小兒腎病綜合征診治進(jìn)展-黃建萍ppt課件

1、小兒腎病綜合征診治進(jìn)展北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院腎病免疫科黃建萍診斷規(guī)范診斷規(guī)范: 水腫、可凹性水腫、可凹性, 體腔積液體腔積液 尿泡沫多、或有血尿尿泡沫多、或有血尿 大量蛋白尿：定性大量蛋白尿：定性+24+24小時(shí)定量小時(shí)定量50mg/kg50mg/kg 低蛋白血癥：血漿白蛋白低蛋白血癥：血漿白蛋白30g/L5.72mmol/L:(5.72mmol/L、220mg/dl)220mg/dl) 不同程度水腫不同程度水腫 G G濾過(guò)膜通透性濾過(guò)膜通透性 血漿白蛋白喪失血漿白蛋白喪失臨床征候群臨床征候群 多種病因進(jìn)展在哪里？進(jìn)展在哪里？一一. .病因病因 原發(fā)原發(fā): :小兒時(shí)期原發(fā)性占小兒時(shí)期原

2、發(fā)性占90%90%兒童發(fā)病率：兒童發(fā)病率：13/1013/10萬(wàn)萬(wàn) 累及發(fā)?。豪奂鞍l(fā)病：16/1016/10萬(wàn)萬(wàn) 激素敏感：激素敏感： 90% 90% 激素耐藥：激素耐藥： 10% 10% 面臨并發(fā)癥及面臨并發(fā)癥及ESKDESKD的危的危險(xiǎn)險(xiǎn) 隨訪隨訪1010年：年：3040%3040%進(jìn)進(jìn)入入ESKDESKD 先天或遺傳先天或遺傳: : 逐漸遭到注重逐漸遭到注重 繼發(fā)繼發(fā): :乙肝、狼瘡、紫癜；類風(fēng)濕、血管炎乙肝、狼瘡、紫癜；類風(fēng)濕、血管炎 EBV EBV、CMVCMV、支原體等、支原體等腎小球?yàn)V過(guò)屏障組成：腎小球?yàn)V過(guò)屏障組成：帶窗孔的血管內(nèi)皮細(xì)胞帶窗孔的血管內(nèi)皮細(xì)胞腎小球基底膜腎小球基底膜

3、GBMGBM上皮細(xì)胞足突間的裂孔隔膜上皮細(xì)胞足突間的裂孔隔膜(slit diaphram)(slit diaphram)Alport綜合征綜合征 又稱家族遺傳性腎炎又稱家族遺傳性腎炎 病理特點(diǎn)：腎小球基底膜彌漫性增厚、變薄病理特點(diǎn)：腎小球基底膜彌漫性增厚、變薄及致密層分裂及致密層分裂 CNF 芬蘭型芬蘭型 DMS法國(guó)法國(guó)型型Proteinuria,onsetalways startscan start at birthintrauterinelybut mostly during first year of lifeAmniotic fluid always increasedusually

4、normal fetoproteinPlacenta25% of birth weightusually normalBirthpremature(36wk)usually normalProteinuriasevere(20g/L withusually less severe magnitudea serum albumin15g/L)Serum albumin 10g/LGFRnormal during the firstESRD usually within 612 monthsmonths after NS onsetHistologyradial dilation ofmesang

5、ial sclerosisproximal tubulescontracting the after 38 monthsglomerular tuftstubular atrophyinterstitial fibrosisDNA analysismutations in themutations of the WT1 NPHS1 genegene in Drash syndrome CNF腎臟體積大近曲小管擴(kuò)張腎單位多電鏡：足突消逝，廣泛交融DMS GBM增厚，系膜區(qū)增厚，系膜區(qū)PAS染染色陽(yáng)性物質(zhì)中包有系膜細(xì)胞，色陽(yáng)性物質(zhì)中包有系膜細(xì)胞，毛細(xì)血管袢減少毛細(xì)血管袢減少 G. Caridi,

6、et al. 2019年The recent discovery of genes involved in idiopathic NS represents a milestone in nephrology. Most of these genes code for structural elements of the slit diaphragm and of podocyte cytoskeleton (NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6, ACTN4)others are expressed in the glomerular basement membrane (L

7、AMB2) and in mitochondria (COQ2) another group includes transcription factors necessary for normal podocyte function and development (WT1, LMX1B). Familial forms of nephrotic syndrome，Pediatr Nephrol (2019) 25:241252 先天腎病綜合征：先天腎病綜合征： 3 3 月發(fā)病，月發(fā)病，NPHS1NPHS1是主要突變基因是主要突變基因 嬰兒腎病綜合征：嬰兒腎病綜合征：4-124-12月發(fā)病，月

8、發(fā)病，NPHS2NPHS2是主要突變基因是主要突變基因家族性：占家族性：占40%40%分發(fā)性：占分發(fā)性：占617% 617% 生后至生后至6 6歲發(fā)病，歲發(fā)病，1212歲前進(jìn)入歲前進(jìn)入ESKDESKD二二. 病理分型病理分型 MCN：最常見(jiàn)兒童：最常見(jiàn)兒童70-80%，成人，成人21% 局灶節(jié)段腎小球硬化局灶節(jié)段腎小球硬化 FSGS：認(rèn)識(shí)：認(rèn)識(shí)加深加深 系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 MsPGN 膜性腎病膜性腎病 MN 膜增殖性腎小球腎炎膜增殖性腎小球腎炎MPGN非微小病變非微小病變微小病變微小病變FSGS最新分型最新分型Seminars in Nephrology ，2019，23

9、：1171. FSGSNOS非特殊型非特殊型2. Perihilar variant門(mén)部型門(mén)部型3. Cellular variant細(xì)胞型細(xì)胞型4. Tip variant頂端型頂端型5. Collapsing variant塌陷型塌陷型6. Other forms of FSGS：HIV-associated nephropathy7. Secondary FSGS三三.治療治療l綜合管理，積極防治并發(fā)癥綜合管理，積極防治并發(fā)癥l休憩：嚴(yán)重者臥床休憩：嚴(yán)重者臥床l飲食：高血壓和水腫飲食：高血壓和水腫無(wú)鹽或低鹽無(wú)鹽或低鹽l 嚴(yán)重水腫嚴(yán)重水腫控制液量控制液量l 適量蛋白適量蛋白1.52.0g/

10、kg/日為宜日為宜l補(bǔ)充補(bǔ)充D和鈣劑和鈣劑l防治并發(fā)癥防治并發(fā)癥l 腹膜炎、皮膚、呼吸道、泌尿道感腹膜炎、皮膚、呼吸道、泌尿道感染染 易感機(jī)理易感機(jī)理 血血IgG下降：尿中喪失，下降：尿中喪失， 淋巴細(xì)胞合成下降淋巴細(xì)胞合成下降 IgM轉(zhuǎn)化合成轉(zhuǎn)化合成IgG下降下降 全身營(yíng)養(yǎng)情況差全身營(yíng)養(yǎng)情況差 旁路激活補(bǔ)體的旁路激活補(bǔ)體的B因子下降因子下降 白細(xì)胞功能下降白細(xì)胞功能下降 低轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅影響淋巴細(xì)胞低轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅影響淋巴細(xì)胞功能功能 水腫、激素和免疫抑制劑運(yùn)用水腫、激素和免疫抑制劑運(yùn)用加強(qiáng)護(hù)理，加強(qiáng)護(hù)理， 運(yùn)用提高免疫藥物：匹多莫德等運(yùn)用提高免疫藥物：匹多莫德等感染感染 凝血因子凝血因子V、V

11、II、VIII及纖維蛋白原大分子不易喪失且及纖維蛋白原大分子不易喪失且合成添加合成添加 抗凝血酶抗凝血酶III及及a1抗胰蛋白酶抑制抗胰蛋白酶抑制X因子和凝血酶因子和凝血酶 蛋白蛋白C及及S滅活因子滅活因子V、VIII尿中喪失尿中喪失 纖溶酶原尿中喪失，纖溶酶原抑制劑纖溶酶原尿中喪失，纖溶酶原抑制劑a2巨球蛋白增高巨球蛋白增高 血小板數(shù)增高、功能加強(qiáng)血小板數(shù)增高、功能加強(qiáng) 高脂血癥、血粘稠度高高脂血癥、血粘稠度高 脫水劑、激素的運(yùn)用脫水劑、激素的運(yùn)用高凝及血栓構(gòu)成高凝及血栓構(gòu)成 低鈉血癥：長(zhǎng)期禁鹽低鈉血癥：長(zhǎng)期禁鹽 過(guò)多運(yùn)用利尿劑過(guò)多運(yùn)用利尿劑 感染應(yīng)激性感染應(yīng)激性ADH分泌增多分泌增多 嘔吐

12、、腹瀉嘔吐、腹瀉 表現(xiàn)：水腫加劇、尿少、厭食、無(wú)力表現(xiàn)：水腫加劇、尿少、厭食、無(wú)力 嗜睡、血壓下降、休克、驚厥嗜睡、血壓下降、休克、驚厥 低鉀血癥：利尿劑或激素后大量利尿低鉀血癥：利尿劑或激素后大量利尿 入量缺乏入量缺乏 低鈣血癥：與白蛋白結(jié)合尿中喪失低鈣血癥：與白蛋白結(jié)合尿中喪失 DBP尿中喪失尿中喪失低低D，腸鈣吸收不良，腸鈣吸收不良， 骨對(duì)骨對(duì)PTH反響性降低反響性降低 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂 低血容量：嚴(yán)重低白蛋白血癥及強(qiáng)有力利尿后等低血容量：嚴(yán)重低白蛋白血癥及強(qiáng)有力利尿后等 腎灌注不良腎灌注不良-腎前性氮質(zhì)血癥腎前性氮質(zhì)血癥 腎小球增殖性病變嚴(yán)重：腎小球增殖性病變嚴(yán)重：足突病變有效濾過(guò)

13、面積減少足突病變有效濾過(guò)面積減少 -GFR下降下降 腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞小管：腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞小管：“腎單位內(nèi)梗阻性腎炎腎單位內(nèi)梗阻性腎炎 間質(zhì)腎炎：非類固醇消炎藥、利尿劑、抗生素、某些中藥間質(zhì)腎炎：非類固醇消炎藥、利尿劑、抗生素、某些中藥 原發(fā)病根底上發(fā)生新月體腎炎原發(fā)病根底上發(fā)生新月體腎炎急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭腎病時(shí)血容量減少者只占腎病時(shí)血容量減少者只占30%膠體擴(kuò)容尿鈉排泄仍低水腫無(wú)減輕膠體擴(kuò)容尿鈉排泄仍低水腫無(wú)減輕不少病人不少病人RAAS正常正常一側(cè)腎病模型，病腎水鈉排出下降一側(cè)腎病模型，病腎水鈉排出下降過(guò)度充盈學(xué)說(shuō)過(guò)度充盈學(xué)說(shuō)充盈缺乏學(xué)說(shuō)充盈缺乏學(xué)說(shuō)低蛋白血癥低蛋白

14、血癥膠體浸透壓下降膠體浸透壓下降水進(jìn)入組織間隙水進(jìn)入組織間隙有效循環(huán)血量下降有效循環(huán)血量下降尿蛋白添加尿蛋白添加水腫水腫交感興奮兒茶酚胺、交感興奮兒茶酚胺、RAAS、ADH添加添加 GFR下降、遠(yuǎn)曲管水鈉回吸收添加繼發(fā)水鈉潴留繼發(fā)水鈉潴留原發(fā)性腎排鈉妨礙原發(fā)性腎排鈉妨礙水鈉潴留水鈉潴留 水腫：可用利尿劑水腫：可用利尿劑 口服：速尿口服：速尿1-3mg/kg/d po，可加用安體舒通，可加用安體舒通2-4mg/kg/d48hr無(wú)反響無(wú)反響 雙倍劑量或最大雙倍劑量或最大4-5mg/kg/d無(wú)反響無(wú)反響 加雙氫克尿塞加雙氫克尿塞1-4mg/kg/d無(wú)反響無(wú)反響 靜脈：速尿靜脈：速尿1-3mg/kg

15、iv bolus, 或或0.1-1mg/kg/hr低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐+多巴胺多巴胺+速尿速尿無(wú)反響無(wú)反響 白蛋白白蛋白20% 1g/kg iv + 速尿速尿 血容量減低：血容量減低： 尿鈉：尿鈉：20mmol/L FENa ：尿：尿 Na+血血 Cr 100 60l糖皮質(zhì)激素合理運(yùn)用糖皮質(zhì)激素合理運(yùn)用l目前誘導(dǎo)緩解的首選藥目前誘導(dǎo)緩解的首選藥l目的：早緩解，少?gòu)?fù)發(fā)，少副目的：早緩解，少?gòu)?fù)發(fā)，少副作用作用l 措施：早治、足量、療程適當(dāng)措施：早治、足量、療程適當(dāng)l2000年年2019年年 E.M.Hodson等報(bào)告等報(bào)告(868例例3月月18歲歲NS患兒初治及復(fù)發(fā)情況的患兒初治及復(fù)發(fā)情況

16、的薈萃分析薈萃分析meta-alalysisl 結(jié)果：結(jié)果：l初治療程與復(fù)發(fā)率相關(guān)初治療程與復(fù)發(fā)率相關(guān)l療程療程2個(gè)月個(gè)月: 1224月內(nèi)復(fù)發(fā)者月內(nèi)復(fù)發(fā)者66%l其后每延伸療程其后每延伸療程1個(gè)月，復(fù)發(fā)率減個(gè)月，復(fù)發(fā)率減少少9%，l至至67月時(shí)月時(shí),復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率30%l再延伸那么復(fù)發(fā)率不再減少，而副再延伸那么復(fù)發(fā)率不再減少，而副作用那么明顯添加作用那么明顯添加初治初治防止低血容量休克防止低血容量休克/腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全誘因：誘因： 體液?jiǎn)适В和?、瀉、利尿劑、失血、放腹水體液?jiǎn)适В和?、瀉、利尿劑、失血、放腹水 皮質(zhì)激素運(yùn)用中對(duì)皮質(zhì)激素運(yùn)用中對(duì)HPA軸的反響抑制，軸的反響抑制，

17、應(yīng)激下相對(duì)缺乏，或突停藥應(yīng)激下相對(duì)缺乏，或突停藥 長(zhǎng)期免鹽或低鹽長(zhǎng)期免鹽或低鹽處置：處置： 補(bǔ)液含鈉液的運(yùn)用補(bǔ)液含鈉液的運(yùn)用 皮質(zhì)激素：靜脈輸注氫化可的松皮質(zhì)激素：靜脈輸注氫化可的松 510mg/kg，23天天 膠體擴(kuò)容膠體擴(kuò)容中長(zhǎng)程療法：國(guó)內(nèi)引薦中長(zhǎng)程療法：國(guó)內(nèi)引薦 潑尼松潑尼松1.52mg/kg, 最大量最大量60mg,分次服分次服,蛋蛋白轉(zhuǎn)陰后穩(wěn)定白轉(zhuǎn)陰后穩(wěn)定2周周(4周周,8周周),改成隔日頓服改成隔日頓服, 每每24周減量致停藥周減量致停藥,總療程總療程 46月月(中中)，912月月(長(zhǎng)長(zhǎng))復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)26.3%挑戰(zhàn)：頻復(fù)發(fā)挑戰(zhàn)：頻復(fù)發(fā)如何預(yù)測(cè)頻復(fù)發(fā)如何預(yù)測(cè)頻復(fù)發(fā):初治時(shí)效應(yīng)及用藥后早期

18、情況：初治時(shí)效應(yīng)及用藥后早期情況：激素治療激素治療7天天79天后轉(zhuǎn)陰天后轉(zhuǎn)陰初治初治6個(gè)月內(nèi)即有個(gè)月內(nèi)即有2次復(fù)發(fā)者次復(fù)發(fā)者或足量用藥期內(nèi)病情即有反復(fù)者或足量用藥期內(nèi)病情即有反復(fù)者開(kāi)場(chǎng)激素治療前腎上腺皮質(zhì)功能形狀：開(kāi)場(chǎng)激素治療前腎上腺皮質(zhì)功能形狀： Leistl發(fā)現(xiàn)治療前及用藥發(fā)現(xiàn)治療前及用藥8周后周后ACTH實(shí)驗(yàn)?zāi)I上腺皮質(zhì)反響實(shí)驗(yàn)?zāi)I上腺皮質(zhì)反響低下者，常于半年內(nèi)復(fù)發(fā)，我院也初步察看到治前低下者，常于半年內(nèi)復(fù)發(fā)，我院也初步察看到治前血皮質(zhì)醇已低下者，有頻復(fù)發(fā)傾向血皮質(zhì)醇已低下者，有頻復(fù)發(fā)傾向復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 方案方案:延伸激素隔日頓服之療程給能維持緩解的最小劑量，延伸激素隔日頓服之療程給能維持緩解的最

19、小劑量，0.5-1.0mg/kg)改換劑型：改換劑型：Deflazacort地夫可特：抗炎、抗過(guò)敏作用相地夫可特：抗炎、抗過(guò)敏作用相當(dāng)于潑尼松龍當(dāng)于潑尼松龍1020倍倍 was significantly more effective in maintaining remission than prednisone in children who frequently relapsed in a single study (RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78). There were no increases in adverse events ACTH的運(yùn)用：的運(yùn)用：

20、SDNS ACTH靜脈滴注靜脈滴注35d后潑尼松減后潑尼松減量量左旋咪唑左旋咪唑 : 2.5mg/kg隔日隔日 23年年加用免疫抑制劑加用免疫抑制劑嚴(yán)峻問(wèn)題隨訪嚴(yán)峻問(wèn)題隨訪10年：年：3040%進(jìn)入進(jìn)入ESKD影響要素：影響要素：治療不規(guī)范治療不規(guī)范伴感染伴感染伴高凝和腎靜脈血栓構(gòu)成伴高凝和腎靜脈血栓構(gòu)成伴間質(zhì)小管改動(dòng)伴間質(zhì)小管改動(dòng)皮質(zhì)激素藥代：皮質(zhì)激素藥代：藥物：苯妥英鈉時(shí)代謝增藥物：苯妥英鈉時(shí)代謝增77%，半衰期減，半衰期減45%。 利福平：去除增利福平：去除增45%，利用下降，利用下降60%。11羥基類固醇羥基類固醇11HSD： 11HSD2 表達(dá)程度和酶活性添加，可以使表達(dá)程度和酶活性

21、添加，可以使GC失活失活MDR1編碼的編碼的P-gp170蛋白具有藥物流出泵活性，蛋白具有藥物流出泵活性，表達(dá)增高引起耐藥表達(dá)增高引起耐藥本身激素受體的量、亞型類別及功能本身激素受體的量、亞型類別及功能GCR表達(dá)降低和表達(dá)降低和GCR表達(dá)亢進(jìn)，表達(dá)亢進(jìn)，NR3C1多態(tài)性多態(tài)性某些遺傳相關(guān)腎臟病某些遺傳相關(guān)腎臟病NPHS1、NPHS2 突變突變病理類型病理類型免疫免疫/遺傳背景遺傳背景激素耐藥激素耐藥方案：方案：腎穿刺：依病理確定下一步治療方案腎穿刺：依病理確定下一步治療方案無(wú)條件穿刺檢查者：激素逐漸減量改為隔日長(zhǎng)期用藥或無(wú)條件穿刺檢查者：激素逐漸減量改為隔日長(zhǎng)期用藥或/和換用和換用CTX等免疫

22、抑制劑，部分病例仍可獲最終緩解等免疫抑制劑，部分病例仍可獲最終緩解最終效果常與病理類型有關(guān)：最終效果常與病理類型有關(guān)：ISKDC: MCNS耐藥的耐藥的383例例8周治療后改用隔日頓服，周治療后改用隔日頓服，逐漸減量和加用細(xì)胞毒藥后于逐漸減量和加用細(xì)胞毒藥后于2年時(shí)隨訪，僅年時(shí)隨訪，僅7例例1.8%尚未緩解尚未緩解降尿蛋白藥物：降尿蛋白藥物：ACEI 、ARB常用免疫抑制藥物常用免疫抑制藥物 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 鹽酸氮芥鹽酸氮芥 雷公藤多甙雷公藤多甙 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素A 他克莫司他克莫司FK506 霉酚酸酯霉酚酸酯MMF 咪唑立賓咪唑立賓: (mizoribine) 類似類似MPA 愛(ài)假設(shè)華愛(ài)假設(shè)華: (leflunomide , 來(lái)氟米特來(lái)氟米特) 美羅華美羅華 RituximabUSA：Mendoza方案方案week MP Pred1 30mg/kg qodNone2 30mg/kg qod None310 30mg/kg /