經(jīng)顱重復(fù)磁刺激技術(shù)的原理及臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、    經(jīng)顱重復(fù)磁刺激技術(shù)的原理及臨床應(yīng)用進(jìn)展        經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulate，TMS)由1985年Barker和他的助手等人首先創(chuàng)立，通過頭皮刺激大腦皮層運(yùn)動區(qū)、脊髓神經(jīng)根或周圍神經(jīng)，在相應(yīng)的肌肉上記錄復(fù)合肌肉動作電位。該技術(shù)因具有無創(chuàng)、無痛、操作簡便及安全可靠等優(yōu)點(diǎn)及功能方面的獨(dú)特性，很快應(yīng)用于臨床，成為研究運(yùn)動通路功能的主要手段1。目前作為常規(guī)手段應(yīng)用于臨床的磁刺激是單脈沖瞬間變化的高強(qiáng)磁場，最大磁場強(qiáng)度為2.3

2、 T。近年來隨著磁刺激器的改進(jìn)，刺激頻率由原來的0.31.0 Hz提高到100 Hz，稱為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)，并在1992年出現(xiàn)了第一臺重頻磁刺激器。有學(xué)者認(rèn)為,該方法有望作為無創(chuàng)手段代替Wada實驗,為癲癇病人語言中樞定位，以及治療包括帕金森病等的運(yùn)動系統(tǒng)功能障礙2。還有研究表明，rTMS 具有一些生物學(xué)效應(yīng),如影響認(rèn)知功能、言語功能及情緒等，尤其是對抑郁患者有改善情緒的作用3-6。后者引起了精神科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和公共醫(yī)學(xué)學(xué)者對rTMS的興趣。我們就重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的原理、方法學(xué)，安全性及臨床應(yīng)用前景綜述如下。一、rTMS 的原理及安全性(一)原理rTMS的原理與TMS相同：經(jīng)

3、顱刺激時，脈沖磁場在皮層中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電位，沖動沿軸突下行至支配的相應(yīng)肌肉，使其出現(xiàn)收縮動作，并通過肌電儀記錄到復(fù)合肌肉動作電位。此外，rTMS與TMS不同的是，在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激。其機(jī)制可能是高頻率、高強(qiáng)度rTMS，產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，但無抑制性突觸后電位產(chǎn)生，導(dǎo)致相鄰錐體細(xì)胞形成傳播異常的興奮性，使皮層間的興奮抑制聯(lián)系失平衡。其次，rTMS與TMS的區(qū)別在于可以對皮層很多部位產(chǎn)生功能性的影響；rTMS可導(dǎo)致線圈下局部皮層腦血流減少，反映了對此區(qū)域突觸聯(lián)系活動的調(diào)整。不同的頻率可能對皮層代謝有不同影響。高頻刺激(1525 Hz

4、)可能導(dǎo)致局部代謝水平增高，而低頻刺激(15 Hz)可能降低局部代謝水平。因此，對于不同的腦內(nèi)功能狀況，需用不同的頻率來調(diào)整。如抑郁癥用高頻率刺激可達(dá)到治療效果。(二)安全性關(guān)于rTMS的安全性，Pascual-Leone等7對9名正常志愿者進(jìn)行了雙側(cè)皮層運(yùn)動區(qū)6個不同刺激部位、不同刺激頻率(1、5、10、15、20和25 Hz)及不同刺激強(qiáng)度(產(chǎn)生運(yùn)動誘發(fā)電位閾值的143%208%)的rTMS測定。每次刺激持續(xù)時間為10秒，共4個序列。測定前后30分鐘分別進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，心電、腦電檢查，激素水平、神經(jīng)心理測定及聽力測定等。結(jié)果表明，除1名有癲癇家族史的志愿者在行25 Hz第三個序列刺激后出

5、現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作繼發(fā)大發(fā)作，并伴有發(fā)作后血催乳素水平升高外，其余志愿者的血壓、脈搏、心電、腦電及激素水平均無明顯變化。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)，握力和行走速度有所下降，可能與實驗進(jìn)行時間太長所致的疲勞有關(guān),但與刺激量和刺激頻率無關(guān)。神經(jīng)心理測試顯示，注意力、語言功能和記憶力均無明顯變化，而4名受刺激頻率最高、刺激次數(shù)最多的志愿者的反應(yīng)時間和語詞記憶卻有所改善。還發(fā)現(xiàn)2名志愿受試者測定時分別主訴有右耳阻塞感和左耳鳴，檢查發(fā)現(xiàn)高頻聽閾略有提高，但持續(xù)不足30分鐘。Wassermann等8對10名健康受試者行不同刺激頻率和不同強(qiáng)度的刺激后，發(fā)現(xiàn)瞬時記憶、遠(yuǎn)期記憶、語言的流利程度、對指動作、催乳素水平及腦電等

6、均無明顯的變化。同時發(fā)現(xiàn)20 Hz刺激有改善記憶的趨勢，而1 Hz刺激對皮層有抑制作用，后者或許有助于減少癲癇發(fā)作。 Weiss等9對小鼠癲癇誘發(fā)實驗表明，每天在扁桃體處施與60 Hz、持續(xù)時間1秒、方波脈沖為1毫秒的刺激，連續(xù)810天可誘發(fā)癲癇發(fā)作。據(jù)此推測，癲癇發(fā)作的危險性決定于刺激的強(qiáng)度、頻率、刺激部位、個體差異及抗癲癇治療10,11。有人用PET監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，10 Hz閾下rTMS可使局部血流量減少，而與刺激的次數(shù)有關(guān)12。目前的研究認(rèn)為，rTMS技術(shù)是安全的，但仍可能有潛在的副作用，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意以下幾個方面：(1)高頻rTMS(>10 Hz)可能誘發(fā)癲癇發(fā)作，特別對有癲癇家族史

7、者要慎重，必要做時要配備所有搶救設(shè)施。但低頻rTMS(<8 Hz)則相對安全，有報道已用于癲癇病人13；(2)溫度高時可致皮膚燒傷；(3)受試者和操作者應(yīng)戴耳罩以保護(hù)聽力。目前臨床上應(yīng)用的rTMS刺激器主要有兩種，Cadwell Rapid-Rate Stimulator (CRRMS)和Dantec MagPro。各種刺激參數(shù)的選擇取決于應(yīng)用的目的。二、RTMS的臨床應(yīng)用單脈沖TMS通過刺激運(yùn)動皮層在對側(cè)肢體肌肉誘發(fā)的MEP研究運(yùn)動通路的功能，是診斷運(yùn)動系統(tǒng)病變的客觀手段之一。而rTMS可通過不同頻率刺激對皮層產(chǎn)生興奮或抑制作用，開辟了臨床應(yīng)用的新領(lǐng)域，如用于認(rèn)知功能和行為等方面的研究

8、、語言中樞的定位及治療方面的應(yīng)用等。借助于rTMS對皮層的興奮和抑制功能，主要應(yīng)用于抑郁癥、癲癇及帕金森病等的治療。1抑郁癥：很多研究表明，抑郁與左前額葉皮層功能障礙有關(guān)。功能影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人左前額葉皮層功能活動降低，而且與病變的程度相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，左前額腦卒中病人發(fā)生抑郁癥的危險性增大。在抑郁癥的電休克治療中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)電休克較右側(cè)有效。以上發(fā)現(xiàn)對rTMS治療抑郁癥部位的選擇提供了依據(jù)3。Pascual-Leone等4對17例右利、抗藥性、經(jīng)DSM-III-R診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的重度抑郁癥病人進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對照rTMS治療研究。他們使用高頻(10 Hz)、低強(qiáng)度(運(yùn)動閾值的90%)刺激，

9、持續(xù)時間10秒，刺激20個序列，每個序列之間休息1分鐘，連續(xù)5天為1個療程，共5個月。刺激部位分別為中前額、左和右背外側(cè)前額。治療前后均行EEG檢查。治療期間每周行HDRS和BQ評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左背外側(cè)前額rTMS可使HDRS(25.213.8)和BQ?(47.025.7)評分明顯改善(P<0.001)。其中11例病人的抑郁癥狀在最初2周明顯改善,治療中無一例癲癇發(fā)作。George和Kolbinger等3，5分別對6例耐藥性抑郁癥和15例重度抑郁癥高頻低強(qiáng)度的rTMS治療后，癥狀亦有明顯改善。rTMS治療抗藥性抑郁癥的機(jī)制尚不清楚，有人發(fā)現(xiàn)，健康人刺激前額而不是枕葉或小腦時，血清中TSH

10、濃度升高，但與療效的關(guān)系尚不清楚。Fleischmann等6對抑郁癥動物模型用rTMS和電休克治療比較發(fā)現(xiàn)：兩者療效相似，可改善脫水嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥、減少Porsolt游泳試驗中固定不動的時間、提高連續(xù)刺激導(dǎo)致驚厥的閾值；方法學(xué)上相比，rTMS法具有較電休克操作簡單、無需全麻、很少誘發(fā)癲癇發(fā)作及病人易接受等優(yōu)點(diǎn)，雖然目前研究報道病例尚少，但有望成為一種新的方法用于抗藥性和重癥抑郁癥的治療。2癲癇：rTMS在癲癇中的應(yīng)用主要是指外科顳葉手術(shù)治療前語言中樞的定位。顳葉癲癇病人術(shù)前優(yōu)勢半球語言中樞的定位自50年代以來一直沿用Wada試驗，即頸內(nèi)動脈注射異戊巴比妥實驗，通過對記憶和語言的影響定位語言中

11、樞。1991年P(guān)ascual-Leone等14對6例難治性癲癇病人的左半球行25 Hz、持續(xù)時間為10秒的rTMS，發(fā)現(xiàn)對病人的語言有明顯的抑制，與Wada試驗的結(jié)果是一致的。Jennum等15對21例外科治療的癲癇病人分別刺激雙側(cè)顳葉和額葉皮層，刺激頻率為30 Hz，持續(xù)時間1秒，逐漸增加刺激強(qiáng)度至語言功能抑制；擬行手術(shù)側(cè)作Wada試驗，如結(jié)果可疑再行對側(cè)試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20例(95%)病人兩個試驗的定位是一致的，1例rTMS提示兩側(cè)均有語言功能，而Wada試驗結(jié)果表明，只有左側(cè)頸內(nèi)動脈注射異戊巴比妥時對語言有抑制,在rTMS檢測中無一例有癲癇發(fā)作。與Wada試驗相比。前者具有無創(chuàng)、無痛、操

12、作簡單及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，有望作為一種新的手段用于語言中樞定位的研究。但也有一些學(xué)者認(rèn)為，用rTMS確定語言中樞遠(yuǎn)不如Wada試驗準(zhǔn)確可靠16,17。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS對癲癇有抑制作用。Weiss等9報道，將8只小鼠用高頻(60 Hz)rTMS誘發(fā)癲癇發(fā)作之后將其分成兩組。4只作對照組，另4只作為實驗組，在海馬處施與頻率為1 Hz、脈沖波寬為0.1毫秒及持續(xù)時間為15分鐘的低頻rTMS，之后再施與高頻刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，后放電閾值明顯升高，對癲癇有明顯的抑制作用，最長達(dá)3個月之久18。以上動物實驗研究為臨床上rTMS治療難治性癲癇奠定了基礎(chǔ)，但仍需要大量的實驗研究。3帕金森病(P

13、D)：1994年P(guān)ascual-Leone等2報道5 Hz、10%閾下rTMS 可以使PD病人的反應(yīng)時間(RT)和運(yùn)動時間(MT)縮短，而不伴有誤差率(ER)的升高，并可減輕運(yùn)動不能和震顫的癥狀，而正常人的結(jié)果則不同：RT無明顯變化、MT輕微改變和ER有升高的趨勢。這種作用的機(jī)制尚不清楚。在PD病人中，rTMS暫時逆轉(zhuǎn)了反應(yīng)時間的不足，因而縮短了RT和MT而不伴有ER增加。從以上結(jié)果推斷，低強(qiáng)度rTMS可能有助于PD病人的治療。4其他：有人發(fā)現(xiàn)，rTMS可改善強(qiáng)迫癥(OCD)和創(chuàng)傷后精神障礙(PTSD)的癥狀。對OCD行單療程的右前額rTMS(靠近眶額皮層)后，可暫時抑制強(qiáng)迫沖動并改善情緒，持

14、續(xù)8小時以上，其作用機(jī)制尚不清楚。PET及SPECT檢測發(fā)現(xiàn)，OCD病人產(chǎn)生沖動時及沖動后前額葉出現(xiàn)高灌注和高代謝狀態(tài)，rTMS可能通過降低局部血流量、降低產(chǎn)生強(qiáng)迫沖動的神經(jīng)元的興奮、或興奮其他部位而間接抑制其沖動而改善癥狀。而對PTSD，也可通過低頻rTMS(15 Hz)降低皮層代謝來達(dá)到治療目的18。1995年Nielsen等19將rTMS的方法用于12例多發(fā)性硬化所致的痙攣性截癱的治療，在胸部脊柱的中段，以12 Hz的頻率間斷刺激30分鐘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在刺激后24小時內(nèi)自覺癥狀、肌張力及肌電所示的牽張反射均有改善，作用機(jī)制尚不清楚。單脈沖磁刺激用于臨床已有10余年的歷史。而rTMS應(yīng)用于臨

15、床尚屬新的技術(shù)，歷史較短，對腦代謝、腦血流量的影響、腦組織的病理生理改變及安全性仍需大量的動物實驗進(jìn)行研究。希望將來能夠經(jīng)過大量的臨床研究后，進(jìn)一步確認(rèn)該方法在語言中樞的定位、運(yùn)動系統(tǒng)疾病及精神科疾病等治療方面的應(yīng)用價值。 作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科參考文獻(xiàn)1Murray NMF. Magnetic stimulation of cortex: clinical applications. J Clin Neurophysiol，1991, 8:66-76.2Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto

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