抗凝治療和臨床麻醉

1、抗凝治療和臨床麻醉.2病例介紹n76歲男性，因右上肺癌，擬行右上肺葉切除術(shù)n既往史有高血壓、冠心病史和主動脈瓣病變，2005年行CABG手術(shù)和主動脈瓣替換術(shù)，術(shù)后心功能良好有COPD病史，F(xiàn)EV1 58% predicted, FEV1/FVC 65% predicted有吸煙史，2005年后戒煙目前服用藥物：科素亞、阿司匹林、華法林、普拉固和欣康n術(shù)前心內(nèi)科和呼吸內(nèi)科會診：無手術(shù)禁忌n我們能做什么？欣康：單硝酸異山梨酯 ，普拉固：普伐他汀鈉 Anticoagulant & Antiplatelet Drugs.4圍術(shù)期使用抗凝藥物n臨床上預(yù)防性使用抗凝藥物CAD，MI，PTCA+ST

2、ENT, ACS頸動脈粥樣硬化腦梗史人工瓣膜置換術(shù)后人工血管植入物長期房顫史骨科手術(shù)后高凝傾向，血栓史.5動脈和靜脈血栓形成的危險因素.6面對使用抗凝藥的病人所需考慮的問題n繼續(xù)使用抗凝藥手術(shù)中傷口出血增加椎管內(nèi)阻滯，增加椎管內(nèi)血腫的機(jī)會n停用抗凝藥血栓形成的機(jī)會增加由動、靜脈血栓引發(fā)的致命性并發(fā)癥：心梗，腦梗，肺栓塞n如何權(quán)衡，如何選擇？.7臨床常用抗凝藥的分類n抗血小板藥物NSAIDSADP抑制藥物nClopidogrel（波力維）， Ticlopidine（抵克力得）GP IIb/IIIa抑制劑n抗凝血藥物肝素、低分子肝素華法林、雙香豆素n纖維蛋白溶解藥鏈激酶、尿激酶、t-PA.8抗血小

3、板藥物作用機(jī)制血小板致聚劑：ADP, TXA2TXA2.9血小板釋放nADP (adenosine diphosphate)引起血小板聚集最重要的物質(zhì)血小板致聚作用與濃度相關(guān)ADP引起的血小板聚集還依賴于niCa+n纖維蛋白原n消耗能量.10血小板釋放nThromboxane A2 （血栓烷A2）促進(jìn)血管收縮激活新的血小板nProstacyclin I2促進(jìn)血管擴(kuò)張抑制血小板脫顆粒血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集.11血小板釋放nFibrinogen促進(jìn)

4、血小板聚集和止血栓形成.12血小板在止血和凝血過程中的作用血管損傷血管內(nèi)皮下成分暴露血小板激活黏附、聚集、釋放血小板止血栓（初步止血）血凝塊形成（加固止血）凝血系統(tǒng)激活纖維蛋白形成血管收縮5-HT, TXA2.13NSAIDS血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集+-.14Aspirin 的藥理作用n不可逆地抑制血小板膜上的環(huán)加氧酶抑制血小板中TXA2的合成與釋放抑制由于TXA2誘發(fā)的血小板聚集n血漿半衰期20minn對血小板環(huán)加氧酶的抑制是不可逆的，在血小板

5、的生存期內(nèi)（810d），其功能始終處于抑制狀態(tài)，直至有新產(chǎn)生的血小板，才能夠維持環(huán)加氧酶功能正常 .15服用 Aspirin 的有益作用nMI 減少 50%n不穩(wěn)定心絞痛1周內(nèi)的死亡率減少20 - 50% nMI后1 3年內(nèi)再梗發(fā)生率減少30%n頸動脈疾患者 TIA/CVA發(fā)生率減少 20 - 25%Faraday, Nauder, The Pre-op Patient Taking Aspirin or Coumadin, Johns Hopkins Perioperative Management Course, Aspen, CO, 8/20/01.16Aspirin 會增加術(shù)中出血嗎？

6、n阿司匹林不增加普通CABG，再次CABG及全髖置換術(shù)中的出血量及異體輸血機(jī)會 Reich. Anesth Analg 79, 1994Tuman. Anesth Analg 83，1996Amrein. JAMA 245，1981 n有認(rèn)為阿司匹林可以增加出血量，但不會影響圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率Merritt JC. J Thromb Thrombolysis. 2004;17:217.Burger W. J Intern Med. 2005;257:399414.17Aspirinn患者如果沒有顯著的出血傾向（皮下淤斑，齒齦出血），術(shù)前使用阿司匹林并非椎管內(nèi)阻滯的禁忌n有報道：使用

7、Aspirin 80mg/day（防止子癇）的年輕產(chǎn)科患者可以安全耐受硬膜外等區(qū)域麻醉 Lancet 343: 616, 1994; NEJM 330: 794, 1994n注意點：熟練穿刺技術(shù)，術(shù)后注意周圍神經(jīng)監(jiān)測 .18Aspirinn以下存在發(fā)生硬膜外血腫的高危因素的患者在服用阿司匹林期間避免采用椎管阻滯合用其它類型抗凝藥椎管內(nèi)新生物血管畸形n阿司匹林需停藥7天以上才能恢復(fù)血小板功能n眼科、神經(jīng)外科手術(shù)必須停藥 7 10天.19其它 NSAID 類藥物n對絕大部分服用NSAIDS 的患者來說，一般不考慮其對硬膜外穿刺及置管的影響或指定特別的置管和拔管時機(jī)；簡言之，即硬膜外阻滯無禁忌.20

8、氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立維）n選擇性抑制ADP，影響血小板的GP IIb/IIIa n不可逆的改變ADP受體，影響血小板壽命n抗血小板效能的檢測：ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率n引發(fā)硬膜外血腫的幾率尚不確切n處理此類患者應(yīng)該謹(jǐn)慎n建議術(shù)前5 7天停藥.21噻氯匹定（Ticlopidine，抵克力得）n噻氯匹定藥理作用與氯吡格雷類似可降低纖維蛋白原濃度和血粘度n引發(fā)硬膜外血腫的幾率尚不確切n處理此類患者應(yīng)該謹(jǐn)慎n建議術(shù)前10 14天停藥.22依替非巴肽（Eptifibatide ）n血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 抑制劑n短半衰期，僅在滴注時對凝血功能產(chǎn)生干擾

9、Am J Cardiol 80: 11B, 1997 nPTCA術(shù)中的出血量與安慰劑組沒有差異n和氯吡格雷，噻氯匹定一樣，Eptifibtide對椎管內(nèi)血腫發(fā)生幾率的影響并不確切，使用Eptifibtide期間，應(yīng)慎用椎管阻滯.23依替非巴肽（Eptifibatide ）n依替非巴肽使用禁忌6個月內(nèi)曾經(jīng)有過大手術(shù)血壓：SBP 200mmHg，DBP 110mmHg血小板減少性紫癜血清肌酐 4mg/dL，或血透依賴.24臨床常用抗血小板藥物DrugSite of actionRoutePlasma half-lifeMetabolismStop before procedureProlongat

10、ion of PT/APTTAspirinCOX-1, 2Oral20 minHepatic7 daysno/noDipyridamoleAdenosineOral40 minHepatic24 hoursno/noClopidogrelADPOral7 hoursHepatic5 7 daysno/noAbciximabGPb/aIV30 minRenal72 hoursno/noEptifibatideGPb/aIV2.5 hoursRenal24 hoursno/no抗血小板藥物的主要適應(yīng)證：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI.25抗凝血藥物.26傳統(tǒng)凝血“瀑布學(xué)說”Warf

11、arin, PT, INRHeparin, APTTTTISInormalpatientPTPTINR .27第一階段：起始相（外源性凝血系統(tǒng)）TF pathway inhibitorAT （150 g/mL）0.1 1 nMPlateletsFactor VIIIFactor VFactor XI.28擴(kuò)增相和傳播相（血小板和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)）Thrombin.29傳統(tǒng)凝血“瀑布學(xué)說”Warfarin, PT, INRHeparin, APTTTTISInormalpatientPTPTINR .30肝素（ Unfractionated Heparin ）n藥理（3000 57000 Da）和

12、抗凝血酶III核心蛋白的絲氨酸殘基特異地結(jié)合，使抗凝血酶的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露出活性中心，活性中心與相關(guān)活化凝血因子作用，滅活血漿中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等絲氨酸蛋白酶類，而產(chǎn)生抗凝作用 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放TFPI和其它抗凝物質(zhì)和血小板結(jié)合，抑血小板的聚集和釋放.31普通肝素n4000例使用肝素的大手術(shù)患者僅出現(xiàn)小血腫，沒有出現(xiàn)大出血等并發(fā)癥 Lancet 2: 45, 1975 n小劑量皮下使用并非椎管阻滯的禁忌證 American Society of Regional Anesthesia Consensus Conference, publish

13、ed in Reg Anesth Pain Med 23(Suppl): 1998 .32普通肝素n皮下注射肝素后至少4 hr可穿刺置管n置管后至少60 min才能使用靜脈肝素n停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT達(dá)到正常范圍后拔除硬膜外導(dǎo)管n至少拔管后60 min才可恢復(fù)肝素應(yīng)用n避免同時使用其它抗凝藥物 .33普通肝素n長期使用（ 5天）標(biāo)準(zhǔn)肝素，可能誘發(fā)血小板減少癥，（2.8%） NEJM 332: 1330, 1995n100天內(nèi)再次使用肝素，在很短的時間內(nèi)（10.5 hr）會發(fā)生血小板減少癥 NEJM 344: 1286, 2001.34靜脈用肝素n須靜脈使用肝素的血管手術(shù)，在嚴(yán)

14、密監(jiān)控下仍可選擇椎管內(nèi)麻醉避免聯(lián)合使用其它抗凝藥物置管1hr后才可使用肝素. 在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除導(dǎo)管. 術(shù)后使用低濃度局麻藥，便于觀察到因椎管內(nèi)血腫造成的神經(jīng)麻痹仔細(xì)操作，術(shù)后嚴(yán)密觀察.35低分子肝素（4000 6000 Da）n低分子肝素是普通肝素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，也是依賴抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制劑，通過分子中特異的戊聚糖序列與抗凝血酶分子中賴氨酸殘基結(jié)合，加速抗凝血酶滅活凝血因子而產(chǎn)生抗凝作用 .36低分子肝素n抗Xa增強(qiáng)，抗IIa作用弱，出血合并癥減少，常規(guī)使用無需監(jiān)測 （ACT監(jiān)測無法反應(yīng)LWMH的作用）n在體內(nèi)不易被血漿蛋白等清除，作

15、用時間長 n使用方便，生物利用度高達(dá)90%（肝素30%） ，生物半衰期延長，半衰期2 6 hr.37低分子肝素n伊諾肝素（克塞）：40 mgn那曲肝素（速必寧）：4100 un達(dá)肝素（法安明）：5000 un平均分子量 4500，分子量分布略有不同.38低分子肝素n椎管內(nèi)穿刺應(yīng)在首次、再次應(yīng)用LMWH后10 12hr或大劑量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hrn術(shù)中LMWH的應(yīng)用最好在麻醉穿刺置管操作后至少2 hrn穿刺過程發(fā)現(xiàn)硬膜外穿刺針有血染，手術(shù)后LMWH應(yīng)推遲應(yīng)用 .39華法林（ Warfarin ）n抑制VitK環(huán)氧化物還原酶，導(dǎo)致VitK缺乏，抑制 II，VII，IX，

16、X因子的活化和C蛋白，S蛋白的羧化（治療劑量華法林使其減少30 50%）n華法林的抗凝效應(yīng)主要通過PT和INR 判定nFFP （5 8 ml/kg）、rFVIIa和凝血酶原復(fù)合物可迅速拮抗華法林的作用，靜注VitK1 2.5 25mg 可在6 hr后拮抗華法林.40華法林（ Warfarin ）nPT INR 降至?xí)r手術(shù)安全，通常須停藥4天n術(shù)前一天必須復(fù)查凝血功能，如果，皮下注射VitK1 10mgn致畸，孕婦禁用，適當(dāng)?shù)奶娲煼?4 周妊娠試驗陽性612 周1338 周華法林治療替代治療.41華法林（ Warfarin ）n起效： 8 12 hrs給藥后 36 72 hr 作用達(dá)高峰n半衰

17、期：48 hoursn拮抗劑Vitamin K.42纖維蛋白溶解藥n尿激酶使纖溶酶原中精氨酸560纈氨酸561鍵斷裂，產(chǎn)生纖溶酶，降解纖維蛋白凝塊、I、V、VIII因子半衰期20min，作用時間6hrn鏈激酶鏈激酶纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶半衰期15min，作用時間24hr.43肝素、低分子肝素、溶栓藥和口服抗凝藥DrugSite of actionRouteHalf lifeexcretionAntidoteStop before procedureProlong PT/APTTHeprina/aIV/SC1.5 hoursHepaticProtamine6 hoursno/yesLMWHsaSC

18、4.5 hoursRenalProtamine12-24 hoursno/no鏈激酶PigIV23 minHepaticAntifibrino-lytics3 hoursyes/yest-PAPigIV 5 minHepaticAntifibrino-lytics1 houryes/yes口服抗凝藥口服抗凝藥Vit KOral2-4 daysHepaticVit krFPlasma2-4 daysyes/no.44n鑒于抗凝藥物對椎管內(nèi)麻醉發(fā)生血腫的及增加手術(shù)出血量的潛在危險，臨床上并沒有設(shè)計嚴(yán)格的對照試驗來證實所有目前所用抗凝藥物圍術(shù)期使用的安全性，很多建議來自既往的病例報道和藥物的藥理特性

19、AgentRisk for spinal and epidural hematomaAntiplatelet drugsNo added riskConcurrent use of UH, LMWH can increase the risk of bleedingUHNo added risk: subcutaneous; mini-dose heparinAnticoagulation for vascular procedures; acceptable riskPrecautions: Avoid in patients with other coagulopathies Delay

20、heparin administration for 1 hour after needle placement Remove catheter 1 hour prior to next dose or 2-4 hours after last dose Monitor patients postoperatively for spinal hematomaFull anticoagulation for cardiac surgery patients: insufficient dataWith concurrent use of antiplatelet agents, dextran

21、can increase the risk for bleedingLMWHPreoperative LMWH: increased risk for bleedingPrecautions: Avoid neuraxial blockade 2 hours after last dose Single-shot spinal is the safest; should be performed 10-12 hours after last LMWH dosePostoperative LMWH: safe to use neuraxial blockade intraoperativelyP

22、recautions: Remove catheter postoperatively prior to initiating thromboprophylaxis; LMWH should be initiated 2 hours after removal of the catheter, or catheter removed 10-12 hours after last dose of LMWH Vigilant monitoring for neurologic changesThrombolytic drugsVery high riskSpinal and epidural anesthesia not performed except in very unusual circumstances.46使用抗凝藥物病人實施椎管內(nèi)阻滯.47臨床須預(yù)防性抗凝的常見情況nDVTnMI，不穩(wěn)定心絞痛n腦梗史n房顫n心臟機(jī)械瓣膜置換.48病例分析（1）n肺癌，外科手