關(guān)注高血壓合并CKD患者的腎病進(jìn)展及心血管預(yù)后波依定

1、關(guān)注高血壓合并關(guān)注高血壓合并CKD患者的患者的腎病進(jìn)展及心血管預(yù)后腎病進(jìn)展及心血管預(yù)后中國中國CKD患者合并患者合并CVD的情況的情況n 中國調(diào)查顯示，慢性腎臟病合并心血管疾病的患病率同樣中國調(diào)查顯示，慢性腎臟病合并心血管疾病的患病率同樣值得關(guān)注值得關(guān)注侯凡凡等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2005; 85(7):458-63.CVD是是CKD患者的首要致死原因，患者的首要致死原因，高于疾病本身高于疾病本身Drey N, et al. Am J Kidney Dis. 2003;42(4):677-84分析了分析了4228例新診斷的例新診斷的CKD 患者（患者（SCr1.7mg/dl持續(xù)持續(xù)6個月），平

2、均隨訪個月），平均隨訪5.5年年隨著血壓的升高，隨著血壓的升高，GFR顯著下降顯著下降r = 0.69; P 0.05MAP (mmHg)GFR (mL/min/年年) 130/85140/90未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的高血壓高血壓Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-61.隨著血壓升高，隨著血壓升高，CKD患者患者罹患罹患CVD風(fēng)險增加風(fēng)險增加n來自日本的來自日本的10項以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列研究的數(shù)據(jù)，共項以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列研究的數(shù)據(jù)，共30,657名名40-89歲之前無歲之前無CVD或腎衰的受或腎衰的受試者，平均隨訪試者，平均隨訪7.4

3、年，評估年，評估GFR下降與下降與CVD風(fēng)險之間的相關(guān)性。風(fēng)險之間的相關(guān)性。Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2（n=21,166）（n=1,867）正常、高血壓前期、1級和2級高血壓根據(jù)JNC 7指南定義進(jìn)行劃分Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 Chobanian AV, et al. JAMA 2003, 289(19): 2560-72Kidney Disease Outcomes Quality Initi

4、ative (K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1): S1-290.JNC72007 ESC/ESH高血壓指南高血壓指南K/DOQI慢性慢性腎臟病臨床實腎臟病臨床實踐指南踐指南 嚴(yán)格控制血壓嚴(yán)格控制血壓延緩延緩腎病進(jìn)展腎病進(jìn)展降低心血管降低心血管疾病風(fēng)險疾病風(fēng)險降壓治療降壓治療、延緩延緩CKD進(jìn)展進(jìn)展、降低降低CVD風(fēng)險風(fēng)險，是是高血壓合并高血壓合并CKD患者的三大治療目標(biāo)患者的三大治療目標(biāo)鈣拮抗劑與鈣拮抗劑與RAAS阻斷劑聯(lián)合是理想的阻斷劑聯(lián)合是理想的聯(lián)合方案聯(lián)合方案Gradman AH, et al. J Am Soc Hypertens.

5、 2010;4(1):42-50.Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.ACEI/利尿劑利尿劑ACEI/CCBsARB/利尿劑利尿劑ARB/CCBsACEI+ARB雙重雙重阻斷阻斷RAAS不被不被指南所推薦指南所推薦AHA聲明：聲明：ACEI聯(lián)合聯(lián)合利尿劑是急性腎功利尿劑是急性腎功能衰竭的誘因之一能衰竭的誘因之一ASH聯(lián)合降壓治療意見書推薦聯(lián)合降壓治療意見書推薦的優(yōu)選聯(lián)合方案的優(yōu)選聯(lián)合方案適合高血壓合并適合高血壓合并CKD患者的理想降壓藥物患者的理想降壓藥物延緩延緩CKD進(jìn)展進(jìn)展降低降低CVD風(fēng)險風(fēng)險降壓降壓療效療效FACTS

6、研究：研究： 波依定波依定 聯(lián)合聯(lián)合ACEI降壓達(dá)標(biāo)降壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)率高達(dá)80%n一項多中心、隨機(jī)、開放臨床試驗。評價以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合美托洛爾、賴諾普利一項多中心、隨機(jī)、開放臨床試驗。評價以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合美托洛爾、賴諾普利或氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥方案與非洛地平緩釋片單藥比較其對中國輕、中度原發(fā)性高血壓患者治或氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥方案與非洛地平緩釋片單藥比較其對中國輕、中度原發(fā)性高血壓患者治療療12周后血壓達(dá)標(biāo)率及安全性、耐受性情況周后血壓達(dá)標(biāo)率及安全性、耐受性情況Chen YY,et al. Journal of Peking University. 2007;39(6):61

7、9-23.血壓達(dá)標(biāo)率（血壓達(dá)標(biāo)率（%）78.778.679.002040聯(lián)合氫氯噻嗪聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利聯(lián)合賴諾普利（n=84）8W80.280.574.112W60血壓達(dá)標(biāo)：血壓達(dá)標(biāo)：BP1.5mg/dl的患者的患者(n=470)HOT-腎病亞組分析：腎病亞組分析：以波依定以波依定 為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案對于伴腎功能對于伴腎功能受損的高血壓患者有效受損的高血壓患者有效降壓降壓Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 HOT-腎病亞組分析：腎病亞組分析：以波依定以波依定

8、 為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療伴腎功能治療伴腎功能受損的高血壓患者，舒張壓達(dá)標(biāo)率高受損的高血壓患者，舒張壓達(dá)標(biāo)率高87.5%89.1%73.0%73.6%0%20%40%60%80%100%血肌酐血肌酐1.5mg/dl（n = 18127）血肌酐血肌酐1.5mg/dl（n = 470）達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（%）舒張壓舒張壓 90mm Hg舒張壓舒張壓 85mm HgRuilope LM,et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25.非洛地平可改善自發(fā)性高血壓大鼠的非洛地平可改善自發(fā)性高血壓大鼠的腎血流動力學(xué)腎血流動力學(xué)n一項動物實驗，評估非洛地平和依那普利（單

9、用或聯(lián)用）在一項動物實驗，評估非洛地平和依那普利（單用或聯(lián)用）在10組組19周齡的自發(fā)性高血壓大鼠中周齡的自發(fā)性高血壓大鼠中的腎臟保護(hù)效應(yīng)。的腎臟保護(hù)效應(yīng)。n左旋左旋 -硝基硝基 -精氨酸甲酯精氨酸甲酯 (L-NAME)加劇自發(fā)性高血壓大鼠加劇自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腎臟硬化的進(jìn)程腎臟硬化的進(jìn)程,建立高血壓性建立高血壓性慢性腎功能不全大鼠模型慢性腎功能不全大鼠模型Francischetti A, et al. Hypertension 1998;31;795-80130mg/kg/d(n=10)30mg/kg/d(n=8)均均15mg/kg/d(n=9)(n=9)非洛地平非洛地平在伴微量白蛋

10、白尿的高血壓患者中在伴微量白蛋白尿的高血壓患者中,有效降低尿白蛋白排泄率有效降低尿白蛋白排泄率n一項雙盲、交叉研究，入選了一項雙盲、交叉研究，入選了17例例伴微量白蛋白尿的伴微量白蛋白尿的輕輕-中度中度高血壓患者高血壓患者，經(jīng)，經(jīng)2周安慰劑治療的周安慰劑治療的洗脫期后，基于非洛地平洗脫期后，基于非洛地平8mg/d治療治療12周，觀察非洛地平對微量白蛋白尿和腎血流動力學(xué)的影周，觀察非洛地平對微量白蛋白尿和腎血流動力學(xué)的影響。響。Erley CM, et al. Hypertension 1993;21;810-815非洛地平在伴腎功能損害的難治性高血壓非洛地平在伴腎功能損害的難治性高血壓的治療中

11、，有效延緩腎小球濾過率的降低的治療中，有效延緩腎小球濾過率的降低n研究納入了研究納入了14例伴腎功能受損的重度高血壓患者，所有患者服用非洛地平前均接受例伴腎功能受損的重度高血壓患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或或4種降壓種降壓藥物，但血壓仍控制不佳藥物，但血壓仍控制不佳n8例腎功能中度受損患者的腎小球濾過率在非洛地平治療例腎功能中度受損患者的腎小球濾過率在非洛地平治療6個月及個月及12個月時均顯著增加，其中有個月時均顯著增加，其中有6人在隨訪的人在隨訪的5-8年中對腎小球濾過率的情況進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果顯示之前非洛地平治療的改善情況年中對腎小球濾過率的情況進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果顯示之前非洛地平治療的改善

12、情況得到了維持得到了維持治療治療6個月后個月后基線基線腎小球濾過率（腎小球濾過率（ml/min）治療治療12個月后個月后非洛地平非洛地平起始劑量：起始劑量：5-10mgn=8706356020406080P0.05P0.02 Herlitz H. Kidney Int Suppl. 1992;36:S110-3非洛地平聯(lián)合非洛地平聯(lián)合ACEI較單藥治療可延緩高血壓較單藥治療可延緩高血壓伴非糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展伴非糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展n一項前瞻性、隨機(jī)、多中心研究，納入了一項前瞻性、隨機(jī)、多中心研究，納入了158例利尿劑和例利尿劑和阻滯劑治療但血壓未控制的高血壓伴阻滯劑治療但血壓未控制的

13、高血壓伴非糖尿病腎病患者，隨機(jī)接受非洛地平非糖尿病腎病患者，隨機(jī)接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利、雷米普利2.5-20mg或兩藥劑量減半聯(lián)合治或兩藥劑量減半聯(lián)合治療療2年年Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65非洛地平可改善實驗大鼠醛固酮誘導(dǎo)的非洛地平可改善實驗大鼠醛固酮誘導(dǎo)的心臟受損心臟受損Matsubara BB, et al. Braz J Med Biol Res. 2010 ;43(5):506-14.*與對照組相比與對照組相比P0.05CTL CNEP ALDO 加入非洛地平加入非洛地平CTL CN

14、EP ALDO 加入非洛地平加入非洛地平184268161412100184268161412100右室損害評分右室損害評分左室損害評分左室損害評分*評估了在單側(cè)腎切除的大鼠中，非洛地平對由攝入高醛固酮鈉造成的心臟和腎臟損害的保護(hù)作用。將大鼠分成3組， CNEP (單側(cè)腎切除，飲用水中加 1% NaCl , n = 9); ALDO (與CNEP組相同，同時連續(xù)靜脈滴注0.75 g/h醛固酮, n = 12)；ALDOF (與ALDO組相同，同時 在飲用水中加入30 mgkg-1day-1, 非洛地平，n = 10). 所有結(jié)果均與同齡未治療大鼠進(jìn)行比較 (CTL 組, n= 10).*與對照

15、組相比與對照組相比P0.05腎損害評分根據(jù)心肌細(xì)胞受損、出現(xiàn)血管受損、嚴(yán)重動脈受損和血管外周受損的程度進(jìn)行評分非洛地平血管選擇性為非洛地平血管選擇性為118：1，高于硝苯地，高于硝苯地平，負(fù)性心臟效應(yīng)更小平，負(fù)性心臟效應(yīng)更小血管血管/心臟選擇性心臟選擇性負(fù)性心臟效應(yīng)負(fù)性心臟效應(yīng)負(fù)性心臟效應(yīng)：心肌收縮力、心臟傳導(dǎo) Ljung B. Drugs. 1985;29 Suppl 2:46-58. 一項大鼠體外模型研究。采用大鼠門靜一項大鼠體外模型研究。采用大鼠門靜脈作為血管標(biāo)本，心肌標(biāo)本則采用了大脈作為血管標(biāo)本，心肌標(biāo)本則采用了大鼠左室乳頭肌。鼠左室乳頭肌。 研究連續(xù)記錄大鼠門靜脈的自發(fā)收縮和研究連續(xù)

16、記錄大鼠門靜脈的自發(fā)收縮和乳頭肌肉收縮的步調(diào)，之后把乳頭肌肉收縮的步調(diào)，之后把不同鈣拮不同鈣拮抗劑加入抗劑加入器官池，并提高藥物濃度。器官池，并提高藥物濃度。 以產(chǎn)生靜脈和乳頭肌以產(chǎn)生靜脈和乳頭肌 50% 抑制作用的藥抑制作用的藥物濃度的負(fù)對數(shù)值物濃度的負(fù)對數(shù)值(PIC50)的比值代表其的比值代表其血管血管/心肌選擇性心肌選擇性 研究獲得了維拉帕米研究獲得了維拉帕米(1.4:1)、地爾硫卓、地爾硫卓(7:1)、硝苯地平、硝苯地平(14:1)和非洛地平和非洛地平(118:1)的血管的血管/心肌選擇性心肌選擇性非洛地平非洛地平有效有效降壓降壓的同時的同時不影響不影響左左室收縮功能室收縮功能Cull

17、ing W, et al. Heart 1984;52;431-4總外周阻力總外周阻力(dyn s cm-5)對照組對照組非洛地平組非洛地平組P=0.0011000120014001600180016031165心肌心肌收縮性收縮性左室左室peak dp/dt mmHg/s對照組對照組非洛地平組非洛地平組NS1000120014001600180014101445n n=11=11例冠心病患者例冠心病患者非洛地平非洛地平0 0. .075075mg/kg mg/kg 溶液口服溶液口服，3030分鐘后記錄血流動力學(xué)檢測及左室功能造影結(jié)果分鐘后記錄血流動力學(xué)檢測及左室功能造影結(jié)果與硝苯地平相比，非

18、洛地平與硝苯地平相比，非洛地平對對心肌收縮性心肌收縮性負(fù)負(fù)性影響更小性影響更小n一項人體實驗中，入選了一項人體實驗中，入選了20例穩(wěn)定性心絞痛患者，分別冠脈內(nèi)給予非洛地平例穩(wěn)定性心絞痛患者，分別冠脈內(nèi)給予非洛地平0.1mg和硝苯地平和硝苯地平0.2mg，比較兩藥對左室收縮性和冠狀竇血流量的影響。，比較兩藥對左室收縮性和冠狀竇血流量的影響。Koolen JJ, et al. Am J Cardiol. 1994 Oct 1;74(7):730-2.非洛地平非洛地平 0.1 mg （n=10）硝苯地平硝苯地平 0.2 mg （n=10）用藥后用藥后30001500基線基線左室收縮性左室收縮性(LV

19、dp/dtmax mmHg/s)-28%-8%P=0.003非洛地平不影響非洛地平不影響心臟傳導(dǎo)心臟傳導(dǎo)n給予給予10名健康成年人（名健康成年人（2134歲）口服非洛地平歲）口服非洛地平10mg/d，觀察其在仰臥位（休息，觀察其在仰臥位（休息10分鐘后），分鐘后），站立位（站立位（2分鐘后），以及鍛煉時（完全運(yùn)動分鐘后），以及鍛煉時（完全運(yùn)動10秒鐘內(nèi)）的血壓，心率及秒鐘內(nèi)）的血壓，心率及PR-間期間期Carruthers, et al. Journal of Cardiovas Pharmacol. 1987;10 (Suppl.1): S169-177.150PR 間期間期（ms）非洛地平

20、非洛地平(n = 10)安慰劑安慰劑12510075175125175心率心率 次次/分分10015060站立站立鍛煉鍛煉仰臥仰臥非洛地平組與安非洛地平組與安慰劑組相比無統(tǒng)慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異計學(xué)差異第一代鈣拮抗劑應(yīng)避免用于左室收縮功能異常的患第一代鈣拮抗劑應(yīng)避免用于左室收縮功能異常的患者者2011年年ACCF/AHA老年高血壓專家共識老年高血壓專家共識第一代鈣拮抗劑第一代鈣拮抗劑(硝苯地平硝苯地平、維拉帕米和地爾硫卓、維拉帕米和地爾硫卓)應(yīng)避免用于伴有應(yīng)避免用于伴有左室收縮功能異常左室收縮功能異常的患者。的患者。 Aronow WS, et al. J. Am. Coll. Cardiol

21、. published online Apr 25, 2011降壓劑量下降壓劑量下硝苯硝苯地平地平使左使左室收縮功能室收縮功能下降下降Joshi PI, et al. Heart 1981;45;457-9n n=12=12例接受心導(dǎo)管插入術(shù)患者例接受心導(dǎo)管插入術(shù)患者硝苯地平硝苯地平 10 10mg mg 舌下含服舌下含服，3030分鐘后記錄血流動力學(xué)檢測及左室功能造影結(jié)果分鐘后記錄血流動力學(xué)檢測及左室功能造影結(jié)果總外周阻力總外周阻力(dyn s cm-5)P0.01對照組對照組硝苯地平組硝苯地平組11889518001000120014001600心肌心肌收縮性收縮性左室左室peak dp/

22、dt mm Hg/sP65歲）歲）發(fā)生事件的患者比例發(fā)生事件的患者比例(%)1561218240369120303642485460安慰劑安慰劑+利尿劑利尿劑(n = 1548)非洛地平非洛地平緩釋片緩釋片+利尿劑利尿劑(n = 1631)HR=0.5695%CI:0.41-0.75隨訪時間（月）隨訪時間（月）44%2011FEVER研究亞組分析：研究亞組分析：非洛地平緩釋片顯著降低合并糖尿病或左室肥厚非洛地平緩釋片顯著降低合并糖尿病或左室肥厚的高血壓患者的卒中風(fēng)險的高血壓患者的卒中風(fēng)險Zhang Y. Eur Heart J. 2011; February 22.薈萃分析：薈萃分析：與與其他

23、其他鈣拮抗劑臨床研究相比，鈣拮抗劑臨床研究相比，F(xiàn)EVER研究中國高血壓患者卒中風(fēng)險下降更顯著研究中國高血壓患者卒中風(fēng)險下降更顯著研究名稱研究名稱事件事件CCBs事件事件NCCBOR（95% CI)0.76(0.57,1.01)0.50(0.20,1.27)0.70(0.58,0.85)82/38256/663177/4841108/384012/655251/48701.09(0.93,1.29)0.72(0.36,1.44)0.72(0.53,0.97)320/382514/66371/4841296/384019/65599/48700.94(0.841.06)0.72(0.43,1.18)0.69(0.60,0.80)673/382528/663339/4841711/384038/655478/4870卒中卒中心梗心梗主要心血管事件主要心血管事件ACTIONCAMELOT placeboFEVERACTIONCAMELOT placeboFEVERACTIONCAMELOT placeboFEVER 0.2 0.5 1 2