β—二羰基化合物研究生實驗講義

1、高等藥物化學實驗有機合成-1：二羰基化合物雙負離子在有機合成中的應用一、實驗目的：1學習并掌握有機合成中的無水、無氧實驗操作技術；2學習并掌握二羰基化合物的烷基化的反應原理、實驗操作及其在天然產(chǎn)物全合成中的應用；3 學習并掌握有機合成反應進度的監(jiān)測、反應的終止、后處理及產(chǎn)物的分離提純等基本操作，尤其是簿層層析（TLC）、柱層析在有機合成中的應用；4 學習運用核磁共振氫譜及碳譜鑒定有機化合物的結構，初步掌握核磁共振儀的基本操作，并學會使用核磁共振儀測定化合物的1H及13C；5學習有機合成實驗記錄的一般書寫方式。二、反應原理：二羰基化合物（特別是酮酸酯）是有機合成中重要原料，其-位、-位質(zhì)子在堿的

2、作用下極易離去形成負碳離子，該負碳離子具有很好的親核性，可發(fā)生親核取代和加成反應，是有機合成中形成C-C鍵的重要合成塊。大學有機化學教科書中介紹的是：在一般條件下（如：乙醇作溶劑，K2CO3作堿，加熱回流），形成1,3二酮或酮酸酯的-負碳離子，烷基化反應在雙重活化的亞甲基或次甲基上發(fā)生（scheme 1）；而不在“外側(cè)”的位甲基或亞甲基上發(fā)生反應。但是，可以有選擇性地在位發(fā)生烷基化及Aldol等反應，而且該反應有著良好的收率，在有機合成中應用廣泛。scheme 1本文要介紹的是二羰基化合物雙負離子的位烷基化、位Aldol反應及環(huán)化反應。1二羰基化合物位烷基化反應二羰基化合物位烷基化反應由加拿大

3、不列顛哥倫比亞大學的化學家Weiler于19701年發(fā)展起來，并在19742年進行了系統(tǒng)的研究。Weiler將1 equiv乙酰乙酸甲酯與2 equiv的LDA 或者依次與1 equiv NaH/1 equiv n-BuLi作用，首先是乙酰乙酸甲酯的-位氫被奪去，然后位氫再被奪去形成乙酰乙酸甲酯雙負離子；最后與1 equiv鹵代烷反應生成位取代烷基化產(chǎn)物（D）（scheme 2）。鹵代烷優(yōu)先與共振穩(wěn)定性較小而活性較大的位負碳離子發(fā)生反應，而不與活性較小的位負碳離子發(fā)生反應。scheme 2二羰基化合物的雙負離子需要在無水非質(zhì)子溶劑（如：乙醚、THF）中制備，但在小極性的乙醚中會遇到雙負離子溶解

4、性差的問題，而在THF中一般不會遇到該問題。雙負離子C與各種鹵代烴的反應情況見Table 1. 2Table 1. 從乙酰乙酸甲酯制備的雙負離子C的烷基化反應RXYield of D,%RXYield of D,%MeI81c-C6H11Cl0EtBr84c-C6H11Br0i-PrI73CH2=CH2CH2Br83n-BuBr72C6H5Cl81t-BuBr0雙負離子C既可發(fā)生單烷基化反應生成D，亦可發(fā)生雙烷基化反應生成E，還可發(fā)生單烷基化反應及單烷基化反應生成F（scheme 3）。scheme 3二羰基化合物的烷基化反應已用于許多天然產(chǎn)物的合成。運用該反應為關鍵反應步驟合成的化合物如下：

5、Taber全合成了生物堿(-)-Mesembrine3a、(-)-Morphine3b及具有抗類風濕活性的海洋開鏈甾體(-)-Astrogorgiadiol3c；Coates合成紫杉醇的二萜前體化合物Taxadiene4；Calas合成了24個具有抗瘧活性thiazolium salts5； White全合成了具有致死毒性的多穴藻糖甙Polycavernoside A6等。2二羰基化合物位Aldol反應二羰基化合物位碳負離子可作為親核試劑進攻羰基碳，發(fā)生Aldol反應。該反應在有機合成上同樣有重要用用途。日本化學家Hagiwara7于2002年首次全合成了植物性毒素Solanapyrones

6、D，美國化學家MacMillan8于2005年以更簡便的路線再次合成了該化合物。兩位化學家都選擇乙酰乙酸甲酯的位Aldol反應作為合成的關鍵步驟。（scheme 4）Scheme 43二羰基化合物雙負離子的環(huán)化反應二羰基化合物雙負離子還能進行多種環(huán)化反應，生成許多有用的多取代環(huán)狀中間體。由于本文篇幅有限，現(xiàn)僅列舉4例供參考，更多的例子請參見文獻9 。（scheme 5）Scheme 5三、實驗部分：本實驗要合成的目標化合物為G，是合成五元碳環(huán)的關鍵原料（scheme 6）。scheme 61原料：乙酰乙酸甲酯，NaH，n-BuLi, 乙二醇縮溴乙醛，THF(Na/二苯甲酮，蒸餾)。2操作：在干

7、燥的100mL園底燒瓶中稱入NaH（11mmol）a，放入攪拌子，用橡膠帽將燒瓶口封好，并用N2保護。加入新蒸的無水THF（25mL），冰水浴冷卻，開動電磁攪拌。用注射器慢慢加入乙酰乙酸甲酯（10mmol）b，加畢，繼續(xù)攪拌15min，得到一無色溶液。用注射器滴加入n-BuLi(10.5mmol)c，加畢，得到黃色至橙色的雙負離子溶液，繼續(xù)于0oC攪拌15-20min后再使用。將乙二醇縮溴乙醛（11mmol）溶于2mL無水THF，用注射器滴加到所制得的雙負離子C的溶液中，加完，允許反應溫度慢慢升至室溫。加入烷基化試劑后，雙負離子顏色漸漸消退。室溫攪拌反應0.5-1h后d，加入10mL水終止反應

8、。反應結束，小心地往反應混合物中滴加入1M的HCl，調(diào)節(jié)溶液pH至中性。然后用乙醚提取3次，合并醚層，再用鹽水洗1次e，無水MgSO4干燥。TLC檢測反應情況，并根據(jù)TLC條件確定柱層析條件。最后進行柱層析，分離得到目標產(chǎn)物。四、核磁共振圖譜解析：選取適宜氘代溶劑，測定所得目標產(chǎn)物的1H、13C，并解析、摘錄所得譜圖。譜圖摘錄要求參照美國化學會志（J. Am. Chem. Soc.）的格式。五、附注：a 本實驗所用NaH不需用無水石油醚洗滌，以除去NaH所含的礦物油。但應了解NaH的洗滌方法。b 乙酰乙酸甲酯加入時會產(chǎn)生大量H2，因此，加入速度不能太快。c n-BuLi是怕水、怕空氣試劑，必須

9、在N2保護下，用注射器量取。d 注意應用TLC監(jiān)測反應進度，以確定反應時間。e 由于-酮酸酯在少量酸或堿的存在下加熱不穩(wěn)定，故萃取物必須洗至中性。否則，收率將會下降。六、思考題：1為什么能用二當量的LDA一次形成乙酰乙酸甲酯雙負離子，而不能用二當量的NaH或二當量的n-BuLi一次形成？2請解釋乙酰乙酸甲酯的位負離子比位負離子親核性強的原因。七、參考文獻：1 Weiler, L., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6702.2 Huckin, S. N.; Weiler L., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 10823 a. Taber, D

10、. F.; Neubert, T. D., J. Org. Chem. 2001, 66, 143b. Taber, D. F.; Neubert, T. D.; Rheingold, A. L., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12416c. Taber, D. F.; Malcolm S. C., J. Org. Chem. 2001, 66, 9444 Jin, Y.; Williams, D. C.;, Croteau, R.; Coates, R. M., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 78345 Hamze, A.; Ru

11、bi, E.; Arnal, P.; Boisbrun, M.; Carcel, C.; Salom-Roig, X.; Maynadier, M.; Wein, S.; Vial, H.; Calas, M., J. Med. Chem. 2005, 48, 36396 Blakemore, P. R.; Browder, C. C.; Hong, J.; Lincoln, C. M.;Nagornyy, P. A. Robarge, L. A.; Wardrop, D. J.; White, J. D., J. Org. Chem. 2005, 70, 54497 Hagiwara, H.

12、; Kobayashi, K.; Miya, S.; Hoshi, T.; Suzuki, T.; Ando, M.;Okamoto, T.; Kobayashi, M.; Yamamoto, I.; Ohtsubo, S.; Kato, M.; Uta, H., J. Org. Chem. 2002, 67, 59698 Wilson, R. M.; Jen, W. S.; MacMillan, D. W. C., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 116169 Langer, P.; Freiberg W., Chem. Rev. 2004, 104, 4125附：

13、有機合成實驗記錄格式XXX合成 DataGeneration of Dianion: Approximately 25ml of dry THF was into a 50-mL flask containing 0.54 g of sodium hydride (50% mineral oil, 11 mmol). The flask was stoppered with a septum cap, flushed with nitrogen, and cooled in ice. Then 1.16 g of methyl acetoacetate (10.0 mmol) was adde

14、d dropwise and the colorless solution was stirred at 0 for 10 min. To this solution was added dropwise 4.8 ml of 2.2 M n-BuLi (10.5 mmol) in hexane and the yellow to orange solution of 3 was stirred at 0O for an additional 10 min before using.Alkylation of Dianion: A solution of 10 mmol of dianion i

15、n ca. 25 ml of THF was prepared as above and 1.33g (11 mmol) of allyl bromide in 2 ml of THF was added. This reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature with stirring. The color of the dianion faded immediately on addition of the allyl bromide. Approximately 15 min after the addi

16、tion of the alkylating agent, the reaction was quenched with 2 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of water and 15 ml of ethyl ether. The aqueous layer was further extracted with 2 X 10 ml of ethyl ether. The extracts were combined, washed with water until neutral, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. and concentrated in vacuo. The residue was chromatogra