奧拉西坦注射液研究工藝-8

1、制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料一、 處方 按1000支注射劑計算，規(guī)格分別為5ml，10ml： 奧拉西坦 1000g 2000g 依地酸鈣鈉 1g 2g 注射用水 加至5000ml 10000ml二、 處方依據 國內上市的奧拉西坦注射液規(guī)格為1g/支，一次2支用于靜脈滴注，日本或其他地區(qū)上市的奧拉西坦注射劑規(guī)格為5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次,一日12次靜脈注射，處方為50mgml。據此將奧拉西坦注射液的規(guī)格定為每支含奧拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。三、生產工藝（1）水處理：自來水進行處理，制成純水，過濾用于安瓿洗滌，同時蒸餾制備注射用水，并通氮氣。（2）安瓿處理

2、：洗滌安瓿，干燥滅菌，冷卻。（3）注射液的配置和濾過：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調節(jié)pH4.07.0，加通氮注射用水至全量。 加入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通氮氣，并在氮氣流下灌封，最后用115流通蒸汽30min滅菌。（4）燈檢，質量檢查。（5）印字，包裝入庫。四、 原輔料來源及質量標準 奧拉西坦原料是*制藥有限公司生產，符合奧拉西坦質量研究標準草案以及國家標準；水為注射用水，符合注射用水質量標準；鹽酸為上海化學試劑公司產品，分析

3、純，主要是調節(jié)奧拉西坦溶液pH值；依地酸鈣鈉為上海潤捷化學試劑有限公司生產，本公司按中國藥典2010年版標準進行了檢測，質量符合中國藥典標準。攪拌溶解依地酸鈣鈉奧拉西坦自來水安瓿通 氮過濾原水處理純 水蒸 餾注射用水過濾過濾洗 瓶干燥滅菌冷卻調節(jié)pH加至全量活性炭精 濾灌裝封口檢查印字包裝入庫五、工藝流程圖 六、 處方工藝研究、奧拉西坦理化性質（1） 溶解性分析：經溶解度試驗，本品在水中易溶。（2）色澤與澄清度：取奧拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液無色澄清。（3）pH值測定：取奧拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，測定pH值為4.0-6.5。2、處方選擇按上市的注射劑的處方確定為1m

4、g/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再對其穩(wěn)定性考察。奧拉西坦的穩(wěn)定性的因素主要有本身的的結構、空氣中的氧氣、溶液的p值和金屬離子。因此在生產上應采取充填惰性氣體、調節(jié)p值以及金屬絡合劑等措施來控制。3、溶劑選擇奧拉西坦溶解度試驗表明可溶于水，因此選擇注射用水作為溶劑比較合適。4、掩蔽劑的選擇奧拉西坦是一種甘氨酸衍生物，有金屬離子存在下，很容易氧化，故在溶液中加入少量金屬螯合劑，常用的螯合劑有乙二胺四乙酸二鈉以及依地酸鈣鈉，能與堿金屬以外的絕大多數金屬離子生成穩(wěn)固的螯合物來免除金屬離子對藥物的催化氧化，從而提高藥物穩(wěn)定性。奧拉西坦是靜脈滴注，其他地方上市的本品可用作靜脈注射，因為乙二胺四乙酸

5、二鈉不適宜靜脈注射，而依地酸鈣鈉可用于靜脈注射，因此選擇依地酸鈣鈉作為掩蔽劑。5、惰性氣體的選擇惰性氣體有二氧化碳和氮氣，由于使用掩蔽劑有鈣離子存在，不適宜用二氧化碳，因此選擇氮氣。 不通氮氣樣品制備方法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調節(jié)pH4.07.0，加注射用水至全量。 加入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，灌封，最后用100流通蒸汽30min滅菌，燈檢。40和60下5%的奧拉西坦水針不通氮氣時考察試驗：表8-1時間滅菌前滅菌后0天1天3天5天1

6、0天性狀無色澄清無色澄清40無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清60無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清含量99.898.24098.298.297.695.693.46098.297.396.294.690.5雜質1.01.0401.01.01.01.01.0601.01.01.01.01.0可以看出在40和60時，不通氮氣時奧拉西坦注射劑含量會下降，有關物質會增加。 通氮氣樣品制備方法：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調節(jié)pH4.07.0，加通氮注射用水至全量。 加

7、入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通氮氣，并在氮氣流下灌封，最后用115流通蒸汽30min滅菌，燈檢。40和60下5%的奧拉西坦水針通氮氣時考察試驗：表8-2時間滅菌前滅菌后013510性狀無色澄清無色澄清40無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清60無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清含量99.899.64099.699.499.699.499.26099.699.399.298.798.5雜質1.01.0401.01.01.01.01.0601.01.01.01.01.0可以看出通氮氣奧拉西坦注射劑在40含量基本不下

8、降，60下含量略有下降降，有關物質增加不明顯。因此采用通氮氣方法，比不通氮氣有利于穩(wěn)定。6、 pH值的選擇取奧拉西坦0.50g，加水10ml溶解后pH值為1.8，用鹽酸調節(jié)pH值至2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，通過0天、5天和10天高溫試驗確定處方穩(wěn)定pH范圍，見表8-3 時間（天）序號PH值性狀含量雜質012.0無色澄清99.61.023.0無色澄清99.81.034.0無色澄清99.71.045.0無色澄清99.81.056.0無色澄清99.81.067.0無色澄清99.61.0512.0無色澄清98.21.023.0無色澄清98.81.034.0無色澄清99.21.04

9、5.0無色澄清99.31.056.0無色澄清99.31.067.0無色澄清99.41.01012.0幾乎無色澄清96.61.023.0幾乎無色澄清96.51.034.0無色澄清98.71.045.0無色澄清98.61.056.0無色澄清98.41.067.0無色澄清98.21.0從上可以顯示：高溫時放置10天和5天，與0天比較， pH2.0、pH3.0含量有所降低，顏色無顯著變化，雜質增加。pH值4.0、5.0、6.0、7.0除含量略有降低外，其它質量指標與0天比較均無明顯變化。因此確定本品的穩(wěn)定pH范圍為4.07.0。7、活性炭用量的選擇采用不同量的活性炭來處理注射液，50下攪拌30分鐘，檢

10、測奧拉西坦含量變化情況，見表8-4表8-4 活性炭用量活性炭用量（g/ml）處理方法過濾前含量過濾后含量0.1%50下攪拌30分鐘99.6%97.5%0.2%50下攪拌30分鐘99.7%95.3%0.3%50下攪拌30分鐘99.5%93.0%從以上可以看出：活性炭能明顯吸附奧拉西坦，采用0.1%、0.2%和0.3%含量下降率分別為2.1%、4.4%和6.5%，考慮熱原因素和主成分損失最小因素，選擇活性炭用量為0.2%g/ml，確定奧拉西坦投料量為處方量的104.4%。七、中試試驗中試試驗每批6000支配料，兩個規(guī)格共六批，六批中試樣品質量檢測見表8-5有關物質圖譜見8-7-1至8-7-2。批號

11、性狀裝量差異PH值澄明度度含量有關物質20080501無色澄清合格5.20合格99.61.020080502無色澄清合格4.82合格100.31.020080503無色澄清合格5.37合格99.41.020080601無色澄清合格5.40合格99.81.020080602無色澄清合格6.24合格99.41.020080603無色澄清合格5.43合格99.81.0中試結果表明，六批樣品的質量均符合質量標準草案，說明本工藝和處方合理。八、影響因素試驗 參照中國藥典2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性指導原則考察奧拉西坦原料藥在溫度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，以研究其性質和貯存條件。 分別在60和5時

12、考察溫度對奧拉西坦注射劑（5ml和10ml）質量的影響， 4500LX光下照射考察光線的影響，同時在20模擬上市產品包裝密閉狀況下對比考察，分別于5天和10天取樣測定，同0天比較。批號為080501和080601。 有關物質圖譜見8-8-1至8-8-8。高溫60影響因素試驗結果表8-6批號時間性狀PH值含量（%）雜質200805010無色澄清5.2099.61.05無色澄清5.2698.71.010無色澄清5.2498.01.0200806010無色澄清5.4099.81.05無色澄清5.4298.61.010無色澄清5.3898.21.0低溫5影響因素試驗結果表8-7批號時間性狀PH值含量（%）雜質200805010無色澄清5.2099.61.05無色澄清5.2299.41.010無色澄清5.2099.31.0200806010無色澄清5.4099.81.05無色澄清5.4299.51.010無色澄清5.4099.41.0光照影響因素試驗結果表8-8批號時間性狀PH值含量（%）雜質200805010無色澄清5.2099.61.05無色澄清5.2798.61.010無色澄清5.2497.71.0200806010無色澄清5.4099.81.05無色澄清5.4498.61.010無色澄清5.4697.41.0光照影響因素（密閉遮光）試驗結果表8-9批