加速實驗的條件

1、穩(wěn)定性試驗的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響 下隨時間變化的規(guī)律。為中藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科 學(xué)依據(jù)，同時根據(jù)試驗結(jié)果建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面 :（1）穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。加速試驗與長期試驗要 求用三批供試品進(jìn)行。（2）中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大 生產(chǎn)一致。每批放大試驗的規(guī)模，丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右、 片劑 1 0000片左右、膠囊劑 10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜 脈輸液、口服液等） 每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量 的 1 0倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，

2、根據(jù)情況，靈活掌握。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究和臨床驗證所使用的供試 品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料和包裝方式 應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究中藥穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析 方法并對方法進(jìn)行驗證， 以保證中藥穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn) 定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)在獲得批 準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時， 對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大 規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。1、加速試驗此項試驗是在超常的條件下進(jìn)行， 其目的是通過加速中藥的化 學(xué)或物理變化，探

3、討中藥的穩(wěn)定性，為中藥審評、工藝改進(jìn)、包裝、 運(yùn)輸和貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40Ci2C,相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控 制溫度±TC,相對濕度巧,并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試 驗期間第 1 個月、2 個月、3 個月、6 個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性 重點考察項目檢測。 在上述條件下， 如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合 制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30C±TC，相對濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為 6 個月。合劑、糖漿劑、 搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制

4、劑可不要求相對濕 度。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060C）。箱內(nèi) 放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器， 設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫 度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕 恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用， 此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度 25C±TC，相對濕度60%±10% 的條件下進(jìn)行，時間為 6 個月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、 流浸膏劑、軟膏、眼 膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡 騰片和泡騰顆粒宜直接采用溫度 30±2C、相對濕

5、度60%±5%的條件 進(jìn)行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的中藥制劑， 如塑料袋裝溶液， 塑料瓶裝滴眼 劑、 滴鼻劑等 ， 則應(yīng)在相對濕度 20%±2%的 條件（可 用 CH3C00K 1.5H2O飽和溶液，25C，相對濕度22. 5%）進(jìn)行試驗。2 、長期試驗長期試驗是在接近中藥的實際貯存條件下進(jìn)行， 其目的是為制 訂中藥的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25C i2C, 相對濕度 60%±10%的條件下放置 12個月。每3個月取樣一次， 分別 于0個月、 3個月、 6個月、 9個月、 1 2個月，按穩(wěn)定性重點考察項 目進(jìn)行檢測。 1

6、2個月以后， 仍需繼續(xù)考察， 分別于 1 8個月、24個月、 36 個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 月比較以確定藥品的有效期。由 于實測數(shù)據(jù)的分散性， 一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析， 得出合理 的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小， 則取其平均值為有效期限； 若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作 統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的中藥制劑，長期試驗可在溫度的條件下放 置 12 個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測， 12 個月以后，仍需按規(guī)定繼 續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。藥包材與藥物的相容性試驗藥包材與藥物的相容性試驗是指

7、考察藥包材與 藥物間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象， 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗。 廣義 來說是指藥包材與藥物間的相互影響或遷移， 它包括物理相容、 化學(xué)相容、 生物相容。選用對藥物無影響、 對人體無傷害的藥用包裝材料必須建立大量的實驗基 礎(chǔ)上。一、藥包材與藥物相容性試驗的目的藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用， 因而藥用包裝材料將直接影響用 藥的安全性。 直接接觸藥品的包裝材料、 容器是藥品的一部分， 尤其是藥物制劑 中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材料、 容器組成配方、 所選擇的原輔料和生產(chǎn)工藝的不同， 導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚?成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化

8、學(xué)反應(yīng)， 使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了 直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦 法、藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（暫行）二個局長令，以切實從根 本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材 料）之前，必須檢驗證實其是否適用于預(yù)期用途， 必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性 的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線 等），在運(yùn)輸使用過程中 （如與藥物接觸反應(yīng)， 對藥物的吸附等） 、容器（材料） 對藥物的保護(hù)效果和本身物理、 化學(xué)、生物惰性， 所以在使用藥包材之前需做相 容性試驗。藥包材與藥物相容性試驗應(yīng)充分

9、考慮包裝和包裝對內(nèi)容物（藥物）的影響， 以和內(nèi)容物對包裝的影響。 鑒于此，必須進(jìn)行旨在支持新藥或者銷售最終藥品的 包裝的相容性研究。 一個完整的相容性研究計劃， 應(yīng)該作出在各種貯存條件下對 包裝和內(nèi)容物的全面評價， 其中包括在已知濃度的天然的或人工的光照射下的反 應(yīng)。二、藥包材與藥物相容性試驗的原則 藥包材與藥物相容性試驗提供的是一種試驗方法，是一種試驗信息的反映， 并不單純作為實驗結(jié)果的評判， 它對于選擇適宜的包裝材料 （形式）起指導(dǎo)作用。 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊管理辦法 （暫行）已將藥品包裝材料與藥 物相容性資料列為必備資料。（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功

10、能，然后考 慮材料、容器的特點和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗 沖擊、無生物意義上的活性、 微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、 與其它包裝物有良好的配 合性、適合于自動化包裝等。（三）、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)分別符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、藥包材與藥物相容性試驗應(yīng)考慮以下幾個方面： 1形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。 2藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求 耐受特殊處理的能力（如鈷 60 消毒等）。 3同一包裝單元中 , 首次至末次使用期間藥物的一致性。 4對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有樣品均為上市（對新藥可采用擬

11、上市）包裝。（六）、所有試驗均應(yīng)至少取 3 個不同的批號藥品和包裝材料或容器。三、藥包材與藥物相容性試驗的應(yīng)注意的問題（一）、密閉容器和物理相容（二）、溫、濕度變化、光照變化（三）、貯存溫度、不同氣候帶的影響（四）、降解或分解產(chǎn)物（五）、材料中的添加劑四、各種制劑類型與藥用包裝材料相容性試驗的設(shè)計要求 藥用包裝材料與藥品穩(wěn)定性（藥用包裝材料與藥物的相容性）試驗是在一個 具有可控的環(huán)境內(nèi)， 選擇一個實驗?zāi)Ｐ停?使藥用包裝材料與藥物互相接觸或彼此 接近地持續(xù)一定的時間周期， 考察藥用包裝材料與藥物是否會引起相互的或單方 面的遷移、變質(zhì)，從而證實在整個使用的有效期內(nèi)，藥物能保持其安全性、有效 性、均

12、一性、并能使藥物的純度繼續(xù)受到控制。試驗第一部分：實驗條件1 響因素試驗本試驗是在比加速試驗更激列的條件下進(jìn)行， 以探討藥物固有的穩(wěn)定性、 了 解影響其穩(wěn)定性的因素和可能的降解途徑與降解產(chǎn)物或發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與 遷移物質(zhì)， 為藥物生產(chǎn)工藝、 包裝材料的選擇、 貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析 方法提供科學(xué)的依據(jù)。（ 1）高溫試驗將供試品于40°C溫度下放置10天，與第5天和第10天取樣，按本試驗所 設(shè)計的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項目進(jìn)行檢測； 若供試品有明顯變化的話， 則宜 在25C條件下同法進(jìn)行試驗。若 40C無明顯變化，可不再進(jìn)行25C試驗。對溫 度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（

13、48C）條件下，同法進(jìn)行試驗。（ 2）濕度試驗將供試品置于恒濕密閉容器中，在（25± 2）C、相對濕度（90± 5） %的條 件下，放置 10天，于第 5天和第 10天取樣， 按本試驗所設(shè)計的藥品和藥包材相 應(yīng)的考察項目進(jìn)行檢測， 同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量， 以考察供試品的 吸濕、潮解的性能。必要時，可在（25± 2）C、相對濕度（20± 2） %的條件下， 同法進(jìn)行試驗。（ 3）強(qiáng)光照射試驗將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx ± 500lx條件下放置 10天，于第 5天和第 10天取樣，按本試驗

14、所設(shè)計的藥品和藥包材相 應(yīng)的考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物和藥包材的性質(zhì)，必要時可設(shè)計試驗，探討遷移、富氧和其 它條件對產(chǎn)品的影響，著力研究分解產(chǎn)物的分析方法。2。加速試驗此試驗是在超常的條件下進(jìn)行的。在溫度 40±2C、相對濕度75±5%的條件 下，放置 6個月。在試驗期間于第 1 個月、 2個月、 3個月、 6個月末取樣一次， 按本試驗所設(shè)計的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項目進(jìn)行檢測。對溶液劑、混懸劑、 乳劑、注射液可不要求相對濕度。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（48C）條件下保存的藥物制 劑，可在（25± 2）C、相對濕度（

15、60± 10） %勺條件下，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、滴眼劑、栓劑、氣物劑、泡騰片和炮騰顆粒宜直接采用溫度（30± 2）C、相對濕度（60± 5） %的條件下進(jìn)行試驗，時間為6個月。對于包裝在半透性容器的藥物制劑， 如塑料袋裝溶液、 如滴眼劑用塑料容器、 滴鼻劑用塑料容器等，宜在相對濕度（ 20±2）%的條件下進(jìn)行試驗，時間為 6 個月。3種貯存條件與長期試驗 長期試驗是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后，在模擬藥物的實際貯存的條 件下進(jìn)行試驗， 以考察藥用包裝材料對藥物的保護(hù)功能， 確保藥物在有效期內(nèi)的 質(zhì)量。試驗時，取供試品于溫度（25

16、7; 2）C、相對濕度（60± 10） %放置12個 月。每 3個月取樣一次，分別于 0個月、 3個月、 6個月、 9個月、 1 2個月按本 試驗所設(shè)計的藥品和藥包材相應(yīng)的考察項目進(jìn)行檢測。 1 2個月以后，仍需繼續(xù) 考察，分別于 18個月 24個月、 36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0月比較，以 考察藥用包裝材料對藥品的保護(hù)功能。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析。 如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小， 則取平均值； 若差別較大， 應(yīng)取最小值為作為體現(xiàn)藥用包裝材料的保護(hù)功效指標(biāo)；若數(shù)據(jù)顯示數(shù)值較穩(wěn)定， 可不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物制劑，長期試驗可在溫度（6&#

17、177; 2）C的條件下，放置1 2個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測， 1 2個月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察， 以證實藥用包裝材料對藥物制劑的保護(hù)功效。此外，對藥物制劑和藥用包裝材料還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。 對于試驗方法尚需進(jìn)行方法學(xué)的驗證，應(yīng)使實驗方法具有足夠的準(zhǔn)確性、適 宜的靈敏性和專屬性、試驗的結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性和重現(xiàn)性。必要時可對藥品和藥用包裝材料、容器進(jìn)行留樣觀察試驗。 第二部分：包裝材料部分藥用包裝材料、容器作為一種特殊使用的包裝材料，需要對藥品的功效有足 夠的保護(hù)功能和體現(xiàn)較低的毒性。 考慮到，藥物制劑選用不當(dāng)藥包材或不適宜的 包裝形式的現(xiàn)象屢有發(fā)生， 結(jié)果使最穩(wěn)定的藥物制劑失效。 因此，在為特定的藥 物選擇藥用包裝材料、容器的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對 藥物穩(wěn)定性的影響， 以和評定在長期的貯存過程中， 在不同的環(huán)境條件下