抗生素藥理學(xué)

1、抗生素藥理學(xué)抗生素藥理學(xué)什么是抗生素？抗生素（antibiotics）是由生物體合成的天然小分子物質(zhì)及其衍生物組成的一大類具有能抑制或殺滅微生物能力的化合物與人工合成抗菌化合物共同組成抗菌藥物（antimicrobial）習(xí)慣稱謂：抗生素=抗菌藥物作用：感染性疾病的治療定義抗生素的分類按功能和作用范圍： 抗細(xì)菌藥物 抗結(jié)核菌藥物 抗病毒藥物 抗真菌藥物 抗寄生蟲(chóng)藥物（與抗菌素有交叉）分類按化學(xué)結(jié)果分： -內(nèi)酰胺類 喹諾酮類 磺胺類 氨基糖苷類 硝基呋喃類 糖肽類 林可胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 鏈陽(yáng)霉素類 四環(huán)素類 苯基丙醇類 利福霉素類 惡唑烷酮類 磷霉素 甘氨酰環(huán)素 脂肽類分類M100-S22_20

2、12 174.pdf青霉素類一代頭孢二代頭孢三代頭孢四代頭孢頭霉菌素類-內(nèi)酰胺/酶抑制劑類單酰胺環(huán)類碳青霉烯類分類-內(nèi)酰胺類及常用代表藥M100-S22_2012 175.pdf非-內(nèi)酰胺類分類及常用代表藥分類青霉素類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理藥理：與青霉素結(jié)合蛋白PBP結(jié)合，干擾轉(zhuǎn)肽作用，阻斷肽聚糖交鏈的形成，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，使細(xì)菌在胞內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓下發(fā)生破裂，菌體死亡。細(xì)胞壁-內(nèi)酰胺酶的作用機(jī)理：水解內(nèi)酰胺環(huán)，生成青霉酸，導(dǎo)致失效在6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團(tuán)，阻止藥物與酶的活性中心結(jié)合，保護(hù)藥物分子中的-內(nèi)酰胺環(huán) 細(xì)胞壁頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理抗菌原理與青霉素相同，但對(duì)酸穩(wěn)定

3、，經(jīng)過(guò)改進(jìn)可大大提高藥效性能：（）7位酰胺側(cè)鏈。是決定抗菌譜的基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜，提高活性。（）7-氫原子。以甲氧基取代可以增加 -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。如，頭霉菌素類（）氫化噻唑環(huán)中的硫原子。對(duì)抗菌活性有影響。（）3位上的取代基。影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高活性。 細(xì)胞壁碳青霉烯類 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理抗菌機(jī)理與青霉素相同，對(duì)普通絲氨酸-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，抗菌譜寬泛。但在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶（PHD-1酶）的降解，故需與該酶的抑制劑西司他丁(Cilastatin)合用 細(xì)胞壁單酰胺環(huán)類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理抗菌機(jī)理與青霉素相同，穩(wěn)定耐酶，但該類藥物只能用于G-桿菌，對(duì)G+細(xì)菌無(wú)效細(xì)胞壁-內(nèi)酰胺酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)

4、和藥理僅有微弱的抗菌活性，但能與多數(shù)的 -內(nèi)酰胺酶生成不可逆的結(jié)合物，具有廣譜抑酶作用。常與青霉素類藥物配伍使用，提高療效 細(xì)胞壁糖肽類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理與細(xì)胞壁肽聚糖前體甘氨酸五肽結(jié)合形成復(fù)合物，使肽聚糖無(wú)法形成側(cè)鏈，從而阻礙細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁磷霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理化學(xué)結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸鹽相似，故可競(jìng)爭(zhēng)同一轉(zhuǎn)移酶，阻斷N-乙酰胞壁酸MNAc這一肽聚糖前體的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受到阻抑而導(dǎo)致死亡 細(xì)胞壁胞漿內(nèi)胞漿膜胞漿外N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）MNAc-Ala-Glu-Lys-Ala-AlaMNAc-Ala-Glu-Lys(D-Ala-)5D-A la消旋酶二肽合成酶磷酸烯醇丙酮酸乙酰基轉(zhuǎn)移

5、酶GNAc -MNAc-Ala-Glu-Lys-(Gly-)5-Ala-Ala（肽聚糖單體）二糖十肽脂載體復(fù)合物酶系統(tǒng)肽聚糖側(cè)鏈在PBP轉(zhuǎn)肽作用下進(jìn)行交聯(lián)連接磷霉素環(huán)絲氨酸萬(wàn)古霉素多粘菌素-內(nèi)酰胺類細(xì)胞壁N-乙酰胞壁酸（MNAc）萜醇（Bcp）脂載體(Gly-)5-G-M-G-M-(多糖鏈骨架)氟喹諾酮類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理氟喹諾酮類藥與細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶）A亞單位結(jié)合，阻止細(xì)菌DNA解旋，干擾轉(zhuǎn)錄復(fù)制和重組，導(dǎo)致DNA合成障礙而使細(xì)菌死亡染色體氟喹諾酮類作用機(jī)制圖中實(shí)心和斜線長(zhǎng)方形示喹諾酮類藥物分子，A、B為DNA螺旋酶的A、B亞單位。在DNA螺旋酶作用下，DNA雙鏈打開(kāi)。而由于藥物分子

6、的嵌入，并與A亞單位結(jié)合，阻礙DNA雙鏈的解旋和并使已解旋的部分難以封口，難以恢復(fù)螺旋結(jié)構(gòu)。 喹諾酮類藥物-DNA結(jié)合抑制DNA螺旋酶活性的示意圖染色體利福霉素類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理與依賴DNA的RNA多聚酶的b 亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白的合成停止。rifampicin轉(zhuǎn)錄途徑氨基糖苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理1.1.抑制核糖體抑制核糖體70S70S始動(dòng)復(fù)合物的形成始動(dòng)復(fù)合物的形成2.2.選擇性地與核糖體選擇性地與核糖體30S30S小亞基上的靶蛋白結(jié)合，造成小亞基上的靶蛋白結(jié)合，造成A A位歪曲，使位歪曲，使mRNAmRNA密碼錯(cuò)譯密碼

7、錯(cuò)譯3.3.阻止肽鏈釋放因子阻止肽鏈釋放因子R R進(jìn)入進(jìn)入A A位，使已合成的肽鏈不能釋放位，使已合成的肽鏈不能釋放4.4.阻止阻止70S70S解離，造成細(xì)菌體內(nèi)核糖體耗竭，循環(huán)受阻解離，造成細(xì)菌體內(nèi)核糖體耗竭，循環(huán)受阻蛋白合成大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理不可逆地與細(xì)菌核糖體不可逆地與細(xì)菌核糖體50S50S亞基結(jié)合，阻礙蛋白質(zhì)合成亞基結(jié)合，阻礙蛋白質(zhì)合成 14元阻斷肽酰基阻斷肽?；鵷-RNAt-RNA移位移位 16元抑制肽?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，或促使肽?；孽；D(zhuǎn)移反應(yīng)，或促使肽酰基t-RNAt-RNA從核糖體上解離從核糖體上解離蛋白合成林可胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理藥理作用與大環(huán)內(nèi)酯類相近，具有交叉耐藥性，例如

8、MLSb現(xiàn)象。蛋白合成Quinupristin-dalfopristin化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理阻斷肽鏈的延長(zhǎng)作用于核糖體 5 0亞基的不同部位，占據(jù)核糖體A位，阻止氨酰基tRNA的進(jìn)位,使位肽?；?錯(cuò)位導(dǎo)致密碼誤讀妨礙寡聚糖側(cè)鏈與 糖蛋白的接觸蛋白合成四環(huán)素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理阻斷肽鏈的延長(zhǎng)與核糖體30s小亞基結(jié)合占據(jù)核糖體A位，阻止氨?；鵷RNA的進(jìn)位, 導(dǎo)致密碼誤讀妨礙寡聚糖側(cè)鏈與 糖蛋白的接觸蛋白合成甘氨酰環(huán)素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理與核糖體30s小亞基牢固結(jié)合,占據(jù)核糖體A位，阻止氨?；鵷RNA的進(jìn)位, 導(dǎo)致密碼誤讀由于該藥與參與四環(huán)素耐藥的efflux pump親和力低,但與30s多部位高親和力,故對(duì)于因泵

9、出、位點(diǎn)修飾和空間阻擋導(dǎo)致的耐藥機(jī)制對(duì)該抗生素?zé)o效蛋白合成tigecycline 氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理阻斷肽鏈的延長(zhǎng)與核糖體50s大亞基結(jié)合，占據(jù)核糖體A位，阻止氨?；鵷RNA的進(jìn)位, 導(dǎo)致密碼誤讀妨礙寡聚糖側(cè)鏈與 糖蛋白的接觸蛋白合成linezolid 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理選擇性結(jié)合于50S亞基，作用于翻譯的起始階段，干擾包括mRNA、30S亞基及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌的蛋白合成蛋白合成原核生物核蛋白體循環(huán)核蛋白體結(jié)構(gòu)：30s小亞基+50s大亞基=70s核糖體（核蛋白體）30s小亞基是mRNA的結(jié)合位置50s大亞基是氨基酰-tRNA的結(jié)合位置受位（

10、A位）給位（P位）mRNA具有密碼子，tRNA上具有反密碼子，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則結(jié)合在一起原核生物起始tRNA是甲酰蛋氨酸-tRNA（fMet-tRNAfMet），能識(shí)別AUG起始密碼各種作用因子起始因子IF：具有促進(jìn)甲酰蛋氨酸-tRNA與30s小亞基結(jié)合的作用；輔助mRNA與小亞基結(jié)合；促進(jìn)失活核蛋白體釋放30s小亞基；阻止未結(jié)合mRNA的小亞基與大亞基的結(jié)合延長(zhǎng)因子EF：形成ET-GTP-氨酰tRNA三元復(fù)合物，輔助其進(jìn)入A位；水解GTP釋放能量，輔助移位；催化ET-GDP生成ET-GTP終止/釋放因子RF：識(shí)別終止密碼子，終止合成，釋放肽鏈核蛋白體循環(huán)起始：IF與30s小亞基結(jié)合再與m

11、RNA結(jié)合甲酰蛋氨酸t(yī)RNA結(jié)合到起始位P位IF催化30s小亞基與50s大亞基結(jié)合生成70s大亞基肽鏈合成啟動(dòng)延長(zhǎng)： 進(jìn)位，ET-GTP-氨酰tRNA三元復(fù)合物進(jìn)入A位GTP水解釋放能量tRNA脫落轉(zhuǎn)肽，在肽酰轉(zhuǎn)移酶催化下P位氨基酸連接到A位氨基酸末端形成肽鍵移位，在EF催化下，mRNA相對(duì)于核蛋白體移位一個(gè)密碼子距離，原本A位上的肽酰tRNA進(jìn)入P位，第三個(gè)密碼子進(jìn)入A位。下一個(gè)氨基酰tRNA進(jìn)入A位肽鏈延長(zhǎng)終止：當(dāng)終止密碼子進(jìn)入A位時(shí)，無(wú)法結(jié)合任何氨基酰tRNA，此時(shí)RF識(shí)別并占據(jù)A位催化轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)變成水解酶，切斷P位上的肽鏈mRNA與核蛋白體分離，核蛋白體失活在IF作用下，失活核蛋白體解離

12、成大小亞基氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可胺胺類氨基苷類氨基苷類Quinupristin-dalfopristinQuinupristin-dalfopristinlinezolidtigecycline粘肽類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理藥物帶陽(yáng)電游離氨基與藥物帶陽(yáng)電游離氨基與G-G-桿菌膜磷脂中帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，膜面積擴(kuò)大，桿菌膜磷脂中帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，膜面積擴(kuò)大，通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏影響核質(zhì)和核糖體功能影響核質(zhì)和核糖體功能 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 窄譜、窄譜、靜止期和繁殖期的慢效殺菌藥?kù)o止期和繁殖期的慢效殺菌藥 不易產(chǎn)生耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性 具有很大的腎毒性和神經(jīng)

13、毒性具有很大的腎毒性和神經(jīng)毒性多機(jī)制硝基呋喃類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理多途徑抗菌作用在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)硝基還原酶的作用下，生成高活性的親電子中間體，能非特異性地攻擊細(xì)菌核糖體，導(dǎo)致蛋白合成完全中斷阻斷細(xì)菌與代謝相關(guān)的可誘導(dǎo)性酶的合成，干擾細(xì)菌代謝Nitrofurantoin Nitrofurans 多機(jī)制磺胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理抑制細(xì)菌葉酸合成,從阻斷核酸合成中的一碳轉(zhuǎn)移作用,使細(xì)菌DNA合成受阻屬于緩慢抑菌劑葉酸途徑微生物與抗生素抗生素能抑制或殺滅特定種類微生物抗生素具有固定的抗菌譜,只能對(duì)某些微生物有作用需要達(dá)到一定濃度,并持續(xù)作用一段時(shí)間才能起效能使細(xì)菌產(chǎn)生相應(yīng)的獲得性耐藥相互關(guān)系什么是敏感、中介和耐藥?敏

14、感：當(dāng)一種抗生素在人體內(nèi)的安全濃度大大高于細(xì)菌MIC時(shí)，使用常規(guī)計(jì)量即可達(dá)到抑制或殺滅病原菌的效果，我們稱這種狀態(tài)為敏感耐藥：當(dāng)一種抗生素在人體內(nèi)的安全濃度大大低于細(xì)菌MIC，即使提高計(jì)量仍不能抑制或殺滅病原菌時(shí)，我們稱這種狀態(tài)為耐藥基本概念中介：定義1：當(dāng)一種抗生素在人體內(nèi)的安全濃度略高于細(xì)菌MIC時(shí)，需要提高劑量才可達(dá)到抑制或殺滅病原菌的效果定義2：常規(guī)劑量給藥，在某些生理性濃縮部位即可達(dá)到細(xì)菌MIC以上時(shí)我們稱這兩種狀態(tài)為中介基本概念抗菌藥物的PK-PD參數(shù)抗菌藥物的藥理參數(shù)PK-PD：藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)PharmacoKinetic-PharmacoDynamicMIC： 最低抑菌

15、濃度MBC： 最低殺菌濃度MPC：防耐藥突變濃度LDm： 最高致死量T1/2： 半衰期TMIC：有效作用時(shí)間PAE： 抗生素后效應(yīng)基本概念Cmax：藥峰濃度tmax： 藥峰時(shí)間Vd：表觀分布容積AUC： 藥時(shí)曲線下面積 AUC0-24/MIC:或者簡(jiǎn)稱AUC24/MIC、AUC/MICF： 生物利用度PPBA：血漿蛋白結(jié)合率主要藥理參數(shù)的臨床意義MIC越低則說(shuō)明細(xì)菌對(duì)這種抗生素越敏感，療效就越好當(dāng)MBC與MIC非常接近時(shí)，抗生素屬于殺菌劑，治療效果快速而穩(wěn)定當(dāng)MBC高于MIC較多時(shí)，抗生素屬于抑菌劑，不適合治療急性感染或重癥感染通常情況下，快速抑菌劑與殺菌劑不能聯(lián)合應(yīng)用基本概念當(dāng)抗生素的有效血

16、藥濃度與LDm非常接近時(shí)，我們不能采用提高濃度的辦法來(lái)提高療效；在治療過(guò)程中需要對(duì)患者實(shí)施適時(shí)血藥濃度監(jiān)測(cè)，避免中毒基本概念半衰期長(zhǎng)的抗生素屬于長(zhǎng)效抗生素，給藥頻率可減?。徊?yīng)注意蓄積中毒的出現(xiàn)半衰期短的抗生素屬于短效抗生素，需要采用代謝抑制劑減慢代謝提高療效，或者需要增加給藥頻率才能達(dá)到預(yù)期療效基本概念有效作用時(shí)間(TMIC)是抗生素在人體內(nèi)維持MIC以上濃度的時(shí)間，用于確定時(shí)間依賴性抗生素給藥頻率的參數(shù)當(dāng)提高給藥頻率，使血藥濃度高于MIC時(shí)可使一些原本耐藥的抗生素治療獲得成功 基本概念A(yù)UC0-24/MIC：24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積與細(xì)菌MIC的比值。用于確定濃度依賴性抗生素療效的參數(shù)含義：

17、藥時(shí)曲線下面積越大，MIC越小則療效越好基本概念抗生素后效應(yīng)PAE，是指細(xì)菌暴露于抗生素環(huán)境中一段時(shí)間后，此時(shí)即使完全去除抗生素，細(xì)菌也不能馬上恢復(fù)繁殖，需要一段時(shí)間才能恢復(fù)的現(xiàn)象PAE對(duì)于降低具有該效應(yīng)抗生素的使用頻率，減少藥物毒副作用，節(jié)約開(kāi)支具有重要意義PAE與細(xì)菌獲得性耐藥的產(chǎn)生有關(guān)基本概念MPC：防耐藥突變濃度。通常認(rèn)為位于MIC與MBC之間的抗生素藥物濃度為誘導(dǎo)突變窗口濃度，在該濃度內(nèi)的細(xì)菌發(fā)生耐藥突變的幾率最高，最容易發(fā)生抗生素選擇性耐藥。能引起高突變率的最高濃度，成為MPC。當(dāng)提高治療濃度至MPC以上時(shí)，突變率顯著降低。基本概念PK-PD參數(shù)是描述藥物在人體內(nèi)吸收利用，分布，代

18、謝和清除過(guò)程的藥理學(xué)參數(shù)根據(jù)給藥后的某段時(shí)間內(nèi)，不同藥物在人體內(nèi)不同部位，不同組織中分布濃度的公式的計(jì)算，我們可以得出該藥物用于治療該部位感染的初始給藥量和所需給藥頻率及給藥途徑基本概念抗菌藥物的PK-PD分類抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類PK-PD分類抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類PK-PD分類PK-PD分類PK-PD分類PK-PD分類時(shí)間依賴性：該類抗生素作用的位點(diǎn)（酶類）具有飽和性，當(dāng)抗生素濃度達(dá)到MIC以上時(shí)位點(diǎn)即飽和，即使提高濃度，療效也不會(huì)繼續(xù)增加。作用效果隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈現(xiàn)累積效應(yīng)濃度依賴性：該類抗生素作用位點(diǎn)（酶或者細(xì)菌細(xì)胞的基本功能結(jié)構(gòu)）不具有飽和性，即使短時(shí)間內(nèi)占據(jù)所有位點(diǎn)，細(xì)菌也會(huì)在隨后

19、的代謝中產(chǎn)生新的位點(diǎn)。剩余抗生素越多，占據(jù)新位點(diǎn)就越多，對(duì)細(xì)菌代謝的阻斷能力就越強(qiáng)。也就是抗菌效應(yīng)總是與抗生素在體內(nèi)的濃度高低相關(guān)濃度依賴性抗菌藥氨基糖苷類的給藥方案根據(jù)藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)，保證使Cmax/MIC812，所以應(yīng)選擇1次/d給藥方案，以使峰濃度盡可能提高，從而增加療效和減少適應(yīng)性耐藥氨基糖苷的耳毒性、腎毒性分別與腎組織和內(nèi)耳積累量成正比，而積累量與給藥次數(shù)成正相關(guān)，所以減少給藥次數(shù)可降低耳、腎毒性藥效學(xué)和耳、腎毒性兩方面結(jié)合起來(lái)，可見(jiàn)1次/d給藥方案的優(yōu)越性。PK-PD分類濃度依賴性抗菌藥物氟喹諾酮的給藥方案以喹諾酮為代表的濃度依賴性抗菌藥，亦可用Cmax/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo)，但更適合用于用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo)抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC125250，其體內(nèi)藥效高且耐