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安 裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為0.22m 。 流量流量 當紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動小時，當紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動小時， 流量對殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越流量對殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越 快，被紫外線照射的時間就越短；快，被紫外線照射的時間就越短； 細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降

35、。細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降。水的物理化學性質(zhì)水的物理化學性質(zhì)- 水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。- 紫外線殺菌器對水質(zhì)的要求一般為：紫外線殺菌器對水質(zhì)的要求一般為：色度色度15濁度濁度5總鐵含量總鐵含量0.3mg/L細菌含量細菌含量900個個/ml。 水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降 低由于光能透過固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會降低低由于光能透過固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會降低 紫外線的殺菌效率紫外線的殺菌效率,水

36、中鈣鎂離子對紫外線吸收很小。水中鈣鎂離子對紫外線吸收很小。 燈管功率燈管功率 燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。隨著燈點燃時間的燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。 試驗證明，試驗證明，1000W的紫外線燈點燃的紫外線燈點燃1000h后，其輻射能量將降后，其輻射能量將降低低40%左右。左右。 隨著時間的推移，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功隨著時間的推移，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功率的率的70%即應(yīng)更換。即應(yīng)更換。介質(zhì)溫度的影響介質(zhì)溫度的影響 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁

37、的溫度有關(guān)。紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)。 當燈管周圍的介質(zhì)溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌當燈管周圍的介質(zhì)溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌效果。效果。 解決方法解決方法通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內(nèi)，以便使通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內(nèi)，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，即可及時散燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，即可及時散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在功能的影響，并使其周圍的溫度保持在25-35左右的左右的最佳運行狀態(tài)。最佳運行狀態(tài)。石英套

38、管石英套管 石英材料的純度高，紫外線的透過率高。石英材料的純度高，紫外線的透過率高。 石英套管的維護石英套管的維護 - 應(yīng)保持石英套管的清潔狀態(tài)，定期將套管抽出，用無水乙應(yīng)保持石英套管的清潔狀態(tài)，定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭。通常，每年至少醇擦拭。通常，每年至少1次。次。 - 紫外線殺菌燈應(yīng)連續(xù)運行，減少燈的開啟次數(shù)，每開關(guān)紫外線殺菌燈應(yīng)連續(xù)運行，減少燈的開啟次數(shù)，每開關(guān)1次，將減少次，將減少3h的使用壽命，使用前應(yīng)預(yù)熱的使用壽命，使用前應(yīng)預(yù)熱10-30min。 - 電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的5%，否則應(yīng)安裝，否則應(yīng)安裝穩(wěn)壓器。穩(wěn)壓器。 水層的厚

39、度同紫外線殺菌效果的關(guān)系 舉例 在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過2.2cm。 - 水中含有芽胞細菌水中含有芽胞細菌 水層厚度應(yīng)減少至水層厚度應(yīng)減少至1.4cm，水的流速少至，水的流速少至90L/h。 - 水中含有泥砂污物水中含有泥砂污物 有效水層厚度還有效水層厚度還 應(yīng)下降，水流速度亦減小。應(yīng)下降，水流速度亦減小。 否則就達不到預(yù)期的滅菌效果。否則就達不到預(yù)期的滅菌效果。 本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或 液體中微生物的方法。液體中微生物的方法。 生產(chǎn)中常用除菌過

40、濾器有圓盤式過濾器和筒式過濾器，采用生產(chǎn)中常用除菌過濾器有圓盤式過濾器和筒式過濾器，采用 孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。 濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定。濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定。 過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物 質(zhì)，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。質(zhì)，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。 濾器和濾膜在使用前應(yīng)進行潔凈處理，并用高壓蒸汽濾器和濾膜在使用前應(yīng)進行潔凈處理，并用高壓蒸汽 進行滅菌。進行滅菌。 藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑

41、一般不超過022um。 在微生物檢驗中可使用孔徑不超在微生物檢驗中可使用孔徑不超 過過045um的濾膜。的濾膜。試驗常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌試驗常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonas diminuta)。過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負荷過濾器對數(shù)過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負荷過濾器對數(shù)下降值下降值LRV（Log reduction value有關(guān)。有關(guān)。LRV-系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過濾后的微生物數(shù)量比的常對數(shù)值。即：濾后的微生物數(shù)量比的常對數(shù)值。即： LRV=IgN0LgN 式

42、中式中N0為產(chǎn)品除菌前的微生物數(shù)量。為產(chǎn)品除菌前的微生物數(shù)量。 N為產(chǎn)品除菌后的微生物數(shù)量。為產(chǎn)品除菌后的微生物數(shù)量。 LRV 表示過濾器的過濾除菌效率。表示過濾器的過濾除菌效率。 對孔徑為對孔徑為022um的過濾器而言，要求每的過濾器而言，要求每lcm2有效過濾面有效過濾面 積的積的LRV應(yīng)不小于應(yīng)不小于7。 過濾除菌時，被過濾產(chǎn)品總的污染量應(yīng)控制在規(guī)定的度內(nèi)。過濾除菌時，被過濾產(chǎn)品總的污染量應(yīng)控制在規(guī)定的度內(nèi)。 為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾，或在為保證過濾除菌效果，可使用兩個過濾器串連過濾，或在 灌裝前用過濾器進行再次過濾。灌裝前用過濾器進行再次過濾。 在過濾除菌中，一般無

43、法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)：在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)： 濾膜孔徑的大小及分布，濾膜孔徑的大小及分布， 濾膜的完整性及濾膜的完整性及LRV進行監(jiān)控。進行監(jiān)控。 在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗，在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗， 氣泡點試驗氣泡點試驗 壓力維持試驗壓力維持試驗 氣體擴散流量試驗氣體擴散流量試驗 確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。 除菌過濾器的使用時間應(yīng)進行驗證，一般不應(yīng)超過一個除菌過濾器的使用時間應(yīng)進行驗證，一般不應(yīng)超過一個 工作日否則應(yīng)進行再驗證。工作日否則應(yīng)進行再驗證。 在滅菌程序

44、的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評價滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價一個來評價滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價一個滅菌程序有效性最直觀的指標。滅菌程序有效性最直觀的指標。 在生物指示劑驗證試驗中，需確定孢子在實際滅菌條件下的在生物指示劑驗證試驗中，需確定孢子在實際滅菌條件下的耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。滅菌法滅菌法 生物指示菌生物指示菌 D值值 活孢子數(shù)活孢子數(shù) 濕熱滅菌濕熱滅菌 嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子 1.51.53.0min 53.0min 510105

45、 5 5 510106 6個個干熱滅菌干熱滅菌 枯草芽孢桿菌孢子枯草芽孢桿菌孢子 大于大于1.5min 51.5min 510105 5 5 510106 6個個(去熱源去熱源) 大腸埃希菌內(nèi)毒素大腸埃希菌內(nèi)毒素 不小于不小于1000單位單位 輻射滅菌輻射滅菌 短小芽孢桿菌孢子短小芽孢桿菌孢子 3KGy(放射劑量放射劑量25 KGy) 5 510107 7 5 510108 8個個氣體滅菌氣體滅菌 枯草芽孢桿菌孢子枯草芽孢桿菌孢子 大于大于2.5min 52.5min 510106 6 5 510106 6(環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷)過濾除菌過濾除菌 缺陷假單胞菌缺陷假單胞菌 孔徑為孔徑為022um的

46、濾器的濾器 粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌 孔徑為孔徑為045um器器 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 臭氧消毒 通過臭氧發(fā)生器，產(chǎn)生的臭氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在一段時間循環(huán)，達到消毒效果。 1、對空氣消毒的有效濃度：在臭氧發(fā)生器開啟后 40min 內(nèi)潔凈室內(nèi)臭氧濃度10ppm 維持2小時 2、對物體表面消毒的濃度 3、對水的消毒濃度 4、安全濃度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧滅菌后，臭氧濃度衰減至安全標準0.1ppm 所需的時間應(yīng)30min。 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 紫外線消毒 波長為254nm的紫外線透過水層能殺滅細菌 1、殺菌速度快、效率高，3KW

47、的紫外線照射10s后，對大腸桿菌去除率為98% 2、體積小，輕便，耗電低，壽命長（記錄時間） 3、適用于各種水的流量下使用，不改變水的物理、化學性質(zhì) 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 蒸汽滅菌蒸汽滅菌 對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象主主要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾器使用回路等）內(nèi)部和進行巴氏消毒不同，純蒸器使用回路等）內(nèi)部和進行巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受0.103MPa以上以上的壓力。的壓力。 蒸汽滅菌的原理及應(yīng)用范圍蒸汽滅菌的原理及應(yīng)用范圍 組細胞的