吡柔比星膀胱保留灌注預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)臨床研究

1、    作者：楊慶 吳海嘯 余謙 季敬偉 吳漢 朱再生【摘要】  目的 探討吡柔比星(THP)膀胱內(nèi)灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性。方法 符合入選標準的98位患者隨機分成三組于手術(shù)后2周內(nèi)開始行吡柔比星膀胱灌注, 三組的保留灌注時間分別為30min，1、2h。20mg/次, 每周1次共8次； 以后每個月1次共1年, 定期膀胱鏡檢查進行隨訪。 結(jié)果 98例淺表性膀胱移行細胞癌患者, 術(shù)后平均隨訪時間(11.8±6.83)個月。三組無腫瘤復(fù)發(fā)率分別為82.36%、80.00%、82.76%，復(fù)發(fā)率為17.64%、2

2、0.00%、17.24%,三組之間差異無顯著性；三組的尿路刺激癥狀發(fā)生率分別為35.29%、51.42%、58.62%；全身癥狀發(fā)生率為5.88%、11.43%、24.14%。其中在2h組有4例因為尿路刺激癥狀及全身癥狀嚴重，不能耐受,暫停灌注,其余患者均完成治療。 結(jié)論 THP膀胱內(nèi)保留灌注30min預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效滿意,患者耐受性好,副作用少。 【關(guān)鍵詞】  吡柔比星 膀胱腫瘤 膀胱灌注【Abstract】  Objective  To investigate the efficacy and safety of intr

3、avesical instillation of pirarubicin(THP) for preventing postoperative recurrence of superficial bladder cancer. Methods  98 Patients with superficial transitional cell bladder cancer who met inclusion criteria were enrolled in this study. 98 patients were divided into three groups : 30min

4、 group、1h group and 2h group.THP (20 mg/50 ml of normal saline) was instilled intravesically within two weeks after operation once a week for eight weeks, followed by once a month till one year. Regular cystoscopy was performed for the follow- up. Results  All the patients were followed up

5、 for an average time of 11.8±6.83 months. Tumor recurrence rate were 17.64%、20.00%、17.24%，there  was no significant difference among them .LUTS rate were 35.29%、51.42%、58.62%；general symptom rate were 5.88%、11.43%、24.14%.4 cases in 2h group withdrew the treatment for not being able to

6、 tolerate LUTS and general symptom. Conclusion  30min Intravesical administration of THP for 30 min after operation was effective and well- tolerated for preventing tumor recurrence.【Key words】  Pirarubicin  Bladder Cancer  Intravesical Instillation  

7、0;膀胱癌是一種常見的泌尿系腫瘤，70%80為淺表性膀胱癌，大多數(shù)膀胱癌可經(jīng)尿道電切或手術(shù)切除，但5070的淺表性膀胱癌術(shù)后易復(fù)發(fā)，其中3040的復(fù)發(fā)患者伴有惡性程度增加或浸潤能力增強。而膀胱內(nèi)灌注治療是目前預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最常用的一種治療手段, 且灌注采用的藥物種類繁多。THP( pirarubicin, THP) 是新一代半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物, 實驗研究結(jié)果表明THP在腫瘤組織內(nèi)彌散速度快, 抗癌活性強, 可有效、迅速殺傷腫瘤細胞, 一些臨床觀察也證實THP對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有著良好的療效，4。為進一步評價THP膀胱內(nèi)灌注預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的有效性及安全性, 本院自2002

8、年8月至2005年12月對淺表性膀胱癌患者術(shù)后應(yīng)用THP膀胱灌注進行了臨床研究?，F(xiàn)報告如下。1  資料與方法1.1  一般資料 98例淺表性膀胱移行細胞癌患者, 男65例,女33例； 年齡3687歲, 平均(64.2±12.1)歲。均經(jīng)病理檢查證實為膀胱移行上皮癌, 其中單發(fā)腫瘤69例, 多發(fā)腫瘤29例; 初發(fā)腫瘤70例， 復(fù)發(fā)腫瘤28例。 經(jīng)尿道電汽化切除術(shù)70例，開放手術(shù)28例，其中膀胱部分切除20例，腫瘤局部切除8例。病理分級為級34例，級52例，級12例。臨床分期為T1期39例,T2期48例，T3期11例。同時排除有難以控制的泌尿道感染

9、者，有嚴重的糖尿病、心血管疾患以及肝腎功能不全者，3個月內(nèi)接受過THP治療者，合并除膀胱癌以外的其它原發(fā)性惡性腫瘤及需同時使用其它抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和細胞因子的患者。1.2  治療方法 (1)灌注方法：符合入選標準的患者于術(shù)后2周內(nèi)開始進行THP膀胱灌注, 20mgTHP溶于20ml注射用水,而后再加入30ml 生理鹽水。常規(guī)消毒后, 置導(dǎo)尿管入膀胱, 排凈尿液后注入灌注藥物?；颊唠S機分成三組，每組分別為34、35、29例，分別保留灌注30min，1、2h，其中第一組取患側(cè)15min，其余各個方位各5min，其他二組仰臥位、左、右側(cè)臥位及俯臥位各15和30min后自行排

10、尿。(2)療程：1次/周共8次, 以后每個月1次共1年，總共18次。1.3  觀察與評價 (1)療效觀察：術(shù)后第1年內(nèi)每3個月、第2年內(nèi)每6個月復(fù)查1次膀胱鏡, 觀察腫瘤有無復(fù)發(fā), 如有可疑病變, 即行活檢以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)。(2)安全性觀察：每次灌注前行血尿常規(guī)檢查,每3個月行肝腎功能檢查, 詳細記錄每次灌注后的患者全身及局部反應(yīng)情況。1.4  統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5 軟件，用卡方檢驗比較各組之間的復(fù)發(fā)率。2  結(jié)果    三組患者共有94例完成灌注治療,4例未完成者均為灌注2h者。術(shù)后隨訪3

11、36個月,平均(11.8±6.83)個月，見表1。表1  三組患者灌注治療后尿路刺激癥狀、全身癥狀發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較(略)    在所有灌注治療的患者中有18例復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者中腫瘤復(fù)發(fā)于術(shù)后330個月, 平均10.6個月。三組之間差異無顯著性。灌注治療患者中有47例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀, 大部分輕至中度, 對癥處理后緩解,但2h組有3例患者出現(xiàn)嚴重的尿路刺激癥狀并伴有肉眼血尿，而中止治療。2h組的尿路刺激癥狀明顯高于30min組，差異有統(tǒng)計學意義。有13例出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)等全身不良反應(yīng),12例能夠耐受，在2h組中有

12、1例因為惡心、嘔吐嚴重而中止治療。患者在灌注治療過程中均未出現(xiàn)尿道狹窄，壞死情況。治療后復(fù)發(fā)的患者病理活檢可見乳頭上層細胞數(shù)目減少，淺層細胞生長受抑退化，基質(zhì)有壞死物，腫瘤細胞不染色。3  討論    淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和相伴的腫瘤進展是影響膀胱癌預(yù)后的重要因素,大量的臨床研究證實,采用定期膀胱灌注化療藥物或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑可有效防治淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。應(yīng)用化學藥物或免疫制劑進行膀胱灌注是當前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最常用方法。膀胱灌注的理想藥物應(yīng)具有能達到膀胱上皮內(nèi)高藥物濃度, 腫瘤細胞的高敏感性, 全身吸收量少、不良毒副反應(yīng)低等特點。  &#

13、160; 蒽環(huán)類藥物阿霉素(ADM)已經(jīng)證實對移行上皮腫瘤有效,很早就用于膀胱癌術(shù)后膀胱灌注,但由于其嚴重的心臟毒性、骨髓抑制、膀胱刺激癥狀等副作用,臨床應(yīng)用受到限制。THP作為一種新型的蒽環(huán)類抗癌藥，其在表阿霉素的氨基酸4'位上接上一個四氫吡喃基，這一結(jié)構(gòu)的改變使其抗癌活性大為提高，在體內(nèi)直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶,阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G2期終止細胞分裂,最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。THP半衰期短，藥物進入腫瘤細胞迅速，腫瘤細胞濃度高，對正常細胞毒性低，心臟的毒副作用小。本資料98例膀胱癌患者術(shù)后灌注THP預(yù)防復(fù)發(fā)的觀察顯示, 平均隨訪時間(11.8±6.83)個

14、月, 80例患者無腫瘤復(fù)發(fā),無復(fù)發(fā)率81.63%,18例患者腫瘤復(fù)發(fā), 復(fù)發(fā)率18.37%, 表明THP對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有良好的療效。    Saika等6通過體外試驗研究發(fā)現(xiàn)T24膀胱癌細胞株在與THP接觸1530min后,細胞內(nèi)THP濃度上升到達平臺期;而正常成人膀胱粘膜細胞其細胞內(nèi)THP濃度隨細胞與THP接觸的時間延長而增加。Kobayashi等7將22個淺表性膀胱癌患者分成三組,保留30min組，1、2h組,進行THP (30mg/30ml)膀胱灌注,發(fā)現(xiàn)三組間THP在腫瘤組織中濃度差異無顯著性。Sugano等8將57例淺表性膀胱癌患者分成三組,保留10、30、

15、60min組,進行THP ( 20 mg/40ml)膀胱灌注,發(fā)現(xiàn)保留30min組隨灌注次數(shù)增加, THP在膀胱腫瘤及周圍組織中的分布逐漸增加而10min組無此現(xiàn)象; 60min組患者多因THP在正常組織中的濃度過高,出現(xiàn)嚴重的膀胱刺激癥狀而無法堅持灌注。本實驗將98例患者隨機分成三組，分別保留灌注30min、1、2h，發(fā)現(xiàn)三組的復(fù)發(fā)率分別為17.64%、20.00%、17.24%，三組之間差異無統(tǒng)計學意義。但是隨著灌注時間的延長患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀及發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)等全身不良反應(yīng)的概率明顯增加。其中2h組有4位患者因為嚴重的尿路刺激癥狀及全身癥狀最終中止治療。由

16、此可見,采用恰當THP膀胱內(nèi)灌注保留時間,既可使THP發(fā)揮良好的抗腫瘤作用,又不會導(dǎo)致明顯的毒副作用。    近年來關(guān)于術(shù)后是否立即進行膀胱灌注仍存在爭論。有學者認為TURBt術(shù)后不應(yīng)立即進行灌注,其理由:(1)膀胱粘膜存在創(chuàng)面,可能增加藥物的吸收和藥物的毒副作用; (2)同時化療藥物有可能影響創(chuàng)面的愈合。但Yamamoto等9觀察到20 例膀胱癌患者在TURBt術(shù)后即行THP膀胱內(nèi)灌注,其灌注前、灌注后15、30、60、120min患者血漿中均難檢測到THP濃度,患者亦無明顯的全身反應(yīng)，提示術(shù)后早期灌注THP是安全的。Okamura 等10進行的前瞻性隨機研究顯示, TU

17、RBt術(shù)后即刻予以THP單次灌注即可明顯降低腫瘤的復(fù)發(fā)率, 術(shù)后2年的無復(fù)發(fā)率為82.7%, 明顯低于不灌注的55.7%, 而不良反應(yīng)發(fā)生率則明顯低于常規(guī)灌注方法。本組98例患者均于術(shù)后立即灌注1次,所有患者未見明顯全身的毒副作用,膀胱局部刺激癥狀多于灌注后37次才出現(xiàn)。3個月復(fù)查膀胱鏡時,除個別患者可見小結(jié)晶體粘附于創(chuàng)面處,絕大多數(shù)患者創(chuàng)面基本痊愈。因此作者認為術(shù)后立即進行膀胱內(nèi)灌注不會增加藥物的吸收,亦不會影響創(chuàng)面的愈合,相反有助于殺滅創(chuàng)面可能殘留的腫瘤或非手術(shù)部位的原位癌,預(yù)防腫瘤種植。    本研究顯示，THP膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果明確, 療效滿意,

18、 患者耐受性好, 是目前臨床上較為理想的預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的灌注化療藥物?！緟⒖嘉墨I】  1 吳階平.吳階平泌尿外科學.濟南:山東科學技術(shù)出版社,2005.945957.2 Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma.Urology, 1991, 37(5): 2123.3 王翔,張元芳,翟連喜,等.THP(THP)短時間內(nèi)膀胱內(nèi)灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā). 中華泌尿外科雜志, 2001,21(8)：467468.4 陳曉,李賢羿,韓志友,等.TUR- Bt 術(shù)后膀胱內(nèi)灌注THP預(yù)防復(fù)

19、發(fā)的臨床觀察.中國腫瘤臨床,2001, 28(6):447449.5 葉敏,舒暢,馬邦一,等.THP誘導(dǎo)膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果.中華泌尿外科雜志,2002，23（1）:1618.6 Saika T, Tsushima T, Nasu Y, et al. Relationship of intracellular concentration and duration of contamination of pirarubicin and adriamycin in human bladder cancer cell lines and human bladder normal mucosa cell line . Gan To Kagaku Ryoho, 1996,23(7):905909.7 Kobayashi M, Sugaya Y, Yuzawa M, et al. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on it's level in tumor tissue, anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therap