血清腫瘤標(biāo)志物在上皮性卵巢癌早期診斷中研究進(jìn)展

1、沒有任何一條途徑在細(xì)胞的某種反應(yīng)中是獨(dú)立存在的,每條途徑都可以和許多其他途徑相整合,它們的強(qiáng)度、相互作用、整合結(jié)果決定了細(xì)胞的命運(yùn)。5參考文獻(xiàn)1Almog T ,Naor Z.Mitogen activated protein kinases (MAPKs as regula-tors of spermatogenesis and spermatozoa functions J .Molecular Cel-lular Endocrinology ,2008,282(12:392Perry AC ,Verlhac MH.Second meiotic arrest and exit in fro

2、gs and mice J .EMBO Rep ,2008,9(3:2463Lee SE ,Kim JH ,Kim NH ,et al .Inactivation of MAPK affects centro-some assembly ,but not actin filament assembly ,in mouse oocytes ma-turing in vitro J .Mol Reprod ,2007,74(7:9044Fan HY ,Liu Z ,Shimada M ,et al .MAPK3/1(ERK1/2in ovarian granulosa cells are esse

3、ntial for female fertility J .Science ,2009,324:9385Motola S ,Cao X ,Popliker M ,et al .Involvement of mitogen activa-ted protein kinase (MAPK pathway in LH and meiosis activating sterol (MAS induced maturation in rat and mouse oocytes J .MolReprod Dev ,2008,75(10:15336Shaul YD ,Seger R.The MEK /ERK

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11、rod Dev ,2008,75(10:1542(2010-12-24收稿編校鄒慶紅血清腫瘤標(biāo)志物在上皮性卵巢癌早期診斷中研究進(jìn)展辛亞蘭王卡娜何榮霞蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科(甘肅蘭州730030中國圖書分類號R737.31文獻(xiàn)標(biāo)識碼B文章編號1001-4411(201110-1575-04四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科通訊作者卵巢癌在婦科腫瘤中發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮體癌居第三位,而其致死率卻占首位1。卵巢癌早期癥狀隱匿,鑒別其組織類型及良惡性相當(dāng)困難,超過70%的患者就診時已為晚期。資料顯示,早期卵巢癌(期5年存活率可達(dá)85%以上,晚期卵巢癌( 期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及化療的患者5年存活率僅20% 3

12、0%1。因此,早期診斷對卵巢癌的預(yù)后有重要意義。近年來婦科腫瘤遺傳學(xué)研究進(jìn)展迅速,癌基因和抑癌基因,特別是與卵巢癌直接相關(guān)的基因如BRCI 、hMSH2的發(fā)現(xiàn),使卵巢癌的早期診斷已進(jìn)入分子水平的研究,特別是在質(zhì)譜分析技術(shù)、生物芯片及免疫學(xué)等方面?，F(xiàn)階段被臨床公認(rèn)的篩查方法主要有婦科檢查、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查等。近年研究者致力于尋找特異度、靈敏度高的早期診斷上皮性卵巢癌的血清腫瘤標(biāo)志物,如CA125、人溶血磷脂酸(LPA 、可溶性間皮素相關(guān)蛋白(SMRP 、人循環(huán)核酸(CNA 、人白細(xì)胞介素17(IL 17和人巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M CSF 等,并對血清標(biāo)記物的聯(lián)合檢測大大提高了卵巢癌陽性檢

13、出率。卵巢癌發(fā)生是由多基因決定的,其預(yù)后和治療方法與其分型和分期密切相關(guān)。單用一種生物標(biāo)記監(jiān)測所有卵巢癌的發(fā)生發(fā)展并要求其具備高度的靈敏性和特異性是不科學(xué)的。所以,卵巢癌的早期篩查需要聯(lián)合分析多種生物指標(biāo)2。現(xiàn)就此方面的研究進(jìn)展綜述如下。1CA125CA125是目前研究最廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物,也是上皮性卵巢癌首選的腫瘤標(biāo)志物。CA125是一種高分子量(MW 200 1000KD的糖蛋白,用人類卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫接種家鼠,通過淋巴細(xì)胞雜交而獲得,并由單克隆抗體OC125識別而命名。CA125在癌變的卵巢上皮細(xì)胞膜上表達(dá),并可釋放到細(xì)胞間質(zhì)中。大量的研究表明CA125水平的升降與卵巢癌的發(fā)生

14、、發(fā)展及消退有關(guān)。自1981年Bast發(fā)現(xiàn)CA125以后,血清CA125檢測在卵巢惡性腫瘤診斷及術(shù)后監(jiān)測中起著重要作用。Yin等復(fù)習(xí)文獻(xiàn),在期卵巢癌最高可有50%的CA125升高, 期可達(dá)80% 90%。Robert等應(yīng)用8種血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測認(rèn)為,在漿液性和黏液性卵巢癌中均可有CA125升高。Benjapibal等3研究59例卵巢惡性腫瘤患者和61例卵巢良性腫瘤患者血清CA125水平,當(dāng)以血清CA125含量35U/ml作為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)時,其預(yù)測卵巢癌的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確性分別為83.1%、39.3%及60.8%,陽性預(yù)測值57.0%,陰性預(yù)測值70.6%,假陽性率60.7%,假陰性

15、率16.9%;表明單獨(dú)檢測血清CA125對區(qū)分卵巢疾病的良惡性有一定的準(zhǔn)確性。Menon等應(yīng)用臨床診斷性能曲線(receptiveoperator character curve,ROC對CA125在卵巢腫瘤診斷中的臨床準(zhǔn)確性進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)可得到很高的特異度(99.8%;95%CI,99.7% 99.9%和陽性預(yù)測值(PPV(19%;95%CI,4.1% 45.6%。Meyer等在卵巢癌患者的隨訪過程中發(fā)現(xiàn),有70%患者的血清CA125水平上升預(yù)示著卵巢癌的復(fù)發(fā),而且CA125的上升要比臨床出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀早4個月。但CA125在檢測卵巢癌時仍有不足,首先假陽性率高,在其他癌癥(如胰腺癌、乳腺癌、

16、膀胱癌、肝癌、肺癌及生理?xiàng)l件下(如月經(jīng)、妊娠也可出現(xiàn)陽性表達(dá);其次期卵巢癌僅有50% 60%的患者CA125值升高,單用CA125診斷陽性率10%,聯(lián)合其他檢測手段如聯(lián)合超聲,也只可將陽性診斷率提高到20%。若與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合監(jiān)測可提高早期診斷卵巢癌的靈敏度。Moore 等4研究233例卵巢腫塊患者(惡性67例,良性166例表明,聯(lián)合檢測血清CA125及HE4診斷卵巢癌的靈敏度76.4%、特異度95%,比單獨(dú)檢測血清CA125的靈敏度43.3%、特異度95%升高。特別是診斷期卵巢癌聯(lián)合檢測的靈敏度39.5%、特異度95%,比單獨(dú)檢測血清CA125靈敏度15.1%、特異度95%明顯升高。

17、Zhang5利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN法作為建模工具聯(lián)合分析血清中的CA125、CA724、CA153及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF,發(fā)現(xiàn)ANN法明顯優(yōu)于單獨(dú)檢測血清CA125,當(dāng)特異度為98%時,ANN法和單獨(dú)檢測CA125的靈敏度分別為71%(37/52和46%(24/52(P=0.047,對早期上皮性卵巢癌的靈敏度分別為71%(30/42和43%(18/42 (P=0.040。Visintin等6分析362例健康對照組和156例卵巢癌患者血清標(biāo)本,分別檢測其中的瘦素、催乳素、OPN、胰島素樣生長因子(insulin growth fac

18、tor,IGF、巨噬細(xì)胞抑制因子(macrophage inhibition factor,MIF和CA125水平,并對檢測結(jié)果進(jìn)行多元化分析。當(dāng)靈敏度為95.3%、特異性為99.4%時,這6個標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對于篩選卵巢癌明顯優(yōu)于單獨(dú)檢測CA125。檢測CA125診斷卵巢癌盡管存在一定的局限性,但CA125仍是目前篩查早期卵巢癌的主要血清標(biāo)記物,且常作為評價新發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物效價的參照物。2人溶血磷脂酸(LPALPA主要由激活的血小板產(chǎn)生,是血清的正常成分,血漿含量極少,作為細(xì)胞間的一種多功能磷脂信使,具有廣泛的生物學(xué)活性。LPA是一種生長因子,具有自分泌或旁分泌媒介功能,LPA可直接刺激原發(fā)

19、的卵巢癌細(xì)胞(OV202擴(kuò)增,LPA也可通過誘導(dǎo)血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長因子或多肽生長因子(肝素樣生長因子和尿激酶纖溶酶原激活劑,促進(jìn)卵巢癌生長;但LPA在正常卵巢上皮細(xì)胞中沒有促有絲分裂作用。Eder等對SK2OV23卵巢癌細(xì)胞株的研究證實(shí),LPA可由卵巢癌細(xì)胞產(chǎn)生的分泌生長因子,刺激卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵潤和轉(zhuǎn)移,同時發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞在無外源刺激的情況下分泌的量是乳腺癌細(xì)胞的6倍,并且LPA本身能進(jìn)一步刺激LPA的分泌,形成自分泌環(huán)。Xu等的研究結(jié)果表明,卵巢癌和宮頸癌患者血漿水平升高,而乳腺癌及白血病患者的血漿水平不升高;同時還發(fā)現(xiàn)健康婦女的血漿LPA平均為0.16mol/L,若以血漿L

20、PA是113mol/L為上限, 90%的期卵巢癌患者有血漿LPA升高,100%的 期及復(fù)發(fā)的卵巢癌患者血漿LPA升高。而僅有22%的期卵巢癌患者CA125升高,54%的 期患者CA125升高,提示血漿LPA對早期卵巢惡性上皮性腫瘤的診斷亦具有一定的潛在價值,而且范圍更廣,比CA125更優(yōu)越。國內(nèi)郭紅燕等7的研究結(jié)果顯示血漿LPA診斷卵巢惡性上皮性腫瘤的敏感性為89.29%,特異性85%,與國外相關(guān)報(bào)道相似。國外Sutphen 等測得22例卵巢癌患者手術(shù)前后LPA的水平,手術(shù)后LPA 明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)段滿樂等報(bào)道卵巢惡性腫瘤患者術(shù)后1周LPA水平明顯下降。3可溶性間皮素相關(guān)蛋白(

21、SMRP間皮素(Mesothelin是一種表達(dá)于體腔間皮細(xì)胞胞膜的糖蛋白,其功能與細(xì)胞間的黏附和細(xì)胞間的相互作用有關(guān)。Mesothelin通過糖基磷脂酰肌醇錨于細(xì)胞膜,雖然Mesothelin 錨著于胞膜表面,但當(dāng)有關(guān)的mRNA表達(dá)上調(diào)時,可在血清中利用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA法檢測到該蛋白,此時其為可溶性,通常稱為SMRP8。在惡性間皮瘤以及卵巢上皮癌中Mesothelin蛋白呈高表達(dá),因此測定血清中SMRP的含量可用于卵巢癌的早期診斷。早在1992年Watanabe等用elisa法測定了30例卵巢癌患者,其中22例血清SMRP顯著升高,而與其對照的68例正常人無1例升高。Badgwell等

22、9最近研究表明,對于篩查期卵巢癌患者,尿液Mesothelin水平的靈敏度(42%高于血清靈敏度(12%,但其作為篩查期卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物還需進(jìn)一步評估。McIntosh等分別檢測卵巢癌患者血清SMRP及CA125水平時,靈敏度前者低于后者,兩者聯(lián)合應(yīng)用時則可大大提高檢測的靈敏度,而當(dāng)特異度定為98%,靈敏度前者(86.5%明顯高于后者(78.8%。同時,早期卵巢癌患者M(jìn)esothelin升高預(yù)示著較差的預(yù)后10。Shah等11報(bào)道,單檢測血清CA125對卵巢癌的敏感性79.4%、特異性82.5%,HE4對卵巢癌的敏感性80.4%、特異性87.8%,間皮素對卵巢癌的敏感性53.9%、特異性39

23、%。3者聯(lián)合檢測卵巢癌敏感性、特異性都達(dá)到了95%,提高了卵巢癌的陽性檢出率。國內(nèi)對SMRP在卵巢癌方面研究較少,相關(guān)的報(bào)道也較少,我們選擇41例卵巢上皮癌用elisa法檢測了血漿中的SMRP,發(fā)現(xiàn)較正常組其血漿濃度明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與Watanabe等實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。4人循環(huán)核酸(CNA循環(huán)核酸(circulating nucleic acid,CNA是指存在于血液(血清或血漿、滑膜液等體液中的細(xì)胞外游離的DNA和RNA片段,最近發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血液中存在微RN A(MicroR-NA,MiR,腫瘤細(xì)胞通過自發(fā)分泌、裂解、壞死或凋亡等方式釋放核酸至血液中12。腫瘤患者血循環(huán)DNA含量較正

24、常人明顯增高,且具有與癌組織相同的生物特性13。由于循環(huán)核酸的改變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),因此檢測血漿中的循環(huán)核酸在腫瘤的診斷中具有重要的臨床價值。Sunami等14的研究顯示,與正常人對照組相比,乳腺癌患者循環(huán)DNA水平在乳腺癌的各個病期均明顯升高(平均1157ng/mL,并且在發(fā)病早期即可被檢測出,循環(huán)DNA總量的高低還與腫瘤大小相關(guān)。國內(nèi)谷曉鴻等15用微量基因組DNA抽提試劑盒提取31例上皮性卵巢癌、10例交界性上皮性卵巢腫瘤及13例卵巢良性病變患者血清DNA,用SYBRGreen I熒光染色法測定其含量,結(jié)果顯示上皮性卵巢癌患者血清DNA含量高于交界性上皮性卵巢腫瘤和卵巢良性病變患者,差異

25、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且發(fā)現(xiàn)診斷上皮性卵巢癌其檢測敏感性和特異性分別是45.2%和92.3%,如聯(lián)合CA125對上皮性卵巢癌的診斷敏感性和特異性分別是86.4%和45.5%。上皮性卵巢癌患者的血清DNA水平顯著高于卵巢良性病變患者,若以33ng/ml作為診斷上皮性卵巢癌的臨界值,其檢測敏感性和特異性分別是45.2%和92.3%,與Herrera等的同類研究結(jié)果水平相當(dāng),表明血清DNA含量檢測在診斷上皮性卵巢癌方面具有一定的應(yīng)用價值。循環(huán)血中存在腫瘤特征性靶基因,其檢測不僅能用于早期診斷,還與腫瘤的消減相關(guān),其含量的增加在發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者體內(nèi)尤為突出。Schwarzenbach等16研究了結(jié)腸癌患者

26、血清DNA水平、Terrin等17研究了不同時期結(jié)直腸癌患者的血漿hTERT mRNA表達(dá),均發(fā)現(xiàn)血漿中循環(huán)核酸與腫瘤的臨床分期、治療效果、預(yù)后密切相關(guān);此外,還發(fā)現(xiàn)血漿中循環(huán)核酸與腫瘤組織呈高度一致性,且與腫瘤進(jìn)展正相關(guān),可用于腫瘤的監(jiān)測和預(yù)后評估。因此循環(huán)核酸有望成為一種新的腫瘤監(jiān)測指標(biāo),在卵巢癌診斷方面的價值還需要臨床工作者大量的研究。5巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSFMCSF是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有譜系特異性的細(xì)胞因子,是分子量為85KD的糖蛋白,健康婦女的血清中有一定量的MCSF,是能刺激骨髓造血祖細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成,在促進(jìn)造血祖細(xì)胞的增殖、分化、成熟和功能活動方面具有重要作用。

27、MCSF也是炎癥反應(yīng)中的介質(zhì),可提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和微生物的能力,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)18。研究表明在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中MCSF所起的作用包括調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、細(xì)胞的黏附與遷移、促進(jìn)腫瘤新生血管的形成等,因此研究MCSF與腫瘤的關(guān)系具有重要的意義。Kommoss F等報(bào)道,卵巢癌細(xì)胞能在沒有外界刺激的體外培養(yǎng)基中合成分泌MCSF,這說明血清MCSF的增高與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。Van Haslien等比較了281例不同組織類型的原發(fā)性卵巢上皮腫瘤(175例惡性,29例交界性,77例良性與117例健康者的血清MCSF水平, 85%的惡性卵巢癌與正常相比明顯升高,58例期卵巢癌中的M

28、CSF水平顯著升高;而交界性和良性腫瘤與正常比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是,最近研究發(fā)現(xiàn),多種腫瘤細(xì)胞如原粒細(xì)胞性白血病、淋巴母細(xì)胞性白血病、肺腺癌細(xì)胞、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等也表達(dá)MCSF。MCSF對卵巢癌的診斷價值還需進(jìn)一步研究。6白細(xì)胞介素17(IL17IL17是由CD4+輔助T細(xì)胞(TH17cells合成的一種強(qiáng)大的前炎癥細(xì)胞因子,也是炎癥反應(yīng)的微調(diào)因子,可以刺激成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、上皮及內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL6、IL8、前列腺素E2(PGE2、基質(zhì)金屬蛋白酶、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白和粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF等細(xì)胞因子。IL17能夠與多種細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用,以放大炎癥反應(yīng)19,所以TH17細(xì)胞

29、及IL17在炎癥及自身免疫性疾病中扮演著重要角色,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸炎中呈高表達(dá)。最近幾年,人們在很多腫瘤包括卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)TH17細(xì)胞及其相關(guān)因子在外周血液中較癌組織本身明顯升高20,而支持這一觀點(diǎn)的研究來自于對卵巢癌患者TH17細(xì)胞組織分布的廣泛研究。Zhu等發(fā)現(xiàn),除了上述腫瘤,在相當(dāng)一部分的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等中IL17mRNA及相關(guān)蛋白均可檢查到21 24。Kryczek等25研究也表明在皮膚癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等不同的腫瘤類型中均發(fā)現(xiàn)了TH17相關(guān)細(xì)胞因子尤其IL17。他們的資料也表明TH17細(xì)胞在腫瘤免疫中可能通過抗腫瘤對機(jī)體起到保護(hù)作用。但在腫瘤

30、免疫中,無論在動物模型還是臨床實(shí)驗(yàn)中,TH17細(xì)胞和TH17相關(guān)細(xì)胞因子比如IL17、IL23對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移都不是很清楚,而且發(fā)生機(jī)理也不明確,是促進(jìn)還是抑制腫瘤的生長不得而知26,但I(xiàn)L17促進(jìn)血管增生的功能也許有助于腫瘤的轉(zhuǎn)移27,但確切的作用及其機(jī)制需要大樣本的臨床研究。7影像學(xué)檢查目前國內(nèi)臨床主要是經(jīng)陰道超聲診斷,可檢測部分潛伏期卵巢癌患者。譚金秀等應(yīng)用陰道彩色多普勒超聲對80例卵巢腫瘤進(jìn)行了檢查,診斷敏感性82.4%、特異性98.4%、準(zhǔn)確性95.0%。卵巢癌的影像學(xué)診斷手段還有CT、MRI、PET,CT的診斷敏感性為45%、特異性為85%,可以作為確認(rèn)有無大病灶的初步檢查

31、方法,但難以發(fā)現(xiàn)位于腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜以及直徑2cm的腫塊。MRI檢查對CT檢查陰性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,單獨(dú)診斷復(fù)發(fā)的敏感度為78%;增強(qiáng)MR的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為91%、87%和90%,優(yōu)于CT、超聲及體檢等。PET的診斷特異性明顯高于CT,對于血清CA125水平異常而CT或MRI檢查結(jié)果不能確定或陰性的可疑患者診斷價值較高,但對小病灶的敏感性不如CT,臨床上將二者結(jié)合,可增強(qiáng)敏感性和特異性。上述診斷技術(shù)的不斷發(fā)展、進(jìn)步,不僅提高了卵巢癌患者的早期診斷水平,同時也為醫(yī)生提供了在治療方面的理論依據(jù)。但是很多檢測技術(shù)仍然存在局限性,有必要尋找和研究新的技術(shù)和方法。近年通過各種分子生物學(xué)

32、方法還發(fā)現(xiàn)一些其他血清腫瘤標(biāo)志物,如載脂蛋白A1(ApolipoproteinA1, ApoA1、B7H4等,但還未被臨床廣泛接受。今后對卵巢癌早期診斷的研究大致集中在尋找特異度、靈敏度高的腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合多種檢測手段對高危人群進(jìn)行篩查,改善卵巢癌患者預(yù)后,這些有待臨床工作者長期的不懈努力。8參考文獻(xiàn)1樂杰主編.婦產(chǎn)科學(xué)M.第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社, 2004:308 4002楊永彬,徐偉,陳建利et al.卵巢癌腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展J.國外醫(yī)學(xué):婦產(chǎn)科學(xué)分冊,2004,31(4:2293Benjapibal M,Neungton C.Preoperative prediction of s

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