心肌肥厚動(dòng)物模型建立方法研究進(jìn)展

1、心肌肥厚動(dòng)物模型建立方法研究進(jìn)展摘要 目的：綜述心肌肥厚（CH）動(dòng)物模型的建立方法，為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。方法：以“心肌肥厚”“動(dòng)物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等組合作為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、 PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，篩選20042014年有關(guān)CH動(dòng)物模型建立方法的容，綜述常用模型的基本原理、制備方法與特點(diǎn)等。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到376條文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)29條。目前常用的CH動(dòng)物模型建立方法有物理法（包括壓力超負(fù)荷法致CH、容量負(fù)荷法致CH、心肌梗死致CH、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)致CH）、化學(xué)法（包括藥物誘導(dǎo)法致CH）和生物法（包括轉(zhuǎn)基

2、因型CH、自發(fā)性高血壓大鼠模型致CH）等。其均可模擬CH，而CH原理、制備方法和模型特點(diǎn)各異。在CH動(dòng)物模型中，大鼠易飼養(yǎng)、經(jīng)濟(jì)、抗感染力強(qiáng)，常作為首選造模動(dòng)物，常用鼠種為SD大鼠與小鼠，雌雄均可。在現(xiàn)有成模方法中，壓力超負(fù)荷法制作慢性CH模型，手術(shù)操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好、造價(jià)低廉，最為常用；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型對(duì)人類疾病的模擬程度更高，但耗時(shí)長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，可能成為未來(lái)的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞心肌肥厚；動(dòng)物模型；建模方法；轉(zhuǎn)基因  心肌肥厚（CH）是心肌細(xì)胞對(duì)多種病理刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在早期， CH因心室壁增厚、心肌收縮功能改善而被視為代償性過(guò)程 1；但在持久病理性應(yīng)激情況下， C

3、H伴隨間質(zhì)纖維化、收縮功能失調(diào)以與基因表達(dá)、能量代和電生理特征異常，最終導(dǎo)致失代償性心功能衰竭，嚴(yán)重危害人體健康。目前認(rèn)為， CH是心血管疾病的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，已被列為引起心血管疾病發(fā)生率和病死率顯著升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，而對(duì)CH的發(fā)生機(jī)制與治療方法等研究常用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，因此復(fù)制動(dòng)物模型成為目前國(guó)外從事CH研究的常用手段。本文擬以“心肌肥厚”“動(dòng)物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model” 等組合作為關(guān)鍵詞， 在中國(guó)知網(wǎng)、 PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)， 篩選20042014年有關(guān)CH動(dòng)物模型建立方法的容。結(jié)果共查閱到376條文獻(xiàn)，

4、 其中有效文獻(xiàn)29條?，F(xiàn)根據(jù)物理法、 化學(xué)法和生物法等基本造模方法， 對(duì)常用CH動(dòng)物模型的基本原理、 制備方法與特點(diǎn)等進(jìn)行綜述， 為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。1 物理法物理法是指通過(guò)外界機(jī)械力、氣壓、溫度、光和聲音等條件的改變，誘發(fā)動(dòng)物形成某一疾病的造模過(guò)程，主要包括壓力超負(fù)荷法、容量負(fù)荷法、心肌梗死致CH和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)致CH。其中，前3種均采用手術(shù)方式復(fù)制CH模型，具有成模時(shí)間短、操作方便、重復(fù)性好、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，但會(huì)給動(dòng)物造成極大的痛苦；后者通過(guò)有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)復(fù)制CH模型，能較好地模擬人類CH疾病發(fā)展過(guò)程，但造模時(shí)間較長(zhǎng)、操作較煩瑣。1.1 壓力超負(fù)荷法致CH壓力超負(fù)荷法的機(jī)制為促使

5、大鼠血壓升高或主動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，心臟運(yùn)作耗氧量增加，心肌交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放增高，血管緊素（Ang）等體液因素參與，導(dǎo)致其心肌代紊亂、左心室重構(gòu)，最終產(chǎn)生CH 3。一般可選擇在大鼠升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和腹主動(dòng)脈處進(jìn)行主動(dòng)脈縮窄手術(shù)，建立壓力超負(fù)荷疾病的動(dòng)物模型。該法具有成模時(shí)間短、操作方便、重復(fù)性好、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，已成為最常用的一種造模方法，但大鼠術(shù)后早期死亡率較高（約2030），據(jù)認(rèn)為與急性心功能不全有關(guān)4。1.1.1 主動(dòng)脈弓縮窄法（TAC）致CH TAC是采用微創(chuàng)方法，在小鼠無(wú)名動(dòng)脈和左頸總動(dòng)脈之間結(jié)扎主動(dòng)脈弓，通過(guò)構(gòu)建不同程度的主動(dòng)脈弓縮窄，造成中度或重度左心室流出

6、通路機(jī)械梗阻， 4周后可形成較明顯的左心室CH。采用該法構(gòu)建不同程度的主動(dòng)脈縮窄模型，具有重復(fù)性好、效果確切、術(shù)后小鼠存活率高等特點(diǎn)，是一種值得推薦的方法5。1.1.2 升主動(dòng)脈縮窄法致CH 該法系將SD大鼠麻醉后，行氣管插管，并用呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸6。具體做法是：取大鼠左胸前外切口，于第23肋間無(wú)菌操作下開(kāi)胸，用開(kāi)胸器撐開(kāi)切口，暴露升主動(dòng)脈，將主動(dòng)脈結(jié)扎于8號(hào)針頭上，隨后將針頭退出即可。造模10周后超聲心動(dòng)圖檢測(cè)顯示，大鼠左心室呈典型的向心性肥厚病理改變。該法逐漸增加的后負(fù)荷與臨床心力衰竭的演變過(guò)程更為接近，因此適于CH-心力衰竭轉(zhuǎn)變機(jī)制的研究，可為藥物干預(yù)逆轉(zhuǎn)CH、心力衰竭與基因治療提供理

7、想的研究對(duì)象。1.1.3 腹主動(dòng)脈縮窄法致CH 國(guó)外學(xué)者 7-8 采用SD大鼠，在略高于右腎動(dòng)脈處進(jìn)行腹主動(dòng)脈暴露與分離，并結(jié)扎在8號(hào)針頭上，結(jié)扎后退出針頭。術(shù)后飼養(yǎng)，經(jīng)過(guò)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在第4周末舒期室壁厚度明顯增加，表明造模成功。國(guó)學(xué)者對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈狹窄高血壓CH模型進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)雄性Wistar大鼠腹腔麻醉后，在腹左側(cè)左肋弓下緣0.5 cm、脊柱前0.5 cm處行1.52.0 cm縱切口，結(jié)扎在8號(hào)針頭上，結(jié)扎后退出針頭。術(shù)后4周大鼠心臟系數(shù)和心肌肥大指數(shù)已增大，病理切片顯示心肌細(xì)胞肥大。既往的腹正中切口術(shù)式，手術(shù)切口長(zhǎng)34 cm，需撥開(kāi)胃腸等臟器官顯露后腹膜，破壞后腹膜方能暴露腹主

8、動(dòng)脈，術(shù)式創(chuàng)傷性較大，易造成腹腔感染。而手術(shù)切口的優(yōu)化避免了傳統(tǒng)的正中切口或左側(cè)斜切口術(shù)式，減少了動(dòng)物的損傷，使動(dòng)物存活率提高，手術(shù)難度也減小9 。1.1.4 腎性高血壓大鼠致CH 黃幀檜等 10 選用雄性SD大鼠，以25烏拉坦3 ml/kg腹腔注射麻醉后，分離大鼠的左腎動(dòng)脈，放置徑為0.2 mm的銀夾并固定，術(shù)后4周經(jīng)檢測(cè)造模成功。腎性高血壓大鼠造模是對(duì)大鼠腎動(dòng)脈縮窄，造成腎臟缺血，使腎產(chǎn)生腎素，增加血的Ang含量，致使高血壓形成、長(zhǎng)期刺激而產(chǎn)生CH。其優(yōu)點(diǎn)在于和人類的病理模型相近， CH逐漸形成，高血壓較穩(wěn)定，形成CH模型也不太困難，因此常被用作研究模型。腎性高血壓大鼠模型在腎動(dòng)脈狹窄時(shí)應(yīng)

9、注意腎動(dòng)脈狹窄的程度，松緊度應(yīng)適宜：過(guò)松則血壓不會(huì)升高，導(dǎo)致CH不能形成；過(guò)緊則會(huì)造成腎臟壞死，也不能形成CH。因此，使血流量減少原水平的5070較為合適。1.2 容量負(fù)荷法致CH容量負(fù)荷法是持續(xù)增加動(dòng)物心室血容量，容量超負(fù)荷一般出現(xiàn)在患有二尖瓣返流、主動(dòng)脈返流、動(dòng)靜脈畸形和其他一些先天性心臟病的動(dòng)物體。出現(xiàn)以上狀況時(shí)，心臟須增大壓力將一定量的血液泵出和對(duì)抗血液的返流壓力。隨著前負(fù)荷的增加，長(zhǎng)時(shí)間刺激就會(huì)導(dǎo)致心臟舒末期容量增加，最終引發(fā)CH。1.2.1 動(dòng)靜脈造瘺法（ACF）致CH ACF通過(guò)造成動(dòng)物動(dòng)靜脈短路，使回心血量增加，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)過(guò)載引起右心室肥大。此方法一般采用大鼠腹部正中切口后

10、，于腎動(dòng)脈下分離出腹主動(dòng)脈和下腔靜脈，用血管夾分別夾在腎動(dòng)脈起始部下方約23 mm和腹主動(dòng)脈分叉處，阻斷動(dòng)、靜脈血流。用9號(hào)靜脈注射針斜向上刺穿下腔靜脈壁，繼續(xù)刺穿動(dòng)靜脈聯(lián)合壁，鮮紅色血液流出。退針后，用90無(wú)損傷縫線縫合靜脈壁創(chuàng)口。松開(kāi)血管夾，下腔靜脈變紅，證明造瘺成功 11 ， 45周即形成CH模型。Cantor EJ等 12采用此模型進(jìn)行了壓力超負(fù)荷與容量超負(fù)荷相關(guān)性比較，結(jié)果表明壓力超負(fù)荷與容量超負(fù)荷都會(huì)對(duì)CH產(chǎn)生代償性的調(diào)節(jié)作用，但其所引起的心臟結(jié)構(gòu)與功能變化有所差異。1.2.2 二尖瓣返流（MR）致CH MR常用犬或羊作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，通過(guò)斷裂動(dòng)物瓣膜上的腱索來(lái)破壞二尖瓣。腱索斷裂可采

11、用胸或開(kāi)胸技術(shù)來(lái)完成。在胸模型中，需借助超聲定位，用心肌活檢鉗鉗夾二尖瓣前葉緣上一條腱索，并將其咬斷，術(shù)后飼養(yǎng)待模型形成。在開(kāi)胸模型中，需將正中胸骨切開(kāi)，切除心包，然后可通過(guò)切開(kāi)心房或用金屬器械插入左心室心尖來(lái)破壞腱索使二尖瓣關(guān)閉不全。有報(bào)道稱，選用雜種健康犬MR之后，因腎上腺素和去甲腎上腺素等神經(jīng)體液分泌釋放到心肌細(xì)胞間液中， 4周后可觀察到左心室舒末期的徑和收縮指數(shù)明顯增加13 。MR造模成型時(shí)間較長(zhǎng)、成本較高，而且動(dòng)物的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高14。1.3 心肌梗死致CH心肌梗死致CH常采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎、堵塞冠狀動(dòng)脈或促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血栓形成等方法阻斷冠狀動(dòng)脈血流，使相應(yīng)供血部位心肌發(fā)生缺

12、血壞死；非缺血區(qū)心室肌由于心室壓增高，心室壁牽力增加，同時(shí)心肌局部和循環(huán)腎素-血管緊素系統(tǒng)激活以與心臟交感力提高等導(dǎo)致CH。冠狀動(dòng)脈有利于定位、定性、定量，有利于形態(tài)、功能、化學(xué)等指標(biāo)觀測(cè)動(dòng)態(tài)研究，是目前應(yīng)用比較廣泛的心肌梗死致CH模型研究方法。選取SD大鼠，麻醉開(kāi)胸后，在其左心耳下2 mm處結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，逐層關(guān)胸，術(shù)后飼養(yǎng)。Henderson KK等 15報(bào)道，左前降支結(jié)扎后1周即可形成CH。該實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵在于要注意結(jié)扎的位置與梗死的程度，需要一定的操作技巧與熟練度。1.4 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)致CH運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)是通過(guò)使動(dòng)物進(jìn)行有規(guī)律的有氧訓(xùn)練來(lái)增強(qiáng)其心臟功能并誘導(dǎo)CH。目前已運(yùn)用的有跑臺(tái)訓(xùn)練、跑輪訓(xùn)練

13、和游泳訓(xùn)練法。其均由長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)、全身血流需求增加、心臟泵血能力得到鍛煉和提高、心肌耗氧量增加、代償性增大射血量、心肌增大以提高泵血能力，最終導(dǎo)致CH。1.4.1 跑臺(tái)訓(xùn)練致CH 研究表明，小鼠在跑臺(tái)上進(jìn)行持續(xù)的強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)并不能形成明顯的CH，這可能是持續(xù)的強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)使其運(yùn)動(dòng)能力得到提高，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中壓力負(fù)荷減小的緣故16。Kem OJ等17將小鼠放在跑臺(tái)上進(jìn)行有氧間斷性訓(xùn)練，第4周即形成CH，其左心室和右心室體積增加2535， 713周后心肌直徑增加15。1.4.2 跑輪訓(xùn)練致CH 跑輪訓(xùn)練是在跑輪上施加適量的阻力，讓大鼠在跑輪上自主訓(xùn)練，無(wú)外界刺激與干擾。跑輪訓(xùn)練在24周跑步距離達(dá)到高峰，為10

14、15 km/d；此后降低至4km/d。依照此方法，完全的CH可在34周被觀察到 18。1.4.3 游泳訓(xùn)練致CH 將大鼠放入水箱，讓其負(fù)荷游泳，游泳時(shí)間無(wú)固定標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，進(jìn)行每周5 d、 200 m/d、共12周的訓(xùn)練，能觀察到明顯的CH現(xiàn)象19。國(guó)學(xué)者20 使用類似方法，選用SD大鼠，每日使其游泳2次、 1 h/次、每周5 d、共8周，結(jié)果可見(jiàn)顯著的CH發(fā)生。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)法是由耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的生理性CH和重構(gòu)，被認(rèn)為對(duì)心功能是有益的 21 。在誘導(dǎo)CH中，同樣伴隨心肌細(xì)胞體積的增大和新生肌小節(jié)的形成，但很少出現(xiàn)心肌纖維化、細(xì)胞壞死和凋亡，并不會(huì)失代償或轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ摺? 化學(xué)法化學(xué)法是使用

15、各種化學(xué)試劑或藥物對(duì)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生直接或間接（通過(guò)代產(chǎn)物）作用，由此誘發(fā)動(dòng)物疾病模型。化學(xué)法誘發(fā)CH主要為藥物誘導(dǎo)法，具有操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)少、形成快、心肌病變明顯、動(dòng)物死亡率低的優(yōu)勢(shì)，并能模擬機(jī)體腎上腺素分泌量增加導(dǎo)致CH的病理過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，藥物誘導(dǎo)主要通過(guò)注射給藥或植入滲透泵等方式，持續(xù)性地給予某種藥物，使受試動(dòng)物在藥物的持續(xù)刺激下誘發(fā)CH。其機(jī)制是通過(guò)激活動(dòng)物腎上腺素促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和多種神經(jīng)分泌激素的形成，如去甲腎上腺素（NE）、異丙腎上腺素（ISO）等兒茶酚胺類能激動(dòng)、受體，刺激心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白DNA的合成，促進(jìn)蛋白合成、膠原沉著、心肌纖維化，最后出現(xiàn)CH。白崇峰等 22選用SD大鼠，采

16、取腹腔注射去甲腎上腺素1.5 mg/kg、每日2次、持續(xù)28 d形成CH模型； Chowdhury D等23以ISO皮下注射、 5 mg/kg、 1 次/d、 14 d得到SD大鼠CH模型；Takeshita D 等24利用皮下植入 ISO 滲透泵方式，考察了 1.2mg/ （kg · d）、 3 d和1.2 mg/ （kg · d）、 7 d不同劑量的ISO對(duì)CH的影響，結(jié)果顯示3 d和7 d不同ISO劑量誘導(dǎo)的CH形狀和功能無(wú)顯著性差異， 3 d的ISO劑量足以誘發(fā)CH。3 生物法生物法主要指通過(guò)動(dòng)物自身的遺傳因素和轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得某種疾病模型的方法。該法復(fù)制CH模型主要

17、有自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型和轉(zhuǎn)基因CH動(dòng)物模型。3.1 SHR模型SHR多由基因遺傳決定。SHR大鼠在出生后，血壓隨著鼠齡的增長(zhǎng)而不斷升高， 4周齡時(shí)大鼠的心肌質(zhì)量即開(kāi)始增加， 34個(gè)月時(shí)血壓即已穩(wěn)定升高， CH亦加重， SHR CH以左心室肥厚為主，但亦可能伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓與右心室肥厚。有研究表明， SHR大鼠至14周齡時(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯的左心室肥厚， 24周時(shí)進(jìn)一步加劇，但差異并不明顯25。Rysa J等26 通過(guò)對(duì)SHR大鼠基因表達(dá)的觀察，發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因表達(dá)的增加與CH的發(fā)展有一定聯(lián)系。3.2 轉(zhuǎn)基因型CH轉(zhuǎn)基因動(dòng)物維持著遺傳背景的高度真實(shí)，故通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究得出的結(jié)論具有其

18、他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所不具備的真實(shí)性；同時(shí)，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物也是新的治療方法研究體系和新的藥物篩選系統(tǒng)。轉(zhuǎn)基因型CH模型的建立為CH等心血管疾病的研究提供了更新、更全面的舞臺(tái)。3.2.1 肌球蛋白突變模型肌球蛋白由2條重鏈（MHC）和2條輕鏈（MLC）組成， MHC分、 2種亞型。小鼠-MHC基因第403密碼子產(chǎn)生錯(cuò)義突變，即R403Q。小鼠模型表現(xiàn)為肌細(xì)胞排列紊亂、纖維化、心臟功能障礙，且雌性的病理變化比雄性更顯著， CH局限于左心房。R403Q是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的與家族性心肌病（FHC）相關(guān)的突變基因。Lowey S等 27研究顯示，在小鼠-MHC和-MHC中R403Q突變將對(duì)CH產(chǎn)生相反的作用：小鼠-MHC中R

19、403Q突變使小鼠肌動(dòng)蛋白絲滑行速度增加，而-MHC中R403Q突變的小鼠肌動(dòng)蛋白絲滑行速度下降。3.2.2 肌球蛋白結(jié)合蛋白C （MYBPC）突變模型 MYBPC突變可導(dǎo)致CH，突變類型為插入、缺失或剪接位點(diǎn)突變，導(dǎo)致肌球蛋白和肌聯(lián)蛋白結(jié)合位點(diǎn)缺少。Cheng Y等28通過(guò)基因敲除技術(shù)，將小鼠心肌上MYBPC基因敲除，導(dǎo)致肌小節(jié)收縮功能障礙和結(jié)構(gòu)破壞，從而影響小鼠心肌收縮與心室結(jié)構(gòu)改變，證實(shí)MYBPC基因敲除會(huì)影響心肌收縮和心室重構(gòu)，誘發(fā)代償性心肌肥大。3.2.3 肌鈣蛋白T突變模型董偉等29用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增人心肌肌鈣蛋白T （cTnT）全長(zhǎng)互補(bǔ)DNA （cDNA），用點(diǎn)突變方法使

20、cDNA在275堿基產(chǎn)生GA的突變，編碼的氨基酸由精氨酸（Arg）突變?yōu)楣劝滨０罚℅ln），將cTnT R92Q （cTnT基因第92密碼子產(chǎn)生錯(cuò)義突變，即R92Q）基因克隆入小鼠心臟特異表達(dá)的-MHC的下游構(gòu)建cTnT R92Q轉(zhuǎn)基因載體。然后，用顯微注射法將線性化的轉(zhuǎn)基因載體注射到C57BL/6J （小鼠品系，純系）小鼠的受精卵中。待小鼠出生后9月齡cTnTR92Q轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟進(jìn)行病理解剖，觀察到cTnT R92Q轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟明顯大于同窩陰性小鼠，表明CH造模成功。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型在分子、細(xì)胞和整體水平上有機(jī)結(jié)合起來(lái)，為研究人類疾病、揭示各個(gè)基因的各種功能起到了重大作用；而且，轉(zhuǎn)基因

21、動(dòng)物模型的建立為人類疾病的深入研究開(kāi)辟了新的思路，有助于認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)、確定治療方案與藥物開(kāi)發(fā)。但同時(shí)，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型研究耗時(shí)較長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴，因而受到了一定限制。4 結(jié)語(yǔ)近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者采用物理、化學(xué)、生物等方法建立的各種CH動(dòng)物模型，均能較好地模擬人類心肌疾病的發(fā)病過(guò)程，并隨著研究不斷深入，實(shí)驗(yàn)的成功率、仿真度等都在逐漸提高。在這些模型中，目前使用最廣的是通過(guò)部分縮窄主動(dòng)脈這一經(jīng)典的造模方法，是目前研究CH較為理想的模型。此外，轉(zhuǎn)基因CH小鼠也逐漸參與到CH疾病研究的過(guò)程中來(lái)，為研究CH提供了一種新的工具，并且在分子水平更深的層次上實(shí)現(xiàn)CH疾病模型的復(fù)制，突破了傳統(tǒng)造模方式受外界因素的干擾。

22、轉(zhuǎn)基因CH小鼠模型的建立在其功能與與疾病關(guān)系的研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。筆者相信，隨著人類對(duì)轉(zhuǎn)基因技術(shù)理論與實(shí)踐研究的深入，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型可能將會(huì)成為未來(lái)發(fā)展的方向。參考文獻(xiàn) 1 Yang FY， Liu Z， Wang YJ， et al. Hydrogen sulfide endo-thelin-induced myocardial hypertrophy in rats and themechanism involvedJ. Cell Biochem Biophys， 2014， 70（3）： 1 683. 2 Zhang L， Mmagu O， Liu L， et al. Hypert

23、rophic cardiomy-opathy：can the noninvasive diagnostic testing identify high risk patients?J. World J Cardio， 2014， 6 （8）： 764. 3 峰，耀光.大鼠心肌肥厚模型概述J.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010， 48 （32）： 6. 4 Ezequiel JM， Jon P， Dipin G， et al. Novel experimentalmodel of pressure overload hypertrophy in ratsJ. J SurgiRes， 2009， 153 （2

24、）： 287. 5 徐洪，臧旺福.微創(chuàng)建立主動(dòng)脈弓縮窄動(dòng)物模型與超聲評(píng)價(jià)J.中華胸心血管外科雜志， 2012， 28 （9）： 544. 6 周亞光，屠恩遠(yuǎn)，王照華，等.大鼠胸主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)心肌肥厚模型的建立J.中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志， 2008， 18 （12）：21. 7 Kompa AR， Wang BH， Phrommintikul A， et al. Chronicurotensin receptor antagonist treatment does not alterhypertrophy or fibrosis in a rat model of pressure-over-load

25、 hypertrophyJ. Peptides， 2010， 31 （8）： 1 523. 8 Phrommintikul A， Tran L， Kompa A， et al. Effects of a Rho kinase inhibitor on pressure overload induced cardiac hy-pertrophy and associated diastolic dysfunctionJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2008， 294 （4pt2）： H1 804. 9 王彥珍，勝，蔡莉蓉，等.大鼠腹主動(dòng)脈狹窄高血壓心肌肥厚

26、模型的優(yōu)化J.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)， 2004， 25 （3）：231.10 黃幀檜，培，帆，等.根素對(duì)腎性高血壓大鼠ape-lin-12、 Ang與NO含量與血壓的影響J.中國(guó)病理生理雜志， 2011， 27 （12）： 2 323.11 Vélez JM， Chamorro GA， Calzada CC， et al. A study of prevention and regression of cardiac hypertrophy with a prolactin inhibitor in a biological model of ventricular hy-pertrop

27、hy caused by aorto caval fistulae in ratJ. Cardio-vasc Pathol， 2013， 22 （5）： 357.12 Cantor EJ， Babick AP， Vasanji Z， et al. A comparative seri- al echocardiographic analysis of cardiac structure and function in rats subjected to pressure or volume overload J. J Mol Cell Cardiol， 2005， 38 （5）： 7

28、77.13 Hankes GH， Ardell J， Wei CC， et al. Beta1-adrenoceptorblockade mitigates excessive norepinephrine release into cardiac interstitium in mitral regurgitation in dogJ.Ameri J Physiol， 2006， 291 （1）： H147.14 Leroux AA， Moonen ML， Pierard LA， et al. Animal mod-els of mitral regurgitation induced by

29、 mitral valve chordate tendineae ruptureJ. J Heart Val Dis， 2012， 21 （4）： 416.15 Henderson KK， Danzi S， Paul JT， et al. Rhysiological re-placement of T3 improves left ventricular function in an animal model of myocardical infarction-induce congestive heart failureJ. Circ Heart Fail， 2009， 2 （3）： 243

30、.16 Bellafiore M， Sivverini G， Palumbo D， et al. Increased cx43 and angiogenesis in exercised mouse heartsJ. Int J Sports Med， 2007， 28 （9）： 749.17 Kem OJ， Ceci M， Condorelli G， et al. Myocardial sarco- plasmic reticulum Ca 2 + ATPase function is increased by aerobic interval trainingJ. Eur J Cardio

31、vasc Prev Reha-bil， 2008， 15 （2）： 145.18 Konhilas JP， Maass AH， Luckey SW， et al. Sex modifies exercise and cardiac adaptation in miceJ. Am J Physiol，2004， 287 （6）： H2 768.19 Radovits T， OláhA， LuxA， et al. Rat model of exercise-in- duced cardiac hypertrophy：hemodynamic characteriza-tion using

32、left ventricular pressure-volume analysisJ.Heart Circul Physiol， 2013， 305 （1）： H124.20 余良主，璐，王柏軍，等.?；撬釋?duì)游泳訓(xùn)練誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的影響J.湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 27 （3）： 185.21 徐同毅，慶奇，本，等.長(zhǎng)期被動(dòng)跑輪運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)建立大鼠生理性心肌肥厚模型J.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 35（7）： 697.22 白崇峰，黎濤，馬春山，等. 5-HT2受體阻斷劑在去甲腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚中的作用J.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2012， 29 （2）： 149.23 Chowdhury D， Tangutur AD， Khatua TN， et al. A pro-teomic view of i