N-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究知識(shí)講解

1、N- 叔 丁 氧 羰 基 哌 嗪 制備工藝研究精品資料摘要本文介紹了 N-叔丁氧染基哌嗪，它是屬于哌嗪類單取代化合物。此類藥物與傳統(tǒng)有機(jī)藥物相比較具有高效的藥理活性。在有機(jī)合成中，作為活潑的醫(yī)藥中間體，可進(jìn)一步合成許多類型的有機(jī)化合物。具有很強(qiáng)的研究意義。N-叔丁氧染基哌嗪合成是由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無水乙醇作為溶劑,再加入二碳酸二叔丁酯通過?；磻?yīng)得到 N-叔丁氧染基哌嗪粗品。在反應(yīng)過程中需要嚴(yán)格控制pH值和溫度，以此來減少副產(chǎn)物的生成。后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的N-叔丁氧染基哌嗪產(chǎn)品。經(jīng)實(shí)驗(yàn)過程分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。得出 N-叔丁氧染

2、基哌嗪的一些物化性質(zhì)，可以看出此工藝具有一定的可行性，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，優(yōu)于其它工藝路線。有著廣闊的市場(chǎng)效益和經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)。關(guān)鍵詞：N-叔丁氧染基哌嗪； 哌嗪；二碳酸二叔丁酯；醫(yī)藥中間體；僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝19AbstractThis article describes the N-tert-butoxycarbonyl piperazine, it belongs to a single substituted piperazine compounds. These drugs compared with traditional organic drugs with hig

3、h pharmacological activity. In organic synthesis, as the active pharmaceutical intermediates, further synthesis of many types of organic compounds. Research has a strong meaning.N-tert-butoxycarbonyl piperazine piperazine synthesized by starting with the acetic acid salt reaction occurs, anhydrous e

4、thanol as solvent, then add the second ditert-butyl carbonate obtained by acylation of N-tert-butoxycarbonyl piperazine crude. In the reaction process, the need for strict control of pH value and temperature, in order to reduce the by-product formation. After treatment with ethyl acetate as extracti

5、ng agent to remove unreacted raw materials, isomers and by-products and other impurities. Finally, access to qualified N-Boc piperazine-based products.The experimental process analysis, experimental data. Obtained N-tert- butoxycarbonyl piperazine some of the physical and chemical properties, can be

6、 seen that this process is feasible, stable product quality, better than the other process routes. Has a broad market efficiency and economic profit.Key words: N-tert-butoxycarbonyl piperazine; piperazine; two-di-tert butyl carbonate; pharmaceutical intermediates;精品資料目錄目 錄-1 -第一章前言11.1 哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛炯笆袌?chǎng)

7、消費(fèi)狀況 11.1.1 用途11.1.2 市場(chǎng)消費(fèi)狀況 21.1.3 市場(chǎng)前景31.2 哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒艾F(xiàn)況 41.2.1 主要合成方法 41.2.2 現(xiàn)狀51.3 N-叔丁氧璇基哌嗪工藝合成路線 51.3.1 哌嗪乙酸的合成 61.3.2 N-叔丁氧談基哌嗪的合成 61.4 本課題研究目的及意義 61.5 N-叔丁氧厥基哌嗪選題依據(jù) 71.5.1 N-叔丁氧基哌嗪簡(jiǎn)介 71.5.2 常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線 7第二章實(shí)驗(yàn)部分 92.1 實(shí)驗(yàn)原理92.1.1 哌嗪乙酸的合成 92.1.2 N-叔丁氧談基哌嗪的合成 92.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 92.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器92.2.2

8、 實(shí)驗(yàn)試劑112.3 實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象 112.3.1 哌嗪乙酸的合成 112.3.2 N-叔丁氧基哌嗪的合成 122.3.3 后處理132.4 分析方法132.4.1 紙層析法分析原理 132.4.2 熔點(diǎn)測(cè)定的原理 14第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論153.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果153.1.1 原料投料量：153.1.2 產(chǎn)品量：153.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析153.2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 153.2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 163.2.3 其他有利于反應(yīng)的條件 163.3 試劑的選擇163.3.1 溶劑的選擇依據(jù)： 163.3.2 冰醋酸16第四章結(jié)論18參考文獻(xiàn)19僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除

9、謝謝-2 -精品資料第一章前言N-叔丁氧染基哌嗪N-叔丁氧染基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物。哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉捎谄涮?殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體。因此，合成哌嗪類單取代化合物 具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。1.1 哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛炯笆袌?chǎng)消費(fèi)狀況1.1.1 用途哌嗪及其單取代化合物是一類非常重要化工原料和醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn) 咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。哌嗪及其衍生物是這些 藥物合成的主要原料。1）鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪左羥基丙哌嗪（1evodropropizine） 全稱（4-苯基-1-哌嗪基）-丙二醇，是由 意大利Domp公司開發(fā)的鎮(zhèn)咳藥，于198孫首次

10、上市川。它是當(dāng)時(shí)世界上唯-上 市的手性鎮(zhèn)咳藥，無一般鎮(zhèn)咳藥的中樞鎮(zhèn)靜作用，無依賴性，安全性好，臨床 使用結(jié)果表明優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。2）抗過敏藥鹽酸西替利嗪ClO-，CO2H2HCl鹽酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochlori-de) 化學(xué)名為(±)2-2-4-(4-氯苯基)苯甲基1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽，由比利時(shí)UC公司開發(fā)，于1987年上市。它具有多種抗過敏作用，主要用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過敏性疾病，包括季節(jié)性過敏性鼻炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時(shí)的結(jié) 膜炎以及哮喘2'3。3)抗精神病類藥物癸氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌拉西林4)哌嗪類抗菌藥物環(huán)

11、丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康口坐(1traconzole)和沙帕康晚(Saperoonazole)。5)其他藥物雷諾嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethyl perazine) 、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)1.1.2 市場(chǎng)消費(fèi)狀況全球藥品市場(chǎng)的規(guī)模從1970年的1217.7億美元，上升至2001年的4300億美元，在1996 -1999年間世界藥品市場(chǎng)約增長(zhǎng) 5.5%, 2005年將達(dá)到5400億美元。醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，合成步驟也多。最近在國(guó)外開 發(fā)一些高效、性能好的醫(yī)藥新品種中，大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其生物活性或性 能明顯提高。主要雜環(huán)有咪口坐、嚷口坐

12、、三口坐、叱噬、喀噬、哌嗪和三嗪等和它 們的一些衍生物。僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝2精品資料圖1哌嗪類單取代化合物市場(chǎng)發(fā)展年份由此得出，全球藥品市場(chǎng)對(duì)雜環(huán)化合物具有一定的需求。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)哌 嗪類的需求量將達(dá)到4000t左右，年進(jìn)口量高達(dá)3000t左右。隨著我國(guó)加入 WTO 20022007年國(guó)內(nèi)諾氟沙星、環(huán)丙沙星和利福平的大量出口，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，3種藥物的出口量年增長(zhǎng)率在30犯上，而且未來幾年出口前景更加看好。我國(guó)已 經(jīng)成為世界氟唾諾酮類藥物的生產(chǎn)基地，許多新產(chǎn)品源源不斷地被開發(fā)與生 產(chǎn)，目前己經(jīng)投入生產(chǎn)的還有氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、蕙 氟沙星、產(chǎn)氟沙星、左旋

13、氧氟沙星等，另外一些新型的氟唾諾酮類藥物如培氟 沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴羅沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在開發(fā)之中 60這些藥物許多品種是以哌嗪或其衍生物為原料合成的，另外直接以哌嗪為 原料可以合成多種新藥，如抗高血壓藥物特拉哇嗪、鎮(zhèn)咳藥物依普拉酮和齊培 丙醇、抗精神病藥物哌泊澳烷、抗組胺藥物依普羅醇等1.1.3 市場(chǎng)前景“九五”和“十五”期間我國(guó)新型唯諾酮類藥物，特別是氟哌酸和叱哌酸生產(chǎn)發(fā) 展迅速，對(duì)哌嗪類的需求量大幅增加。2003我國(guó)哌嗪類的總消費(fèi)量約為 2600t5 ,其中氟哌酸對(duì)哌嗪類的消費(fèi)量約1000t,叱哌酸消費(fèi)量800t ,磷酸哌嗪 和利福平等消費(fèi)量約400t;醫(yī)藥行業(yè)共消費(fèi)哌

14、嗪類約2200t左右。橡膠促進(jìn)劑對(duì)僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝19精品資料哌嗪類的消費(fèi)量約300t;其他方面消費(fèi)量約100t。我國(guó)現(xiàn)有氟哌酸和叱哌酸生 產(chǎn)企業(yè)近五十家4,預(yù)計(jì)今后氟哌酸年生產(chǎn)能力約為2000t叱哌酸生產(chǎn)能力約 1600t,因此預(yù)計(jì)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)哌嗪類的年需求量將達(dá)到3500t以上。此外隨著我國(guó)精細(xì)化工的迅速發(fā)展，哌嗪類在其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)得到不斷的拓展， 特別是合成樹脂、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧化劑等領(lǐng)域?qū)哙侯惖?需求增長(zhǎng)速度較快。1.2 哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒艾F(xiàn)況1.2.1 主要合成方法1）烷基哌嗪類單取代化合物；哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連串

15、反應(yīng)，所得物同時(shí)有單取代、雙取代及反 應(yīng)原料的混合物。為了獲得高收率的 N-單烷基化產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)原料配比、反應(yīng) 時(shí)間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。國(guó)內(nèi)N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪為原料，進(jìn)行氮烷基化反 應(yīng)來得到，但原料哌嗪的價(jià)格高造成生產(chǎn)成本較高，與國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)沒有優(yōu)勢(shì)。而 醇的催化胺化平臺(tái)技術(shù)，以N-甲基（乙基）-N-13-羥乙基乙二胺為原料，可以高 選擇性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大優(yōu)勢(shì)。2）苯基哌嗪類單取代化合物；N-基哌嗪是合成低毒中樞Tt非成癮性鎮(zhèn)咳藥一一 1-苯基-4-（2 , 3-二羥基 丙基）哌嗪，和高效低毒、口服有效的廣譜抗體

16、表及體內(nèi)真菌藥物一一 1-乙?；?-4-（4-羥基苯基）哌嗪的重要中間體。僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝4精品資料主要合成方法是以苯胺與二乙醇胺為原料，在濃鹽酸及少量三氧化二鋁催 化作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，得到苯基哌嗪。該法原料易得，操作簡(jiǎn)單，工業(yè)化 可行性大。用于合成無取代基的苯基哌嗪的合成。3）酰基哌嗪類單取代化合物的。由于哌嗪有兩個(gè)活性相同的氨基，采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行酰化反應(yīng)，就 會(huì)得到較多的雙?；哙焊碑a(chǎn)物。所以，N-單酰基哌嗪的合成關(guān)鍵是如何減少 雙?；锏纳伞Hfi、溶劑、溫度是單?；磻?yīng)的主要影響因素。通常采用 的是先保護(hù)一個(gè)氨基后再?；兔摫Ｗo(hù)的方法，如甲?；?/p>

17、護(hù)法、乙氧基保護(hù) 法以及成鹽保護(hù)法等。1.2.2 現(xiàn)狀哌嗪及其衍生物的醫(yī)學(xué)藥物開發(fā)時(shí)間并不長(zhǎng)，短短幾年里，已經(jīng)有十幾種 新藥相繼問世。國(guó)外對(duì)含哌嗪環(huán)的化合物的合成以及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用比較早。目 前，國(guó)外的各大醫(yī)藥公司、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、高校科研機(jī)構(gòu)越來越重視這一系列 化合物的研發(fā)，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種用于臨床實(shí)驗(yàn)的含哌嗪環(huán)的化合物，其中合 成的新藥開發(fā)占每年全球上市新藥的25% 7 o我國(guó)在這一項(xiàng)目上起步較晚，目前的研發(fā)過程多數(shù)以國(guó)外的藥物為基礎(chǔ)，通過改變現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)而達(dá)到開發(fā)新功能，提高藥效。其中，中國(guó)藥科大 學(xué)、鄭州大學(xué)等幾所高校取得了顯著成效，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)科學(xué)家 也通過改變已有化合物的

18、結(jié)構(gòu)，使新合成的化合物具有更高的藥物活性。1.3 N-叔丁氧?；哙汗に嚭铣陕肪€本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)后的合成方法，以哌嗪、醋酸 （醋酸解離出的部分質(zhì)子與 哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性）作為原料，無水乙僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝19精品資料醇作為溶劑，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成 N-叔丁氧染基哌嗪。比起一般方法，反應(yīng)步驟有所減少，能較好的提高收率，其工藝合成路線如下:1.3.1 哌嗪乙酸的合成/HNNH + CH3cOOH/HNNH CH3COOH哌嗪醋酸哌嗪乙酸僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝71.3.2 N-叔丁氧染基哌嗪的合成HN哌嗪乙酸N

19、H CH3COOHHNON ON-叔丁氧班基哌嗪1.4 本課題研究目的及意義近年來，哌嗪類化合物發(fā)展迅速，在有機(jī)合成和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已引起了有 機(jī)化學(xué)界和藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，哌嗪環(huán)與傳統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好氮平 衡的對(duì)稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中，作為活潑中間體，含哌嗪環(huán)的化合物可以進(jìn)一 步合成許多類型有機(jī)化合物，這些化合物大多具有高效的藥理活性，有些已經(jīng) 開發(fā)成為臨床藥物。新出現(xiàn)的哌嗪類藥物主要有：鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪，抗過敏藥鹽酸西替利 嗪，精神類藥物癸氟奮乃靜，三氟拉嗪；抗菌藥環(huán)丙沙星，洛美沙星，伊曲康N-叔丁氧跋基-哌嗪是近年來出現(xiàn)的一類新型哌嗪類醫(yī)藥中間體，對(duì)其制備工藝和應(yīng)用前景研究和開發(fā)是目

20、前研究的熱點(diǎn)課題。1.5 N-叔丁氧玻基哌嗪選題依據(jù)1.5.1 N-叔丁氧染基哌嗪簡(jiǎn)介N-叔丁氧染基哌嗪又名1-叔丁氧染基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯。作為醫(yī)藥中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途。微溶于水 ，易溶于乙酸乙酯。熔點(diǎn)為47C,其分子式為GHwNU1.5.2 常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線1）N-甲基哌嗪的合成N-甲基哌嗪（MPP是一個(gè)重要的醫(yī)藥化工原料8。在制藥業(yè)，MPFP8于合 成甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星等抗菌藥、安眠鎮(zhèn)靜等藥物。具合成方法，一般是 以哌嗪為原料，通過甲基化試劑在其中的一個(gè)氮原子上引入甲基，其合成的難 點(diǎn)是哌嗪分子中有兩個(gè)等同的氮原子，但只能在其中一個(gè)上引入甲基得到 m

21、pP。ClH * hnHNNHHCl6H2O NH/HCHO-HCO2H2）1-叔丁氧跋基-4- （4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工藝該方法以價(jià)廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿 性介質(zhì)、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經(jīng)一步氨基化反應(yīng)，得到了 1-叔丁氧跋基-4-（4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基）哌嗪，再進(jìn)一步還原得到1-叔丁氧染基-4-（4 , 5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪，反應(yīng)條件溫和、步驟少、路線短、收率高、成本低，優(yōu)勢(shì)明顯。精品資料O2NH2N3）取代基N-叔丁氧染基BOC乍為取代基的優(yōu)點(diǎn)外觀：白色結(jié)晶或液體。熔點(diǎn)：22-24 C

22、0沸點(diǎn)：70-72 C。密度（4c ）:1.02g/cm。叔丁氧染基（Boc）作為氨基的重要保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中已有廣泛應(yīng)用，具脫保 護(hù)反應(yīng)的研究不僅決定了合成的成敗，而且也會(huì)影響反應(yīng)能否繼續(xù)進(jìn)行，因此 是合成反應(yīng)中及其重要的環(huán)節(jié)。N-BOC乍為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)有：1） 價(jià)格便宜2） 無強(qiáng)烈刺激性氣味，對(duì)人體無毒害作用。但對(duì)直接接觸皮膚會(huì)引起過敏，可用水沖洗。3） 在溫和條件下增加脫保護(hù)的產(chǎn)率，并能形成低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。4） 作為保護(hù)基，N-BOC兌保護(hù)幾乎可以定量。通過種種分析考慮，認(rèn)為N-叔丁氧染基哌嗪具有很大的研究?jī)r(jià)值，合成 N-叔丁氧染基哌嗪具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，市場(chǎng)潛力很大，故以

23、此作為選題依據(jù)。第二章實(shí)驗(yàn)部分2.1 實(shí)驗(yàn)原理2.1.1 哌嗪乙酸的合成HNNH +CH 3COOH/HNNH CH3COOH哌嗪醋酸哌嗪乙酸僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝19第一步反應(yīng)哌嗪作原料，醋酸、無水乙醇作溶劑，生成哌嗪乙酸。屬于成 鹽反應(yīng)。2.1.2 N-叔丁氧染基哌嗪的合成HNNH-CH3COOH +O哌嗪乙酸二碳酸二叔丁酯OHNN ON-叔丁氧班基哌嗪N上引入?；?。第二步反應(yīng)為酰化反應(yīng)（在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入 ?；姆磻?yīng)稱為?；磻?yīng)），二碳酸二叔丁酯從中間斷裂，在 反應(yīng)生成N-叔丁氧染基哌嗪。2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器表2-1實(shí)驗(yàn)

24、儀器名稱生產(chǎn)廠家JHS-1/60電子包速攪拌器（60VV杭州儀表電機(jī)有限公司R206旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上海中生科技有限公司SHB-IH循環(huán)水式多用真空泵（180VV鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司LP202As電子天平常熟市百靈天平儀器有限公司101型電熱鼓風(fēng)干燥箱北京市永光明醫(yī)療儀器廠C型玻璃儀器氣流烘干器鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司精品資料2.2.2實(shí)驗(yàn)試劑表2-2實(shí)驗(yàn)試劑純度無水哌嗪GHoNAR常州花山化工有限公司天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中冰乙酸CHCOOHAR心天津市永大化學(xué)試劑有限公乙酸乙酯CHCOOC5AR司上海巾蘇懿化學(xué)試劑有限公氧氫化鈉NaOHAR司上海巾蘇懿化學(xué)試劑有限公丙酮CHCOCHAR司天津市永

25、大化學(xué)劑開發(fā)中氯化鈉NaClAR心天津市永大化學(xué)試劑有限公無水硫酸鈉NaSOAR司上海巾蘇懿化學(xué)試劑有限公甲苯CHCHAR司天津市永大化學(xué)試劑有限公無水乙醇CHCHOHAR司天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中二碳酸二叔酯GoHwQAR心2.3 實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象2.3.1 哌嗪乙酸的合成哌嗪+ CH3cOOH醋酸HNNH CH3COOH哌嗪乙酸僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝11精品資料無水乙醇（116.31mL）,哌嗪20g,哌嗪粉碎后投入反應(yīng)釜三口燒瓶，攪拌 全溶后，滴加2小時(shí)冰醋酸62.64g（59.71m L）,溫度控制在30c以下，滴加20g（19.06mL）后，冰醋酸全部倒入三口燒瓶中

26、，攪拌 15分鐘，滴加配置好的乙醇/水溶液（無水乙醇77.17g+111.2g）,反應(yīng)攪拌1.5h 操作現(xiàn)象：加入粉碎后的哌嗪，用無水乙醇作溶劑，攪拌后變?yōu)榈S色2.3.2 N-叔丁氧染基哌嗪的合成HNNH-CH3COOH +N-叔丁氧段基哌嗪哌嗪乙酸二碳酸二叔丁酯配置好BOC7無水乙酉!混合液（50g/70g）后，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)物料降至05c 時(shí)，開始滴加混合液，滴加過程中，溫度控制在 05c之間，時(shí)間在2.53小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)控制溫度在 05c反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束。抽濾，取出液體，固體放置。操作現(xiàn)象：1）隨著滴加時(shí)間的延長(zhǎng)，溶液變?yōu)槿榘咨?，?dāng)冰醋酸全部倒入后，變?yōu)榘咨?溶液2）滴加醇/水溶液

27、時(shí)，白色漸漸退去，漸變?yōu)榘祷疑吻迦芤骸?）反應(yīng)1.5小時(shí)時(shí)，配置BOC比水乙醇溶液，燒杯壁很涼，可以得出此為吸 熱現(xiàn)象。4）加BOW應(yīng)1.5小時(shí)后，出現(xiàn)白色絮狀物，隨時(shí)間增長(zhǎng)，白色絮狀物增多。5）抽濾時(shí)，得到白色絮狀物和暗灰色液體。液體進(jìn)行減壓蒸儲(chǔ)（注：溫度控制在60c以下），蒸出醇/水量因該在250- 270g,將釜內(nèi)液體（70-80g）加水15g后，分別用35、25、20g甲苯各提取一 次，甲苯層合并，回收甲苯下次套用。水相加 40%!調(diào)pH>11后，反應(yīng)5小時(shí) 以上（溫度控制在05c之間）。操作現(xiàn)象：1）用甲苯提取時(shí)，液體分為兩層，液體變透明澄清。2）配置堿溶液時(shí)，燒杯壁發(fā)熱，出

28、現(xiàn)放熱現(xiàn)象。加入100mL左右堿時(shí)，pH約為11。試紙為深紫色。3）加堿后，溶液變暗。當(dāng)攪拌反應(yīng)一半時(shí)，溶液中出現(xiàn)透明晶體，pH變低。2.3.3 后處理用乙酸乙酯萃取三次，第一次 80g,第二次50g,第三次35g,（中途測(cè)pH,若偏低，適當(dāng)補(bǔ)加堿），合并乙酸乙酯相，分別用欠飽和的食鹽水：20g,15g, 10g洗三次，再用10g水洗一次，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥，攪拌干 燥4-5小時(shí)，過濾。濾液脫乙酸乙酯，最后進(jìn)行減壓蒸儲(chǔ)，溫度控制在60c以下完后，將釜內(nèi)液體放出冷凍，結(jié)晶固體，裝袋后放置在冷柜冷藏。2.4 分析方法本實(shí)驗(yàn)用紙層析法檢測(cè)第一步反應(yīng)哌嗪乙酸是否反應(yīng)完全。2.4.1 紙層析法分

29、析原理紙層析法又稱紙色譜法。以紙為載體的色譜法。固定相一般為紙纖維上吸附的水分，流動(dòng)相為不與水相溶的有機(jī)溶劑；儀器：碘瓶毛細(xì)管碘板試劑：甲醇氨水二氯甲烷操作步驟：1）配置溶液表2-3溶液比例28%比例13336.71比例25007.51注：一般采用第一種比例將反應(yīng)液在碘板左側(cè)用毛細(xì)管滴一滴，在右側(cè)滴一滴哌嗪，中間是反應(yīng)液+哌嗪混合物。隨后，放入配好溶液中，2/3處取出干燥。待干后，放入碘瓶中。帶溶液分層后，可判斷反應(yīng)是否完全。2.4.2 熔點(diǎn)測(cè)定的原理1）熔點(diǎn)的定義：固液兩相的蒸氣壓相同而且等于外界大氣壓時(shí)的溫度就是該固體物質(zhì)的熔點(diǎn)。2）測(cè)熔點(diǎn)時(shí)幾個(gè)概念：始熔、全熔、熔點(diǎn)距、物質(zhì)純度與熔點(diǎn)距關(guān)

30、系。3）測(cè)定熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是：由于毛細(xì)管法是間接測(cè)熔點(diǎn)方法，所以加熱升溫速度是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，當(dāng)接近熔點(diǎn)時(shí)升溫速度一定要慢，應(yīng)小于12C/min；密切觀察加熱和熔化情況，及時(shí)記下溫度變化。經(jīng)測(cè)定本實(shí)驗(yàn)的熔點(diǎn)為47C,熔程為46c48c4）毛細(xì)管法測(cè)熔點(diǎn)，用b形管測(cè)熔點(diǎn)裝置（本實(shí)驗(yàn)使用）儀器：b型管（Thiele管）、100c溫度計(jì)、長(zhǎng)玻璃管（60cm）、表面皿（中號(hào)）、切口橡皮塞、橡皮圈、酒精燈藥品：甘油第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)共做四批，每批兩組。每批投料量相同，但所做的步驟在每一次中都有改進(jìn)。最后所得產(chǎn)品也不同 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所示。3.1.1 原料投料量：表3-1原料質(zhì)量體積哌

31、嗪20g無水乙醇239.06g302.61ml醋酸62.64g59.71mlBOC50g3.1.2 產(chǎn)品量:表3-2實(shí)驗(yàn)序號(hào)J里收率熔點(diǎn)第一批25.4458.83%45 C第二批21.7750.34%37 c第三批26.8862.15%46 C第四批25.9660.02%48 C3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析3.2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響1）在第一批試驗(yàn)和第二批實(shí)驗(yàn)時(shí)，采用兩種方法進(jìn)行反應(yīng)。在滴加冰醋酸時(shí)間上有所區(qū)別，第一批滴加兩小時(shí)，而第二批滴加半小時(shí)。第一批得到的產(chǎn)物重量比第二批多，熔點(diǎn)也高于第二批。2）在合成哌嗪乙酸時(shí)，若適當(dāng)增加滴加反應(yīng)時(shí)間，則有利于收率的增加。3.2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

32、1）在第三批和第四批中，在其他條件相同的情況下。采用兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，第三批的反應(yīng)溫度控制在3C,而第四批控制在0c左右。在于堿反應(yīng)時(shí)第三批的固體為晶體小顆粒，而第四批為白色絮狀物，兩種現(xiàn)象均為正常通過產(chǎn)率可以看出，反應(yīng)溫度在05c之間，溫度為3c時(shí)，產(chǎn)物的重量高于溫度為 0c 左右時(shí)的。2）在合成N-叔丁氧染基哌嗪時(shí)，若適當(dāng)?shù)脑黾訙囟?，則可提高產(chǎn)量。3.2.3 其他有利于反應(yīng)的條件1）在實(shí)驗(yàn)中，要控制好溫度。例如，在減壓蒸儲(chǔ)中，溫度要控制在60c以下，否則溫度過高會(huì)有產(chǎn)品蒸出。2）在試驗(yàn)中，用滴液漏斗滴加溶液時(shí)，速度不宜過快。否則會(huì)導(dǎo)致溫度突然升高、溶液變混濁、反應(yīng)不完全等情況產(chǎn)生。3）實(shí)驗(yàn)

33、中，攪拌速度應(yīng)適中，約 300n/min。不宜過快。4）后處理中，無水硫酸鈉在使用前應(yīng)在干燥箱中干燥12小時(shí)，這樣可以增強(qiáng)其干燥效果。3.3 試劑的選擇3.3.1 溶劑的選擇依據(jù)：1）無水哌嗪不溶于水，在無水乙醇中可以完全溶解。2）無水乙醇可以通過減壓蒸儲(chǔ)從溶液中分離出來。3）無水乙醇的后處理比較簡(jiǎn)單。4）使用無水乙醇比較好控制反應(yīng)溫度。3.3.2 冰醋酸由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，所以反應(yīng)時(shí)，需將一個(gè)“保護(hù)”起來不反應(yīng)，選擇性需要留下一個(gè)，反應(yīng)完后在定量的去掉保護(hù)基，同時(shí)還不能影響分子中其他部分。而醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性僅供學(xué)習(xí)與交流，

34、如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝19第四章結(jié)論本實(shí)驗(yàn)以哌嗪、冰醋酸為原料，無水乙醇為溶劑先進(jìn)行成鹽反應(yīng)，降低哌 嗪環(huán)上N的活性，提高了下一步反應(yīng)的選擇性。然后，與二碳酸二叔丁酯發(fā)生 ?；磻?yīng)，BOC乍為重要的氨基保護(hù)基團(tuán)，增加了脫保護(hù)的產(chǎn)率。最后用乙酸 乙酯提取N-叔丁氧染基哌嗪，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。1) 在哌嗪乙酸的合成中，如果適當(dāng)?shù)脑黾拥渭臃磻?yīng)的時(shí)間，會(huì)增加產(chǎn)率。在原料的處理中需注意將哌嗪粉碎，雖然在產(chǎn)量和質(zhì)量上沒有明顯提高，但 有利于減少反應(yīng)時(shí)間。2) 在N-叔丁氧染基哌嗪的合成中，可以通過控制反應(yīng)時(shí)間來增加產(chǎn)率。在與堿反應(yīng)時(shí)需注意溫度，此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。反應(yīng)，溫 度有時(shí)可能偏

35、低。與堿反應(yīng)完后，可將液體進(jìn)行抽濾。這一步不僅不影響產(chǎn) 品收率，也可方便下步萃取的進(jìn)行。3) 后處理時(shí)，應(yīng)盡量蒸干乙酸乙酯，這樣有利于產(chǎn)品更好的結(jié)晶出來。得到粗產(chǎn)品后可進(jìn)行精制，這樣做會(huì)增加產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，熔點(diǎn)也相應(yīng) 的得到了提高。隨后，用熔點(diǎn)測(cè)定來分析產(chǎn)品的質(zhì)量?？梢缘贸?，在控制好溫度、滴加速 度、反應(yīng)時(shí)間、pH值的情況下，可得到收率較大，質(zhì)量較好的合格品。同時(shí)， 也深入的理解了，二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基的優(yōu)越性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得 出，此工藝是可行的，能獲得較多的產(chǎn)物，且具有一定的市場(chǎng)效益。通過本次研究可以看出在控制好最優(yōu)條件下，此工藝為最優(yōu)路線。但也存在 一些不足，需要不斷研究，使其

36、更能適合市場(chǎng)生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)1楊鍵，向桂.鎮(zhèn)咳藥左旋羥苯哌嗪的合成J .藥物研究，2000, 9(3):25.2梅丹，李大魁，王良錄，等.H1受體拮抗劑西替利嗪J.中國(guó)新藥雜志， 1998, 7(2) : 94-97.3張定人，張石革，梁之江.國(guó)家臨床新藥集M.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版 社，2001: 418-4194何燕.呱嗦生產(chǎn)應(yīng)用與發(fā)展前景.精細(xì)化工原料及中間體，2003, (1):19-215秦偉程.呱嗦發(fā)展前景廣闊.上?；ぃ?001, (14):38-396吳斌，李敏勇，江振洲，夏霖.芳氧烷基哌嚷苯并惡唾類1-受體拮抗劑的 設(shè)計(jì)、合成及其3D-QSARF究田.化學(xué)學(xué)報(bào).2004. 62(15) : 1430-1436.7 Kevin KJ-C . Liu , Subas Ml. Sakya and Jin Li . Synthetic Ap