奧拉西坦注射液研究工藝-8

1、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料一、 處方 按1000支注射劑計(jì)算，規(guī)格分別為5ml，10ml： 奧拉西坦 1000g 2000g 依地酸鈣鈉 1g 2g 注射用水 加至5000ml 10000ml二、 處方依據(jù) 國(guó)內(nèi)上市的奧拉西坦注射液規(guī)格為1g/支，一次2支用于靜脈滴注，日本或其他地區(qū)上市的奧拉西坦注射劑規(guī)格為5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次,一日12次靜脈注射，處方為50mgml。據(jù)此將奧拉西坦注射液的規(guī)格定為每支含奧拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。三、生產(chǎn)工藝（1）水處理：自來(lái)水進(jìn)行處理，制成純水，過(guò)濾用于安瓿洗滌，同時(shí)蒸餾制備注射用水，并通氮?dú)?。?）安瓿處理

2、：洗滌安瓿，干燥滅菌，冷卻。（3）注射液的配置和濾過(guò)：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH4.07.0，加通氮注射用水至全量。 加入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過(guò)濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)，溶液中通氮?dú)?，并在氮?dú)饬飨鹿喾?，最后?15流通蒸汽30min滅菌。（4）燈檢，質(zhì)量檢查。（5）印字，包裝入庫(kù)。四、 原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 奧拉西坦原料是*制藥有限公司生產(chǎn)，符合奧拉西坦質(zhì)量研究標(biāo)準(zhǔn)草案以及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；水為注射用水，符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；鹽酸為上?；瘜W(xué)試劑公司產(chǎn)品，分析

3、純，主要是調(diào)節(jié)奧拉西坦溶液pH值；依地酸鈣鈉為上海潤(rùn)捷化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，本公司按中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢測(cè)，質(zhì)量符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。攪拌溶解依地酸鈣鈉奧拉西坦自來(lái)水安瓿通 氮過(guò)濾原水處理純 水蒸 餾注射用水過(guò)濾過(guò)濾洗 瓶干燥滅菌冷卻調(diào)節(jié)pH加至全量活性炭精 濾灌裝封口檢查印字包裝入庫(kù)五、工藝流程圖 六、 處方工藝研究、奧拉西坦理化性質(zhì)（1） 溶解性分析：經(jīng)溶解度試驗(yàn)，本品在水中易溶。（2）色澤與澄清度：取奧拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液無(wú)色澄清。（3）pH值測(cè)定：取奧拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，測(cè)定pH值為4.0-6.5。2、處方選擇按上市的注射劑的處方確定為1m

4、g/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再對(duì)其穩(wěn)定性考察。奧拉西坦的穩(wěn)定性的因素主要有本身的的結(jié)構(gòu)、空氣中的氧氣、溶液的p值和金屬離子。因此在生產(chǎn)上應(yīng)采取充填惰性氣體、調(diào)節(jié)p值以及金屬絡(luò)合劑等措施來(lái)控制。3、溶劑選擇奧拉西坦溶解度試驗(yàn)表明可溶于水，因此選擇注射用水作為溶劑比較合適。4、掩蔽劑的選擇奧拉西坦是一種甘氨酸衍生物，有金屬離子存在下，很容易氧化，故在溶液中加入少量金屬螯合劑，常用的螯合劑有乙二胺四乙酸二鈉以及依地酸鈣鈉，能與堿金屬以外的絕大多數(shù)金屬離子生成穩(wěn)固的螯合物來(lái)免除金屬離子對(duì)藥物的催化氧化，從而提高藥物穩(wěn)定性。奧拉西坦是靜脈滴注，其他地方上市的本品可用作靜脈注射，因?yàn)橐叶匪囊宜?/p>

5、二鈉不適宜靜脈注射，而依地酸鈣鈉可用于靜脈注射，因此選擇依地酸鈣鈉作為掩蔽劑。5、惰性氣體的選擇惰性氣體有二氧化碳和氮?dú)?，由于使用掩蔽劑有鈣離子存在，不適宜用二氧化碳，因此選擇氮?dú)狻?不通氮?dú)鈽悠分苽浞椒ǎ涸谂渲迫萜髦?，加配制?0%的注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH4.07.0，加注射用水至全量。 加入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過(guò)濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)，灌封，最后用100流通蒸汽30min滅菌，燈檢。40和60下5%的奧拉西坦水針不通氮?dú)鈺r(shí)考察試驗(yàn)：表8-1時(shí)間滅菌前滅菌后0天1天3天5天1

6、0天性狀無(wú)色澄清無(wú)色澄清40無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清60無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清含量99.898.24098.298.297.695.693.46098.297.396.294.690.5雜質(zhì)1.01.0401.01.01.01.01.0601.01.01.01.01.0可以看出在40和60時(shí)，不通氮?dú)鈺r(shí)奧拉西坦注射劑含量會(huì)下降，有關(guān)物質(zhì)會(huì)增加。 通氮?dú)鈽悠分苽浞椒ǎ涸谂渲迫萜髦?，加配制?0%的通氮注射用水，加入處方量依地酸鈣鈉，加104.4%處方量的奧拉西坦，攪拌使完全溶解，用10mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH4.07.0，加通氮注射用水至全量。 加

7、入0.2%活性炭至藥液中，50下攪拌30分鐘，過(guò)濾。用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)，溶液中通氮?dú)猓⒃诘獨(dú)饬飨鹿喾猓詈笥?15流通蒸汽30min滅菌，燈檢。40和60下5%的奧拉西坦水針通氮?dú)鈺r(shí)考察試驗(yàn)：表8-2時(shí)間滅菌前滅菌后013510性狀無(wú)色澄清無(wú)色澄清40無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清60無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清無(wú)色澄清含量99.899.64099.699.499.699.499.26099.699.399.298.798.5雜質(zhì)1.01.0401.01.01.01.01.0601.01.01.01.01.0可以看出通氮?dú)鈯W拉西坦注射劑在40含量基本不下

8、降，60下含量略有下降降，有關(guān)物質(zhì)增加不明顯。因此采用通氮?dú)夥椒ǎ炔煌ǖ獨(dú)庥欣诜€(wěn)定。6、 pH值的選擇取奧拉西坦0.50g，加水10ml溶解后pH值為1.8，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，通過(guò)0天、5天和10天高溫試驗(yàn)確定處方穩(wěn)定pH范圍，見表8-3 時(shí)間（天）序號(hào)PH值性狀含量雜質(zhì)012.0無(wú)色澄清99.61.023.0無(wú)色澄清99.81.034.0無(wú)色澄清99.71.045.0無(wú)色澄清99.81.056.0無(wú)色澄清99.81.067.0無(wú)色澄清99.61.0512.0無(wú)色澄清98.21.023.0無(wú)色澄清98.81.034.0無(wú)色澄清99.21.04

9、5.0無(wú)色澄清99.31.056.0無(wú)色澄清99.31.067.0無(wú)色澄清99.41.01012.0幾乎無(wú)色澄清96.61.023.0幾乎無(wú)色澄清96.51.034.0無(wú)色澄清98.71.045.0無(wú)色澄清98.61.056.0無(wú)色澄清98.41.067.0無(wú)色澄清98.21.0從上可以顯示：高溫時(shí)放置10天和5天，與0天比較， pH2.0、pH3.0含量有所降低，顏色無(wú)顯著變化，雜質(zhì)增加。pH值4.0、5.0、6.0、7.0除含量略有降低外，其它質(zhì)量指標(biāo)與0天比較均無(wú)明顯變化。因此確定本品的穩(wěn)定pH范圍為4.07.0。7、活性炭用量的選擇采用不同量的活性炭來(lái)處理注射液，50下攪拌30分鐘，檢

10、測(cè)奧拉西坦含量變化情況，見表8-4表8-4 活性炭用量活性炭用量（g/ml）處理方法過(guò)濾前含量過(guò)濾后含量0.1%50下攪拌30分鐘99.6%97.5%0.2%50下攪拌30分鐘99.7%95.3%0.3%50下攪拌30分鐘99.5%93.0%從以上可以看出：活性炭能明顯吸附奧拉西坦，采用0.1%、0.2%和0.3%含量下降率分別為2.1%、4.4%和6.5%，考慮熱原因素和主成分損失最小因素，選擇活性炭用量為0.2%g/ml，確定奧拉西坦投料量為處方量的104.4%。七、中試試驗(yàn)中試試驗(yàn)每批6000支配料，兩個(gè)規(guī)格共六批，六批中試樣品質(zhì)量檢測(cè)見表8-5有關(guān)物質(zhì)圖譜見8-7-1至8-7-2。批號(hào)

11、性狀裝量差異PH值澄明度度含量有關(guān)物質(zhì)20080501無(wú)色澄清合格5.20合格99.61.020080502無(wú)色澄清合格4.82合格100.31.020080503無(wú)色澄清合格5.37合格99.41.020080601無(wú)色澄清合格5.40合格99.81.020080602無(wú)色澄清合格6.24合格99.41.020080603無(wú)色澄清合格5.43合格99.81.0中試結(jié)果表明，六批樣品的質(zhì)量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，說(shuō)明本工藝和處方合理。八、影響因素試驗(yàn) 參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則考察奧拉西坦原料藥在溫度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，以研究其性質(zhì)和貯存條件。 分別在60和5時(shí)

12、考察溫度對(duì)奧拉西坦注射劑（5ml和10ml）質(zhì)量的影響， 4500LX光下照射考察光線的影響，同時(shí)在20模擬上市產(chǎn)品包裝密閉狀況下對(duì)比考察，分別于5天和10天取樣測(cè)定，同0天比較。批號(hào)為080501和080601。 有關(guān)物質(zhì)圖譜見8-8-1至8-8-8。高溫60影響因素試驗(yàn)結(jié)果表8-6批號(hào)時(shí)間性狀PH值含量（%）雜質(zhì)200805010無(wú)色澄清5.2099.61.05無(wú)色澄清5.2698.71.010無(wú)色澄清5.2498.01.0200806010無(wú)色澄清5.4099.81.05無(wú)色澄清5.4298.61.010無(wú)色澄清5.3898.21.0低溫5影響因素試驗(yàn)結(jié)果表8-7批號(hào)時(shí)間性狀PH值含量（%）雜質(zhì)200805010無(wú)色澄清5.2099.61.05無(wú)色澄清5.2299.41.010無(wú)色澄清5.2099.31.0200806010無(wú)色澄清5.4099.81.05無(wú)色澄清5.4299.51.010無(wú)色澄清5.4099.41.0光照影響因素試驗(yàn)結(jié)果表8-8批號(hào)時(shí)間性狀PH值含量（%）雜質(zhì)200805010無(wú)色澄清5.2099.61.05無(wú)色澄清5.2798.61.010無(wú)色澄清5.2497.71.0200806010無(wú)色澄清5.4099.81.05無(wú)色澄清5.4498.61.010無(wú)色澄清5.4697.41.0光照影響因素（密閉遮光）試驗(yàn)結(jié)果表8-9批