染料木黃酮在性激素相關(guān)疾病研究中的進(jìn)展

1、染料木黃酮在性激素相關(guān)疾病研究中的進(jìn)展<         1  染料木黃酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及含量     染料木黃酮，又稱金雀異黃酮、染料木素，是大豆異黃酮所有類型中最為重要的一種。它的分子式為C15H10O5（分子量為270.2 g/mol），白色粉末狀固體，不溶于水，易溶于二甲基亞砜。染料木黃酮在大豆中主要以糖苷形式（染料木苷）存在，僅有少量以游離形式存在。但是在發(fā)酵或酸水解的條件下，染料木苷會將糖苷釋放出來，形成染料木黃酮，在人體的腸道內(nèi)易于吸收，吸收后可在體內(nèi)廣泛分布，各種體液

2、中均可檢出，大部分經(jīng)肝臟代謝3。大豆中染料木黃酮的含量不僅與大豆種子本身的基因型有關(guān)，而且還受外部因素的綜合作用，如光照、溫度等。一般大豆中異黃酮的含量約為0.57.0 mg/g，其中染料木黃酮（含染料木苷）的比例約占5060。而染料木黃酮的含量與大豆制品的加工工藝方面也有關(guān)系，比如大豆粉，炒大豆等其中的含量接近于未加工的大豆；而豆腐等產(chǎn)品由于含水量較大或其中的非大豆成份較多，含量就少。     2  染料木黃酮與性激素相關(guān)疾病     染料木黃酮被稱為“植物雌激素”，與人體分泌的雌激素結(jié)構(gòu)相似，具有較弱的雌激素樣活性，研究

3、發(fā)現(xiàn)其還具有抗氧化、抑制血管生成等作用4。早在1996年，美國國家癌癥中心就將染料木黃酮列入腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物 臨床 發(fā)展 計(jì)劃 之中，主要預(yù)防目標(biāo)是與性激素缺乏相關(guān)的癌癥，如前列腺癌和乳腺癌等。而后來進(jìn)一步的研究證實(shí)染料木黃酮的攝入與骨質(zhì)疏松(OP)、良性前列腺增生（BPH）等疾病也有一定關(guān)聯(lián)。    2.1  染料木黃酮與性激素相關(guān)癌癥  乳腺癌。在對乳腺癌的研究中，Chen等5發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以在人類乳腺癌細(xì)胞株（MCF7）中增加胰島素樣生長因子（IGF）信號通路；而其進(jìn)一步研究6發(fā)現(xiàn)染料木黃酮主要是通過IGF1型受體與雌激素受體依賴性途徑

4、來誘導(dǎo)MCF7細(xì)胞株的IGF1型受體因子的表達(dá)。通常抑癌因子（caspase3）在MCF7細(xì)胞株中的表達(dá)受到抑制，而Yang等7在研究中卻發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平的應(yīng)答上，染料木黃酮對于促進(jìn)caspase3因子的表達(dá)是一個(gè)很重要的因素。Lee等8通過染料木黃酮對乳腺癌細(xì)胞株（HCC1395）的作用，發(fā)現(xiàn)染料木黃酮對于癌細(xì)胞基因的表達(dá)具有選擇性調(diào)控作用，例如對抑制癌細(xì)胞侵入與轉(zhuǎn)移的TFPI2，ATF3，DNMT1和MTCBP1等因子可以促進(jìn)其表達(dá)，而對促進(jìn)癌細(xì)胞侵入與轉(zhuǎn)移的MMP2，MMP7和CXCL12等因子可以抑制其表達(dá)，因此提示對于染料木黃酮作為針對早期乳腺癌的 治療 方案可以做進(jìn)一步的研究。結(jié)腸癌

5、。血清中低濃度的維生素D是結(jié)腸癌發(fā)生的重要影響因素，Cross等8研究表明染料木黃酮可以通過提高結(jié)腸內(nèi)維生素D的濃度來降低結(jié)腸癌的發(fā)生率；而在進(jìn)一步的研究當(dāng)中，Lechner等10發(fā)現(xiàn)染料木黃酮與 17雌二醇都可以通過促進(jìn)CYP27B1羥化酶的合成來提高維生素D在結(jié)腸內(nèi)的濃度；結(jié)果提示染料木黃酮在結(jié)腸癌的防治中可能是發(fā)揮其雌激素樣作用，而在染料木黃酮聯(lián)合維生素D治療結(jié)腸癌方面可以做進(jìn)一步的研究。在基因水平上，Kim等11研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能是通過抑制IGF1型受體信號通路來抑制腸內(nèi)細(xì)胞株（HT29）的增殖。而Gilad等12研究也發(fā)現(xiàn)染料木黃酮在HT29細(xì)胞株中可以顯著促進(jìn)維生素D受體信使核

6、糖核酸的形成和表達(dá)，并且導(dǎo)致胞內(nèi)游離鈣濃度的升高。結(jié)果提示在染料木黃酮防治結(jié)腸癌發(fā)生的分子作用機(jī)制方面可以做更深入的研究。前列腺癌。轉(zhuǎn)移抑制物Kangai1（KAI1）在人類前列腺癌中存在較少。Lara等13通過對前列腺癌細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充一定劑量的染料木黃酮可在mRNA水平上顯著性的促進(jìn)KAI1的表達(dá)，并且可以減少前列腺癌細(xì)胞的侵入量；這提示染料木黃酮可以用于前列腺癌治療中抗癌細(xì)胞的遷移。McCormick等14通過對抑制大鼠前列腺癌擴(kuò)散的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮與BowmanBirk胰蛋白酶抑制劑對前列腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散不僅具有單獨(dú)效應(yīng)，而且具有協(xié)同效應(yīng)；從而提示在對染料木黃酮與其他蛋白酶抑制

7、劑聯(lián)合抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散方面可以做更深入的研究。目前對于染料木黃酮的抗癌機(jī)制作用的研究主要包括：雌激素和抗雌激素樣作用；增加抗氧化酶的活性；誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡及與抗癌藥物共同作用；抗腫瘤血管的生成作用。    2.2  染料木黃酮與OP  在臨床研究當(dāng)中，Newton等15通過隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)染料木黃酮對于老年女性的骨密度有一定的影響。Wang等16則發(fā)現(xiàn)對OP的患者采用一定劑量的染料木黃酮治療4 w后，具有很明顯的防治作用。已有的研究結(jié)果證實(shí)染料木黃酮對于OP的防治主要是通過其雌激素樣作用17。    Hertrampf等1

8、8研究發(fā)現(xiàn)雌激素對于人體骨密度的保護(hù)作用主要是通過雌激素受體(ER)通路來實(shí)現(xiàn)，ER通路只有很有限的作用；且染料木黃酮對運(yùn)動的大鼠具有保護(hù)作用，對缺少運(yùn)動的大鼠卻無保護(hù)作用，這提示運(yùn)動對于染料木黃酮保持骨骼穩(wěn)定的作用具有很大的影響。而Paik等19發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能是通過刺激鎘的釋放和抑制鈣的釋放來防治OP。在基因水平上，Pie等20發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以促進(jìn)有絲分裂原激活蛋白激酶等38種基因的表達(dá)，而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶等18種基因的表達(dá)，從而對于卵巢被切除大鼠發(fā)生的OP具有保護(hù)作用；該研究提示染料木黃酮可能調(diào)節(jié)與骨新陳代謝相關(guān)的基因表達(dá)，如鈣離子受體，生長因子以及骨基質(zhì)蛋白等。Ward等21研究

9、發(fā)現(xiàn)染料木黃酮和深海魚油都能防止大腿骨的骨密度減少，二者還具有協(xié)同效應(yīng)。而Wang等22研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮與染料木黃酮聯(lián)合運(yùn)用也具有協(xié)同效應(yīng)，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞株（MC3T3E1）的繁殖和分化。結(jié)果提示深海魚油或一氧化氮與染料木黃酮聯(lián)合療法可能成為治療婦女絕經(jīng)期以后OP的新療法。因此，對于染料木黃酮與其他物質(zhì)聯(lián)合作用治療OP可以做更深入的研究。    2.3  染料木黃酮與BPH  臨床研究發(fā)現(xiàn)5還原酶在BPH的發(fā)生中起著重要的作用，而染料木黃酮可以抑制型5還原酶的同工酶23。已有研究證實(shí)染料木黃酮抑制BPH 組織 的生長主要是發(fā)揮其雌激素樣作用。

10、    Hong等24研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮在BPH血漿中的濃度要低于正常對照組，且其濃度與BPH的發(fā)生關(guān)系最密切。Brossner等25通過對分級的BPH研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮在輕度BPH組織中的濃度要高于重度組，提示染料木黃酮對于BPH的生長程度有影響。而Wan等26發(fā)現(xiàn)和正常前列腺上皮細(xì)胞相比，染料木黃酮與維生素E針對BPH細(xì)胞株（BRF55T）具有很強(qiáng)的生長抑制作用；也有實(shí)驗(yàn)證明染料木黃酮可以通過其雌激素樣作用來調(diào)節(jié)非致癌的人類前列腺上皮細(xì)胞株（RWPE1）的增殖27。Wang等28通過對大鼠模型的前列腺組織分析得出染料木黃酮可以顯著抑制IGF1型受體等因子的表

11、達(dá)，提示染料木黃酮可能是通過影響生長因子的信號通路來抑制BPH。而在DNA水平上，Raschke等29發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以誘導(dǎo)抗氧化因子的表達(dá)，維持DNA的完整性，從而保護(hù)DNA被損害的前列腺細(xì)胞。因此，今后可以在DNA水平上解釋染料木黃酮與BPH發(fā)生之間的關(guān)系做更深入的研究。    2.4  染料木黃酮與心血管疾病  流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)30，大量食用大豆類食品的人群心臟病的發(fā)病率較低，這是因?yàn)榇蠖沟鞍啄軌驕p少血液中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度，而其中起主要作用的是染料木黃酮。已有研究證實(shí)染料木黃酮主要是通過其雌激素樣作用，抗氧化作用以及抑制

12、血管生成等綜合作用來防治心血管疾病31。    染料木黃酮是酪氨酸激酶活性抑制劑，能阻斷生長因子如血小板衍生生長因子等的作用。Tissier等32通過對染料木黃酮藥 理學(xué) 方面的研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮是通過活化雌激素受體作用通路（PI3K/Akt通路）來發(fā)揮與17雌二醇相似的作用，進(jìn)而保護(hù)心血管。因此染料木黃酮不能被僅僅認(rèn)為只是酪氨酸激酶抑制劑，而且是具有對心血管起保護(hù)作用的雌激素樣物質(zhì)。    Zhu等33研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以顯著性的抑制VEGF與IFN因子的生長，從而抑制移植后的動脈硬化。而Holzer等34發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以減少

13、一種名為OxPAPC的不飽和脂肪酸誘導(dǎo)的組織因子（TF）表達(dá)，從而提示可以更深入解釋食物中染料木黃酮在預(yù)防動脈粥樣硬化和其他心血管疾病方面的有益作用。Altavilla等35研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能通過一氧化氮依賴性機(jī)制來擴(kuò)張血管以及對動脈粥樣硬化患者的動脈乙酰膽堿提高其擴(kuò)張反應(yīng)能力，從而減小梗死面積。Vera等36通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以降低升高的血壓，并且可能增強(qiáng)一氧化氮合酶的活性以及促進(jìn)鈣調(diào)蛋白1因子的表達(dá)。而在基因水平上的研究，Siow等37發(fā)現(xiàn)染料木黃酮保護(hù)心血管的優(yōu)點(diǎn)在于它有能力刺激細(xì)胞內(nèi)的信號通路，從而導(dǎo)致增加一氧化氮的生物利用度；而通過核心信使核糖核酸的形成來促進(jìn)抗氧化基因，如NFB和Nrf2等因子的表達(dá)。因此關(guān)于染料木黃酮與心血管疾病的關(guān)系還需做更深入的研究。     3  前景展望     染料木黃酮因其具有的明顯的生物學(xué)活性已越來越引起 社會 和醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，且近年來相應(yīng)的功能性藥品和保健品被開發(fā)出來。但是值得一提的是：目前對染料木黃酮的研究所采用的實(shí)驗(yàn)材料基本為癌細(xì)胞或動物癌變模型，考慮