肝臟CT灌注成像及其臨床應(yīng)用

1、肝臟CT灌注成像及其臨床應(yīng)用         11-04-20 10:58:00     作者：黃淵全 馮耀良    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  肝臟；體層攝影術(shù); X線計(jì)算機(jī)；灌注成像     CT灌注成像（CT Perfusion Imaging，CTPI）的概念是1991年由Miles1首次提出來的，指靜脈團(tuán)注對比劑后對選定層面進(jìn)行同層動態(tài)掃描，獲得該層面內(nèi)每一像素的時間-密

2、度曲線（time density curve，TDC），根據(jù)該曲線利用不同的數(shù)學(xué)模型計(jì)算出各種灌注參數(shù)，并通過色階賦值形成灌注影像，從而了解器官及病變的血流灌注特點(diǎn)及血管特性，是一種無創(chuàng)性評價器官、組織血流灌注狀態(tài)的功能成像方法。隨著多排螺旋CT的廣泛應(yīng)用，特別是自2000年Materne等2提出“雙輸入單室模型（dual input one-compartmental model）”用于分析肝臟雙期血供以來，CTPI在肝臟及其疾病的應(yīng)用中正發(fā)揮著越來越明顯的優(yōu)勢。本文就CTPI的基本原理以及其在肝臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。    1.CT灌注成像技術(shù)原理

3、60;   1.1CT灌注的原理  主要有兩種：一種是根據(jù)核醫(yī)學(xué)計(jì)算器官血流量的原理：OBF/CO=k/a×A/D×，式中OBF代表器官血流量，CO代表心輸出量，k為器官時間-放射活性曲線的最大斜率，a為供血動脈時間-放射活性曲線的峰值，A為時間-放射活性曲線下的面積，D為注射的示蹤劑量，為校正系數(shù)。Axel等3研究認(rèn)為對比劑經(jīng)靜脈注入具有與放射性示蹤劑相同的藥代動力學(xué)，上述公式同樣適合于動態(tài)增強(qiáng)CT掃描時所獲得的TDC。1991年Miles等1將其用于肝、脾、腎等腹部器官灌注量的評價。在CT中，由于1mg/ml的碘濃度相當(dāng)于25Hu，即1mg

4、碘相當(dāng)于25Hu×1ml，因此，注入對比劑的量D可用Hu×1ml來表示，而曲線下的面積A用Hu×S表示，此時的校正系數(shù)=1。CT上的灌注量是指單位體積內(nèi)的血流量，即每毫升組織內(nèi)的對比劑（碘）含量而不是器官總碘量，其單位為ml/min/ml。由于心輸出量CO=D/A，代入上述公式，即得OBFk/a。此時k為器官TDC的最大斜率，a為供血動脈TDC的峰值。對于肝臟而言，OBF即相當(dāng)于灌注量。    另一種是核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑稀釋原理和中心容積定律：BF（血流量）=BV（血容量）/MTT（示蹤劑的平均通過時間），所不同的是CT灌注把符合非

5、彌散型示蹤劑要求的含碘對比劑當(dāng)作示蹤劑1,46。    1.2CT灌注成像的數(shù)學(xué)模型、灌注參數(shù)及計(jì)算方法  數(shù)學(xué)模型主要有兩種：非去卷積模型和去卷積模型。前者主要根據(jù)Fick原理，認(rèn)為組織器官中對比劑蓄積的速度等于動脈流入速度減去靜脈流出速度。后者是Cenic等7于1999年提出的一種新的數(shù)學(xué)模型，它相對于非去卷積模型引入的參數(shù)多，計(jì)算相當(dāng)復(fù)雜，但能夠比較真實(shí)的反映組織器官的血流動力學(xué)情況，目前已被廣泛應(yīng)用。    根據(jù)不同數(shù)學(xué)模型計(jì)算的常用肝臟灌注參數(shù)包括:肝動脈灌注量（HAP）,門靜脈灌注量（PVP）,肝動脈灌注指數(shù)（H

6、PI）。此外，還有門靜脈灌注指數(shù)（PPI）總肝灌注量（TLP），血流量（HBF）,總肝血流量（THBF）,血容量（HBV）,平均通過時間（MTT）,表面通透性（PS）,分布容積（DV）等參數(shù)。    計(jì)算方法主要包括斜率法和去卷積法。    （1）斜率法：利用斜率法計(jì)算HAP、PVP時，區(qū)分肝臟TDC的動脈期和門靜脈期是關(guān)鍵。Miles等5以脾增強(qiáng)高峰出現(xiàn)為界，把肝臟增強(qiáng)分為肝動脈期和門靜脈期，在脾未包括在層面內(nèi)時則以胰腺、腎皮質(zhì)和肌肉為準(zhǔn)。根據(jù)核醫(yī)學(xué)的原理，HAP=動脈期肝臟TDC的最大斜率/肝動脈強(qiáng)化峰值，PVP=門靜脈期肝臟TD

7、C的最大斜率/門靜脈強(qiáng)化峰值，其中肝動脈強(qiáng)化峰值=增強(qiáng)后肝動脈的最大CT值-平掃時肝動脈的CT值，門靜脈強(qiáng)化峰值=增強(qiáng)后門靜脈最大CT-平掃時門靜脈CT值。由于肝動脈管徑小且走行迂曲，橫斷面上測量其CT值不準(zhǔn)確，易受部分容積效應(yīng)的影響，因而實(shí)際計(jì)算HAP時，很少有人采用上述公式。Miles等5計(jì)算HAP時，是將主動脈的強(qiáng)化峰值代替肝動脈強(qiáng)化峰值作分母。顯然，主動脈強(qiáng)化峰值大于肝動脈強(qiáng)化峰值，此時所得的HAP值偏低。Blomley8在Miles等的方法的基礎(chǔ)上作了改進(jìn)。他認(rèn)為由于肝脾均為實(shí)質(zhì)性器官，所以可以假定在動脈期時，兩者具有相似的血流動力學(xué)。將動脈期肝臟TDC的最大斜率除以脾臟TDC的最大

8、斜率得到動脈期肝脾灌注量之比R。再將脾TDC按比率R繪制 即可得到肝動脈灌注TDC。從肝臟TDC中減去肝動脈灌注TDC就得到肝臟門靜脈灌注TDC。門靜脈灌注TDC的最大斜率除以門靜脈強(qiáng)化峰值即得PVP。通過這種方法可以分開評價肝動脈灌注量和門靜脈灌注量，因而所測得的HPP較Miles等的結(jié)果更接近生理值。    （2）去卷積法：根據(jù)去卷積法計(jì)算肝臟的灌注參數(shù)需要建立各種模型2,9,10。在這些模型中，雙輸入單室模型較為成熟2,9。其基本原理是將肝臟（包括肝細(xì)胞、肝竇、間質(zhì)成分）看作是一個隔室，有2個輸入-肝動脈和門靜脈，其流入率常數(shù)分別為k1a、k1p；1個輸出-

9、肝靜脈，其流出率常數(shù)為k2。其計(jì)算公式為：    CL（t）=0tk1a Ca（t-ta）+k1p CP（t-tp）e-k2(t-t)dt    式中Ca（t）、CP（t）、CL（t）分別代表主動脈、門靜脈和肝臟的時間-密度曲線；ta、tp分別為造影劑從主動脈和門靜脈到肝內(nèi)感興趣區(qū)所花的時間。Ca（t）、CP（t）、CL（t）在動態(tài)掃描時可以直接測量，因此通過去卷積運(yùn)算可以求出k1a、k1p和k2。由于k1a+k1p=F×E（F為肝臟灌注量；E為攝取分?jǐn)?shù)，在肝臟可假定其為1.0），因而TLP=k1a+k1p；HAP=k1a；

10、PVP=k1p；DV=（k1a+k1p）/k2×100%；MTT=1/k2。    2.肝臟CT灌注成像的臨床應(yīng)用  2.1 正常肝臟的灌注表現(xiàn)  CT灌注成像可用于反映肝臟血液動力學(xué)變化。關(guān)于正常肝臟灌注參數(shù)，國內(nèi)外文獻(xiàn)均有報道5,8,1115，但其結(jié)果并不完全一致。Miles等5測得正常肝臟HAP、PVP及HPI分別為0.17ml/min/ml，0.34ml/min/ml，32%；Blomley等8等報道正常肝臟HAP和PVP分別為0.19ml/min/ml和0.93ml/min/ml；Bader等11測得的結(jié)果為HAP（0.22

11、±0.10）ml/min/ml，PVP為（1.24±0.42）ml/min/ml；Tsushima等12采用Blomley的方法測得HAP為（0.102±0.014）ml/min/ml，PVP為（1.02±0.43）ml/min/ml；國內(nèi)學(xué)者文利等13測得HAP為0.378ml/min/ml，PVP為1.125ml/min/ml；史麗靜等14測得正常肝臟HAP、PVP及HPI分別為（0.30±0.10）ml/min/ml，（0.60±0.16）ml/min/ml，（33±6）%；李家平15采用去卷積法計(jì)算出正常成年人的HA

12、P為（0.26±0.14）ml/min/ml，PVP為（1.27±0.72）ml/min/ml，HPI為（20.58±13.24）%。病例不同，對比劑的用量、注射速率，掃描持續(xù)時間，感興趣區(qū)的選取，CT值測量的誤差以及采用的計(jì)算方法不同可能是造成結(jié)果不一致的原因。但總的來說，HAP/PVP1/4-1/3，這大體與肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)肝動脈、門靜脈供血比例類似。    2.2 肝硬化  肝硬化是由多種原因引起的常見慢性肝病。病理改變主要為肝細(xì)胞彌漫性變性壞死、結(jié)締組織增生、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑被改建，病變進(jìn)展可

13、出現(xiàn)不同程度的門靜脈高壓，門靜脈回流受阻，廣泛側(cè)支循環(huán)形成，使得門靜脈對肝臟的灌注減少。由于肝臟雙重血供的特點(diǎn)，門靜脈灌注的減少可由肝動脈灌注的增加來補(bǔ)償，但這種補(bǔ)償不足以維持正常的TLP。Blomley等8和Miles等5均發(fā)現(xiàn)肝硬化時HAP升高，同時HPP減少。Van Beer等9研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化時HPI和MTT均提高，THBF下降。Weidekamm等16報道肝硬化時HAP升高，HBF下降，而PVP無明顯變化。Hashimoto等17應(yīng)用去卷積法計(jì)算發(fā)現(xiàn)肝硬化Child A、B、C級的THBF、HPI均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。江利等18也經(jīng)CT灌注發(fā)現(xiàn)肝硬化時肝實(shí)質(zhì)PVP下降，THBF降低；HP

14、I則較正常組略升高。史麗靜等14的研究結(jié)果表明：肝硬化組與正常組相比，PVP、PPI明顯降低，PVP/HAP明顯減小，HPI升高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性；HAP雖增加，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。提示肝硬化時門靜脈的灌流量減少，門靜脈血流在肝臟血供中的比例減少，而動脈的灌流比重增加，與前述的病理改變相符。史麗靜等14并且進(jìn)一步比較了肝硬化輕中度組和重度失代償組之間的各項(xiàng)灌注指標(biāo)，顯示兩組間HAP、HPI、PPI及PVP/HAP均有顯著差異，提示隨肝硬化病情加重，動脈的灌注比重繼續(xù)增加，門靜脈的灌流比例繼續(xù)減小，門靜脈與肝動脈的灌注比率減小甚至比率倒置。最近許琦等19研究發(fā)現(xiàn)HBF、HBV、HPI在肝硬化早

15、期即有顯著變化：正常對照組與肝硬化組Child A、B及C級比較，HBF、HBV隨肝硬化程度加重呈逐漸降低趨勢，HPI隨肝硬化程度加重呈逐漸增高趨勢，差異均有顯著性。    縱觀國內(nèi)外學(xué)者的研究報道，肝硬化時灌注指標(biāo)變化大致為：HAP、HPI升高，PVP、HBF、HBV、THBF下降，MTT延長等，而DV不變，而且肝臟血流灌注的變化與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)20。雖然這些研究對肝硬化程度及肝功能改變的判斷標(biāo)準(zhǔn)較粗略，樣本數(shù)亦有限，卻提示CT灌注不僅可以對肝硬化進(jìn)行定量分級，以鑒別肝硬化程度，而且有助于肝硬化的早期診斷。同時可采用此方法對患者進(jìn)行隨訪復(fù)查，以觀察其病變進(jìn)展

16、及肝臟灌注變化，從而了解其肝臟血供及肝功能狀態(tài)，進(jìn)一步指導(dǎo)治療21、22。    2.3 原發(fā)性肝癌  利用CTPI觀察肝細(xì)胞癌（HCC）及介入治療后腫瘤血供正成為影像學(xué)研究的新熱點(diǎn)。Miles等5報道肝癌周邊部HAP明顯增加，而中心壞死區(qū)HAP明顯下降。范光明等23的研究結(jié)果顯示：HCC病灶的HAP、HPI顯著高于遠(yuǎn)處肝組織,而PVP和TLP低于遠(yuǎn)處肝組織；邊緣清晰的病灶周圍肝組織的各項(xiàng)灌注參數(shù)均與遠(yuǎn)處肝組織無顯著性差異，邊緣模糊的病灶周圍肝組織與癌灶類似，其HAP明顯升高,是遠(yuǎn)處肝組織的2倍，而PVP則降低，TLP無顯著變化。姜慧杰24的研究結(jié)果表明

17、：肝癌組HBF、HBV、PVP降低與癌旁肝組織和正常肝臟相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；肝癌組HAP、HPI明顯升高，與癌旁肝組織和正常肝組織相比有顯著差異；各灌注參數(shù)在癌旁肝組織和正常肝組織中無顯著差異。Foumier25通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：CTPI診斷原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性在早期掃描分別為86%和65%，晚期掃描分別為87%和80%，說明肝臟CTPI診斷肝癌的敏感性和特異性較高。姜慧杰等24在腫瘤CT表現(xiàn)與灌注參數(shù)相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)：腫瘤的邊緣、強(qiáng)化程度與HPI、HAP、PVP值相關(guān)，其中與HPI值最為相關(guān)。邊緣越不清楚、強(qiáng)化程度越高，HPI、HAP越高。這些研究提示CT灌注成像不僅可用于原發(fā)性肝癌的早

18、期診斷，而且有助于確定肝癌病灶的實(shí)際范圍，很好的反映肝癌的血供及血流灌注特點(diǎn)：為富血供腫瘤，主要由肝動脈供血26，HAP、HPI增加，PVP降低，并且能反映腫瘤的惡性程度。同時，通過肝臟CT灌注可以發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生對肝總血流量影響不大，整個肝臟的血供保持在相對平衡狀態(tài)24。    目前，有關(guān)CTPI評價肝癌TACE術(shù)后腫瘤血供的研究報道逐漸增多2731。Tsushima等34對22例原發(fā)性肝癌TACE治療前后進(jìn)行CT灌注成像，結(jié)果顯示TACE術(shù)后2-6天HAP明顯升高，1個月后降低，而PVP在TACE術(shù)后2-6天明顯降低，1個月后變化不顯著。鄭加賀等28研究亦得到類

19、似結(jié)果：HAP和HPI在TACE術(shù)后1個月減少，而PVP無明顯變化。Tsushima27認(rèn)為這種灌注變化是由于化療藥物、碘油和明膠海綿顆粒引起的肝實(shí)質(zhì)急性炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致肝動脈灌注增加，而PVP降低則可能為肝臟的炎癥引起血管通透性增高、間質(zhì)水腫導(dǎo)致門靜脈壓力增高所致。最近，陳光斌等29采用CTPI對TACE術(shù)后710天腫瘤活性灶血供進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn):TACE術(shù)后肝癌活性灶與正常肝組織的HBF、MTT、HAP具有顯著差異。可見，應(yīng)用CTPI能夠判斷肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后腫瘤組織活性及活性程度。Lin等30對比TACE前及TACE后7天的HPI，發(fā)現(xiàn)當(dāng)后者與前者之比小于0.85時，腫瘤在1個月內(nèi)明顯縮

20、小的可能性增加。有學(xué)者31通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CT灌注參數(shù)與腫瘤微血管密度（MVD）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)呈正相關(guān)，化療栓塞治療組灌注參數(shù)、MVD、及VEGF表達(dá)程度均明顯低于對照組，說明CTPI可間接反映腫瘤血管生成，判斷化療栓塞效果。因此，動態(tài)CT灌注成像定量分析組織灌注是研究原發(fā)性肝癌經(jīng)動脈栓塞治療血流動力學(xué)變化的有效方法，有助于評價原發(fā)性肝癌介入治療的效果。    2.4 肝轉(zhuǎn)移性瘤  隱匿性或早期、微小轉(zhuǎn)移瘤因轉(zhuǎn)移灶太小而在常規(guī)CT、MRI或手術(shù)中不易被發(fā)現(xiàn)，但此時其血流動力學(xué)方面的改變在灌注圖像上已有所提示：HAP及HPI增高。Mil

21、es等5對肝轉(zhuǎn)移瘤和周邊區(qū)域進(jìn)行CT灌注研究發(fā)現(xiàn)：不僅轉(zhuǎn)移瘤HAP、HPI明顯增高，鄰近區(qū)域HAP、HPI也明顯增高。說明腫瘤血管形成和惡性組織向腫瘤外延伸，提示周邊區(qū)域可能存在微小轉(zhuǎn)移灶。Leggett等32對27例（11例為隱性轉(zhuǎn)移瘤，16例無轉(zhuǎn)移）結(jié)、直腸癌患者行肝臟CT灌注成像的研究表明：當(dāng)以HAP0.25ml/min/ml作為診斷域值，對隱性轉(zhuǎn)移瘤和無轉(zhuǎn)移瘤的敏感度分別為82%和38%，二者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故認(rèn)為HAP升高可作為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的一個指標(biāo)，HPP降低提示病變進(jìn)展，HAP0.25ml/min/ml可作為診斷肝隱性轉(zhuǎn)移瘤的最佳域值。Platt等33發(fā)現(xiàn)，無肉眼可見的轉(zhuǎn)移瘤患者，如肝實(shí)質(zhì)動脈期強(qiáng)化明顯增強(qiáng)，預(yù)示該患者在隨后18個月內(nèi)將會出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)移灶。這些研究表明，CT灌注成像在早期微小或隱匿性肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷中有著很高的診斷價值，對臨床確定合理有效的治療方案具有實(shí)際意義。2007年王守安等34的研究顯示：富血供轉(zhuǎn)移瘤的時間-密度曲線（TDC）呈速升速降型或速升緩降型，HAP明顯增加，PVP明顯減低，與