2022抗EGFR單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(全文)

1、2022 抗 EGFR 單抗治療復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（全文）頭頸部腫瘤通常發(fā)生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中 90% 以上的 病理學(xué)類型為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（ SCCHN ）。除鼻咽癌以外， SCCHN 疾 病成因主要與煙草致癌物及乙醇相關(guān)，部分口腔癌與嚼食檳榔及煙葉有 關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（HPV ）感染有關(guān)。頭頸部鱗癌對(duì)患者外貌和基本生理功能、語(yǔ)言功能會(huì)產(chǎn)生較大破壞，嚴(yán)重影響患者的生活 質(zhì)量，因此盡早采取合理的干預(yù)措施，使腫瘤迅速退縮并降低腫瘤負(fù)荷對(duì) 提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的生存期具有重要意義。近年來(lái) SCCHN 的系統(tǒng)治療已取得了快速的進(jìn)展，靶向治療和免疫治療均

2、 已獲批用于頭頸部鱗癌的治療，為頭頸部鱗癌患者的藥物治療提供了新的 選擇。以程序性死亡 蛋白 -1 （PD-1 ）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑 制劑（ ICI ）在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。ICI 單藥或聯(lián)合使用均能夠延長(zhǎng) SCCHN 患者的生存時(shí)間?？贡砥どL(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向藥物西妥昔單抗于 2006年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA ） 批準(zhǔn)用于治療 SCCHN ，并于 2020 年 2 月正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管 理局（ NMPA ）批準(zhǔn)用于一線治療 R/M SCCHN ，這將為中國(guó)晚期頭頸腫 瘤患者提供更有效的一線治療方案，提升并優(yōu)化晚期 SCCHN 整體的治療 模

3、式。免疫治療、西妥昔單抗治療或兩者聯(lián)合使用均在臨床上取得重大突 破，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但目前仍有一些問(wèn)題尚需解決。免疫治 療尚存在程序性死亡蛋白配體 -1 （PD-L1 ）檢測(cè)率低、單藥緩解率低、 存在超進(jìn)展可能以及出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問(wèn)題。而在靶向治療方面， 針對(duì)北京、上海、廣州和成都等多家醫(yī)院的臨床調(diào)研顯示，臨床應(yīng)用抗EGFR單抗治療 R/M SCCHN 在EGFR檢測(cè)、抗 EGFR單抗的應(yīng)用時(shí)機(jī)、 抗EGFR單抗的聯(lián)合方案和應(yīng)用劑量以及抗EGFR單抗的治療周期等方面尚未達(dá)成共識(shí)。因此根據(jù)近年的國(guó)內(nèi)外臨床研究及實(shí)際診療經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)專家 組反復(fù)修改討論， 撰寫(xiě)了抗 EGFR 單抗治療復(fù)

4、發(fā) /轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞 癌臨床共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)師提供用藥參考以指導(dǎo)并優(yōu)化 SCCHN 的診 療實(shí)踐，從而使 SCCHN 患者 能夠接受抗 EGFR 單抗的規(guī)范化治療并最 大化臨床獲益。1、EGFR 靶點(diǎn)及在 R/M SCCHN 中的表達(dá)EGFR屬于酪氨酸激酶I型受體家族，其他家族成員包括人表皮生長(zhǎng)因子 受體2 （ HER2 ）、HER3和HER4。EGFR具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，為配體提供 了多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。在配體固定后，發(fā)生EGFR同源二聚化或與另一種 HER 受體發(fā)生異源二聚化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的激活，從而進(jìn)一步激活與 腫瘤增殖、凋亡、血管生成和細(xì)胞遷移 /侵襲相關(guān)的分子通路。EGFR表

5、達(dá) 異常與 SCCHN 患者的預(yù)后有關(guān)， 其中高達(dá) 90% 以上的 SCCHN 均高表達(dá) EGFRo研究發(fā)現(xiàn)，SCCHN患者中EGFR高表達(dá)，其總生存期（OS ）和 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較差。但目前并無(wú)證據(jù)支持 EGFR檢測(cè)結(jié)果用以指導(dǎo)SCCHN治療策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中無(wú)需常規(guī)檢測(cè)抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種重要方法是通過(guò)單克隆抗體與EGFR特異性結(jié)合，阻斷配體與受體結(jié)合而引起的活化過(guò)程。而西妥昔單抗即是針對(duì)這一 機(jī)制研發(fā)的抗EGFR單克隆抗體。專家意見(jiàn)1 : R/M SCCHN患者無(wú)需常規(guī)檢測(cè)EGFR以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，抗 EGFR單克隆抗體通過(guò)抑制 EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到抗

6、腫瘤作用。2、國(guó)內(nèi)獲批抗EGFR單抗介紹目前在多種基于 EGFR受體及其通路相關(guān)的 靶向藥物的臨床試驗(yàn)中，西 妥昔單抗是唯一療效明確且在中國(guó)獲批用于 R/M SCCHN治療的靶向藥 物。常見(jiàn)EGFR單抗見(jiàn)表1 o2.1 西妥昔單抗西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型|gG-1抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞外配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR細(xì)胞內(nèi)部分活化，同時(shí)引起 EGFR內(nèi)吞并導(dǎo)致 其在細(xì)胞表面的表達(dá)量下調(diào)，從而阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)由于 EGFR激活引起的 下游細(xì)胞增殖、黏附、血管生成等有關(guān)通路的活化， 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)（圖 1）。障上同的聿坑lib. J ijafomiMA ibodtlGf R mt 毗 lou

7、la tiuiKJlNameAMibOCh. CJQ3tniCt!3QTgG structufePha址 H stud?A-pprc- ed 伽 R U SCCHN indkrMMCstEiimaljCtwencE阿Y«P - I* r i" ir .IjJ.Cr?FiiinNo目阿過(guò)i;GlNLaKtUZilfDlbHumanized腳HAEGFCtflUAjmab blocks lhe bindi 謂 of EGJ; lc HGFR uid inhibiUi EGFR dimaiitonCd I membruneCyloplasmTumor cellP63K XKTAh

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9、ddu'glcjpmcnl圖1西妥昔單抗通過(guò)抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤作用西妥昔單抗除了對(duì)EGFR的直接抑制作用外，還可以通過(guò)其抗體Fc段與其他抗原提呈細(xì)胞的 Fc 丫受體結(jié)合來(lái)激活抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 作用（ADCC）。此外，西妥昔單抗還可以通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和腫瘤 抗原提呈過(guò)程，促進(jìn)T細(xì)胞的免疫活化，這也是其抗腫瘤作用的潛在機(jī)制 之一。也有學(xué)者認(rèn)為，西妥昔單抗作為EGFR抗體，可能通過(guò)抑制 DNA雙鏈斷裂的修復(fù)而發(fā)揮作用，可阻止DNA損傷的修復(fù)并降低腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的耐受性。2.2 尼妥珠單抗尼妥珠單抗是人源化抗 EGFR單抗。其于2008年在中國(guó)獲批上市用于與 放療

10、聯(lián)合治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的川/ W期鼻咽癌。由于尼妥珠單抗缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，目前 NMPA尚未批準(zhǔn)其在SCCHN中的使用3、抗EGFR單抗治療R/M SCCHN 的臨床實(shí)踐和推薦3.1 一線治療針對(duì) R/M SCCHN 患者，既往以鉑類藥物為基礎(chǔ)的單純化療是中國(guó)一線治 療常規(guī)應(yīng)用方案， 但患者總體的中位生存期不佳， 僅為 5.06.6 個(gè)月。2020 年 2 月 25 日，西妥昔單抗獲得 NMPA 批準(zhǔn)，用于與鉑類藥物和 5-FU 化 療聯(lián)合用于一線治療 R/M SCCHN ，其是全球首個(gè)也是目前唯一獲批治療 SCCHN 的靶向藥物，同時(shí)也是 NMPA 至今唯一批準(zhǔn)用于一線治療 R/M

11、SCCHN 的靶向藥物。目前已有多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究證實(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合化療用 于一線治療 R/M SCCHN 具有較好的療效和安全性。3.1.1 隨機(jī)臨床試驗(yàn) EXTREME 研究：在未經(jīng)治療的 R/M SCCHN 患者中對(duì)比 EXTREME方案與鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療作為一線治療的幵放標(biāo)簽、多中心川期隨機(jī) 對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究共納入 442例R/M SCCHN患者，患者隨機(jī)1 : 1分 組，研究組接受 6 個(gè)周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合 5-FU 以及西妥昔單抗，之后 接受西妥昔單抗維持治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受； 對(duì)照組接受 6 個(gè) 周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合 5-FU 。研究主要終點(diǎn)為 O

12、S， 次要研究終點(diǎn)包括 PFS、客觀緩解率（ORR ）、疾病控制率（DCR）及安全性等。研究結(jié)果顯 示，相比單純化療，西妥昔單抗聯(lián)合化療將患者中位 OS 延長(zhǎng)了 2.7 個(gè)月（10.1 個(gè)月 vs 7.4 個(gè)月， HR=0.80 ， 95% CI ：0.640.99 ， P=0.04 ）。此外西妥昔單抗聯(lián)合化療也顯著提高了患者的 PFS（5.6 個(gè)月 vs 3.3 個(gè)月，Pv 0.001 ）、ORR （ 36% vs 20%，Pv 0.001 ）及 DCR （81% vs 60%，Pv 0.001，表2 ）。安全性方面，西妥昔單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療皮膚反 應(yīng)及低鎂血癥發(fā)生率增加， 但未導(dǎo)致治

13、療延遲和中斷， 不影響患者耐受性， 兩組其他不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05 ）。此外，EXTREME方案對(duì)比化療還可通過(guò)迅速緩解癥狀改善患者生活質(zhì)量?；诖私Y(jié)果， EXTREME 方案在全球獲批并被推薦為一線治療 R/M SCCHN 的首選方 案。 CHANGE-2 研究：該研究基于中國(guó)人群對(duì)大劑量順鉑和 5-FU 耐受性 不佳的現(xiàn)狀，是一項(xiàng)評(píng)估改良劑量的 EXTREME 方案對(duì)比順鉑 為基礎(chǔ)化 療一線治療中國(guó)R/M SCCHN患者的多中心、幵放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照川期臨床 研究。共納入243例中國(guó)R/M SCCHN患者，按2 : 1的比例隨機(jī)入組， 治療方案相較 EXTREME 方案

14、，順鉑從 100 mg/m2 下調(diào)至 75 mg/m2 ， 5-FU 從第 14 天每天 1 000 mg/m2 下調(diào)至第 15 天每天 750 mg/m2 。 研究主要終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括 OS、ORR及安全性等。結(jié)果顯 示，與化療相比，使用改良 EXTREME 方案患者的中位 PFS（5.5 個(gè)月 vs4.2 個(gè)月， HR=0.57 ， 95% CI：0.400.80 ， P=0.001 )和中位 OS(11.1 個(gè)月 vs 8.9 個(gè)月， HR=0.69 ， 95%CI ： 0.500.93 ）均顯著提高。此外西 妥昔單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療可將 ORR 提升近兩倍（ 50 .

15、 0% vs 26.6% ， 表 2）。研究結(jié)果顯示， 相比西方患者人群， 使用改良劑量 EXTREME 方案 的中國(guó)患者人群的有效率更高。 安全性方面， 觀察組的安全性與 EXTREME 研究相似， 安全性良好， 未觀察到預(yù)期外不良反應(yīng)， 觀察組患者發(fā)生 3 級(jí) 以上不良反應(yīng)的比例冬5% o2021年的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南推薦西妥昔單抗與鉑類藥物和5-FU化療聯(lián)合，用于一線治療R/M SCCHN （I級(jí)推薦）。 TPEXTREME 研究：傳統(tǒng)聯(lián)合鉑類藥物和 5-FU 的治療方案中 5-FU 大 劑量長(zhǎng)時(shí)間的輸注方式，使部分患者（老年或體弱或心臟功能不全）無(wú)法 耐受此

16、方案， 因此 TPEXTREME 研究探索了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物和紫 杉醇類藥物化療方案的替代性。 TPEXTREME 研究是一項(xiàng)前瞻性全球多中 心的川期隨機(jī)對(duì)照研究，共入組539例既往未接受過(guò)全身化療的R/MSCCHN患者，按1 : 1隨機(jī)分別接受 EXTREME方案和TPEx方案。TPEx 方案相較 EXTREME 方案下調(diào)了化療劑量及周期 （順鉑 75 mg/m2 ， q3w+ 多西他賽 75 mg/m2 ， q3w ，共 4 個(gè)周期），同時(shí)西妥昔單抗維持治療由 單周方案改為每 2 周 1 次西妥昔單抗 500 mg/m2 治療。研究結(jié)果顯示，TPEx和EXTREME組的中位 OS接近

17、（14.5個(gè)月 vs 13.4個(gè)月，HR=0.89， 95%CI ： 0.741.08 ， P=0.23 ）。安全性方面， TPEx 組 263 例患者中有214 例(81%)和 EXTREME 組 265 例患者中的 246 例(93% )發(fā)生了 3級(jí)或3級(jí)以上不良事件（Pv 0.000 1，表3）鳶2 EXTREMtifCI-AKGE 2爭(zhēng)只申更宣昔爭(zhēng)匝第宵化庁與就庁牽SlU斤的肓啟對(duì)址I'ftb. 2 CwHparieii o>f theof ccCnwnib zsnbiied niti cJumotlKTa-py udl cJltintliLtrtpi' a_k電

18、 in the LXTRiLJklt rtndy ud theCILGE litiwKStkh-CdaMitist pl吃 pLililUb亦口囂£血口通 血jmidl泊gHR 03% 饑LXE空J(rèn)L rj222220Nfediin PFS <95% £0; raomli 3(1 C4 i)O.M(G 4WST：i<0001hfediuOC ：9j%CD fiMEHkioi2)-4>r門(mén)M-nc；,0眼咯丄 t j<J.OQ1CFLNGE-2 n兇7sMnluiiPF： SfSCDiLGflnlL5.542 1(-5 J»0.5?C.4CJ

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20、3414J33SI此外多項(xiàng)小型隨機(jī)臨床研究也顯示，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物及紫杉醇類藥物有較高的 ORR （40%63% ），中位 PFS為5.26.8 個(gè)月，中位OS為10.218.8 個(gè)月，與TPEXTREME研究結(jié)果一致。有鑒于此，TPEx方案可成為一線治療 R/M SCCHN的有效選擇，并被2021年CSCO指南作為專家I級(jí)推薦的1A類證據(jù)方案3.1.2真實(shí)世界研究西妥昔單抗聯(lián)合化療用于治療一線R/M SCCHN患者的方案近年來(lái)也在多項(xiàng)真實(shí)世界研究中證實(shí)了其療效及安全性（表4）*4蠡疏界葫究中西妥晉於疏對(duì)H制SCC冊(cè)蠱尹的療胃Tib. 4 Compinsoi of ±t efi

21、ciey of cetimoaib a. R.AI SCCHN pitwnts ii r&aJ-w£rld stsdits*ftcmPatieii££ caolicdBj&nnraOS 2 niglh z*f S r Ekcutl毗:D i. -, HDRFsmv > 百CetskabdEErfherap-(MO) vi誠(chéng)廠"SCCH> pstL«Eil5.“ %J亠zhanotiimpy akxe ”昭！氐“訛StadyP.MSCCHS-蘆14 曰粉豐< 詁嚴(yán)血亠n or picj.tutl'basB

22、dMeT-vlT.lv； g Lllviro8.16128.3923*: CMy wo fuLiaild 甜皿sLstei S<：rera nhsre 曲逋桶 W enhflted the 咗協(xié)ry 血 safe- of mu歸能 h first-lm tr&E啦 of RJ11SCCHS 二i 已工:口1 fiactce一項(xiàng)印度的真實(shí)世界研究共納入 229例R/M SCCHN 患者，其中140例接受西妥昔單抗聯(lián)合化療，89例接受單純化療?；仡櫺苑治鲲@示，西妥昔單抗聯(lián)合化療相較單純化療顯著增加了患者緩解率（RR) ( 77.1% vs44.9%，P=0.001 )、PFS (8.

23、1 個(gè)月 vs 6.1 個(gè)月)及OS (11.8個(gè)月vs8.0個(gè)月）。安全性方面，除皮膚不良反應(yīng)外兩組安全性相似。該研究在真 實(shí)世界中進(jìn)一步驗(yàn)證了 EXTREME研究方案的有效性及安全性，為該方案 用于一線R/M SCCHN患者提供了有力佐證。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究對(duì) R/M SCCHN患者接受基于西妥昔單抗化療的臨 床結(jié)局進(jìn)行分析，共納入 106例R/M SCCHN患者，所有患者均接受每 周西妥昔單抗治療，化療方案包括：順鉑和5-FU （ PF）順鉑75 mg/m2或每 3 周卡鉑（AUC=5 ），力口 5-FU1 000 mg（m2 d-1 ），連續(xù) 4 d，每3周1個(gè)周期;PF 順鉑60 m

24、g/m 2或每3周1次卡鉑（AUC=5 ）， 加5-FU 800 mg/ （m2 d-1 ）治療4 d，每3周1次;基于紫杉醇的化 療方案（第1天多西他賽和順鉑75 mg/m2，每3周1次，共4個(gè)療程 的紫杉醇每周80 mg/m2 ）;甲氨蝶呤（MTX ）每周40 mg/m2 。研究結(jié) 果顯示，患者 DCR為48.1%，ORR為28.3%。中位PFS和OS分別為 5.0和9.23個(gè)月。與接受少于11個(gè)周期的西妥昔單抗治療相比，接受西 妥昔單抗治療超過(guò)11個(gè)周期的患者的中位 PFS和中位OS更長(zhǎng)(PFS:7.0 個(gè)月 vs 3.0 個(gè)月， Pv0.001 ;OS：12.43 個(gè)月 vs 4.46

25、 個(gè)月， P=0.001 )。既往未接受同期放化療的患者與接受同期放化療的患者相比，中位PFS更好(6.0 個(gè)月 vs 4.0 個(gè)月， P=0.046 )。3.1.3 其他西妥昔單抗聯(lián)合方案滿足個(gè)體化治療需求對(duì)順鉑不耐受的患者：一項(xiàng)U期臨床研究納入46例R/M SCCHN患者，每周接受紫杉醇( 80 mg/m2 )和西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn) 展或不可接受的毒性。研究的主要終點(diǎn)是患者接受治療的RRo結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR 為 54% (95% CI ： 39%69% )，其中 10 例( 22% )為完全緩解，DCR為80%。中位PFS和OS分別為4.2個(gè)月(95% CI: 2.95.5 )和8

26、.1個(gè)月(95% CI: 6.69.6 )常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件是座瘡樣皮疹(24% )、乏力(17% )和中性粒細(xì)胞減少(13% )o未發(fā)現(xiàn)腫瘤EGFR表 達(dá)或 EGFR 基因拷貝數(shù)與應(yīng)答或存活之間存在相關(guān)性。該研究結(jié)果表明， 西妥昔單抗和每周 1 次的紫杉醇的聯(lián)合方 案可有效地治療 R/M SCCHN ， 且耐受性較好，是對(duì)鉑類藥物有禁忌的患者的治療選擇之一。 老年患者： R/M SCCHN 老年患者的最佳治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。 ELAN-FIT 研究分析了西妥昔單抗聯(lián)合化療在老年 R/M SCCHN 患者中的 療效。研究采用 CGA (老年評(píng)估系統(tǒng))將老年患者分成功能狀態(tài)較好( ELAN

27、-FIT )以及功能狀態(tài)較差 ( ELAN-UNFIT )兩個(gè)研究組。 ELAN-FIT組患者接受西妥昔單抗+卡鉑+5-FU治療，而ELAN-UNFIT 組患者則分別接受西妥昔單抗或甲氨蝶呤單藥治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ELAN-FIT組患者的ORR為40%，中位OS達(dá)到了 14.7個(gè)月，中位PFS為7.2個(gè)月。該研究 結(jié)果證實(shí)了西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑和 5-FU方案可有效地治療ELAN-FIT老 年R/M SCCHN患者。而ELAN-UNFIT 組中接受西妥昔單抗和甲氨蝶呤 治療的患者OS及PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的 PFS均小于3個(gè)月專家童見(jiàn)2 :基于CHANGE-2硏究結(jié)果,推薦中國(guó) 患者接至6個(gè)

28、周期的西妥昔單抗聯(lián)合順鉗75 mg/m2 f 5-FU 750 mg/ms治療f疾病緩解或穩(wěn)定 患者繼續(xù)接受西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進(jìn)展，專家竟見(jiàn)3 :基于TPEXTREME研究結(jié)果,推薦有 5FU治療禁忌證.持續(xù)靜脈輸液不方便的患者険二氫 喀唳脫氫酶（DPD ）缺乏癥及治療依從性較差的R/M SCC H N患者可一線接受4個(gè)周期的西妥昔單抗聯(lián)合鉗 類藥物（順鉗75 mg/ma, qBw） +多西他賽（75 mg/m2 ； q3w ） f疾病緩解或穩(wěn)走的患者繼續(xù)接受 西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進(jìn)展。西妥昔單抗 500 mg/ms f q2w維持治療對(duì)于中國(guó)R/IW SCCHN 患者更有優(yōu)

29、勢(shì)。專家意見(jiàn)4 :對(duì)于不適合接愛(ài)鉗類藥物者，推薦西 妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇每周方案的治療至疾病逬展*專家推薦5 ;對(duì)于身體狀況良好的老年R/MSCCHN患者,可一線接豈西妥昔單抗*卡lfi + 5-FU治療6個(gè)周期后,接豈西妥昔單抗維持治療。3.2二線治療 多項(xiàng)U期多中心臨床研究(表 5)評(píng)估了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物治療鉑類藥物難治性 R/M SCCHN 的有效性和安全性。 結(jié)果顯示， 西妥昔單抗無(wú) 論聯(lián)合鉑類藥物 /5-FU 或作為單藥均顯示出一定的療效，DCR 達(dá)到46%53% ，而中位 OS 為 5.911.7 個(gè)月。安全性方面， 常見(jiàn)的不良事件 是貧血、痤瘡樣皮疹、白細(xì)胞減少癥、疲勞及不適

30、、惡心和嘔吐。單藥階 段最常見(jiàn)的西妥昔單抗相關(guān)不良事件為皮膚反應(yīng)，尤其是皮疹( 49% 的患 者，主要為 1 或 2 級(jí))，但整體可控。對(duì)上述 3 項(xiàng)研究的合并性分析發(fā)現(xiàn)， 與二線治療其他治療方案相比，西妥昔單抗在鉑類藥物治療失敗的R/MSCCHN 患者中具有延長(zhǎng)生存期的潛力，且未增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)。 鉑類藥物治療失敗后單獨(dú)用西妥昔單抗的治療結(jié)果似乎與鉑類藥物聯(lián)合 西妥昔單抗的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05 ) o 一項(xiàng)回顧性研究分析了每周紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗二線治療一線治療失 敗的 R/M SCCHN 患者的療效。所有患者接受每周 1 次1 h 的 80 mg/m2 的紫杉

31、醇加西妥昔單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， ORR 為 55% ，中位應(yīng)答時(shí)間為 5.0 個(gè)月(95% CI : 3.311.1 )o 中位 PFS為 4.0 個(gè)月(95% CI : 2.95.0 )， 中位 OS 為 10.0 個(gè)月(95% CI ： 7.912.0 )。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮 疹/毛囊炎和慢性貧血。該研究結(jié)果表明，對(duì)于鉑類藥物治療失敗的R/MSCCHN 患者，每周紫杉醇加西妥昔單抗的治療方案是有效的。另一項(xiàng)回 顧性研究分析了西妥昔單抗聯(lián)合每周紫杉醇治療鉑類藥物治療失敗或不 適于鉑類藥物治療的 R/M SCCHN 患者的療效和安全性。 所有患者接受每 周80 mg/m2的紫杉醇聯(lián)合西妥

32、昔單抗治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR為55% ( 95% CI : 31%76% )，中位應(yīng)答時(shí)間為10.23個(gè)月，中位PFS和OS分別為5.4和9.1個(gè)月。主要不良反應(yīng)包括皮疹(70%的患者出現(xiàn)皮疹，其中3級(jí)皮疹占5% )，皮疹嚴(yán)重 程度與ORR相關(guān)。專家意見(jiàn)6 :對(duì)于一線基于含鉗化療方案治療失敗 的R/M SCCHN患者.推薦接受西妥昔單抗單藥治療 或聯(lián)合紫衫醇周療的方案。專家意見(jiàn)7 :對(duì)于一線接受1CI治療失敗的患者,推 薦基于西妥昔單抗的聯(lián)合化療方案*聯(lián)合藥物應(yīng)基于 之前的藥物暴露加以調(diào)整。表S 曲:雖吉單乳的劇莊曬究"Ti 5 Fbist St

33、riftb nf cetvsijB-ibi*'kmBae坦a £ tl 閩Hertiat K & at al ：時(shí)：J 3, it alF.epEiaiL.cjrolffjin 亠 2-FL! if the matimH k=c ftatiajefraTOiv tc fIihsue1Cermnab Eiciiotbcrapv :ct 311-1 SCL 三X7T± tllJ&Z pj=tZ11ZILlieatnzen#Dfpariiis9651-ORE%10IB1>DCF%*wmOS nsEth.£.1H.73 9TTP f-iKrn

34、fr2 B7 4-25* Mwt 1噸ilwdi常ftrrh*T TtluiTi rti*sfty wnw-Hiit nofR-M SCCHN4、抗EGFR單抗的安全性及不良反應(yīng)管理對(duì)于R/M SCCHN 患者，提高生活質(zhì)量是主要治療目標(biāo)之一。實(shí)施最佳方案可以預(yù)防、檢測(cè)和治療相關(guān)不良反應(yīng)，有助于減少其持續(xù)時(shí)間并提高患者生活質(zhì)量。一線R/M SCCHN患者應(yīng)用抗EGFR治療的方案主要包含 EXTREME以及TPEx方案。EXTREME研究顯示，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔 單抗對(duì) 3/4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率影響有限， 兩組安全性基本相似 ( EXTREME vs 化療) ，主要不良反應(yīng)包括貧血 (19%

35、vs 13% )、皮膚反應(yīng)(9% vs 1% )、 低鎂血癥( 5% vs 1% )、厭食( 5% vs 1% )及輸液反應(yīng)( 3% vs 0% )。 CHANGE-2 研究結(jié)果也表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療 R/M SCCHN 的 安全性良好。 主要不良反應(yīng)包括痤瘡樣皮疹、 輸液相關(guān)不良反應(yīng)、 口腔炎、 中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、白細(xì)胞減少癥、低鈉血癥、低鎂血癥等。大部 分不良反應(yīng)都是 1/2 級(jí)，發(fā)生 3/4 級(jí)不良反應(yīng)的人群不超過(guò) 5%，很少有 患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量或停藥。 TPEx 方案相較 EXTREME 具有 更佳的整體安全性，大于 4 級(jí)的不良事件顯著低于 EXTREME

36、方案(39% vs 52% )。TPEx方案主要不良事件包括貧血、低鎂血癥、低鈣血癥及低磷 血癥。對(duì)于不良反應(yīng)的有效管理包括預(yù)防、早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)。預(yù)防包括對(duì)患 者進(jìn)行教育，確?？梢栽谠缙谧R(shí)別不良反應(yīng)的體征，并在治療前對(duì)患者器 官功能及體能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)注意預(yù)防皮膚和輸液反應(yīng)以及消化道等 不良反應(yīng)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)則需要醫(yī)師在輸液期間及之后密切監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)并聯(lián) 合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)( MDT )對(duì)嚴(yán)重毒性進(jìn)行評(píng)估和管理。而當(dāng)患者出現(xiàn)不良反 應(yīng)時(shí)則需采取相應(yīng)的主動(dòng)干預(yù)措施。皮膚反應(yīng)是西妥昔單抗治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。多數(shù)皮膚反應(yīng)屬于 輕度并可通過(guò)預(yù)防措施加以控制。但若管理不當(dāng)則會(huì)影響日?；顒?dòng)并引發(fā) 后

37、續(xù)感染。 痤瘡樣皮疹是最常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)， 其治療方案可參考以下建議：12級(jí)皮疹無(wú)需更改藥物劑量或停止用藥1級(jí)皮疹無(wú)需特殊治療。2級(jí)皮疹可對(duì)患者外用1%克林霉素凝膠、3%紅霉素凝膠/霜或0.75%1.00% 甲硝唑霜/凝膠，每天2次抗菌治療，直到病情消退至1級(jí)。不建議給患者使用過(guò)氧化苯甲酰。對(duì)于病變位于頭皮的患者可用2%紅霉素洗劑。當(dāng)皮疹病變以丘疹為主時(shí)，無(wú)需全身治療。但病變?nèi)粢阅摪挒橹鲿r(shí)，患者可 口服米諾環(huán)素100 mg/d，多西環(huán)素100 mg/d，連續(xù)服藥4周，直至 癥狀消退為止?；蚩诜瞧べ|(zhì)激素（甲基潑尼松龍0.4 mg/kg，潑尼松0.5 mg/kg ），不超過(guò)10 d。對(duì)于3級(jí)的皮疹

38、患者中斷治療不超過(guò) 21 d， 直至病情緩解為2級(jí)或2級(jí)以下。治療措施可參考上述方法。患者皮疹好轉(zhuǎn)后可恢復(fù)西妥昔單抗治療。如果皮疹復(fù)發(fā)達(dá)到4次或4次以上，應(yīng)停止治療。對(duì)于4級(jí)的皮疹，應(yīng)中斷治療。使用治療2級(jí)皮疹的外用藥物治療，結(jié)合全身治療（異維甲酸0.30.5 mg/kg 、甲基潑尼松龍、地塞米松、 撲爾敏、阿莫西林/克拉維酸、慶大霉素）。其他不良反應(yīng)如果為輕至中度（12級(jí)），無(wú)特殊情況不需要停藥或減少劑量，但對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮立即停藥或減少用藥劑量，并采取相應(yīng)的治療措施，待不良反應(yīng)緩解至12級(jí)即可恢復(fù)治療。專家意見(jiàn)8 :與單純化疔相比西妥昔單抗治療相 關(guān)的不良反應(yīng)通常耐受性良好并且可接受。與西妥昔 單抗治療方案相關(guān)的常見(jiàn)不罠事件，包括皮膚反應(yīng)澤 輸液反應(yīng)和電解質(zhì)索亂.可通過(guò)輸注前預(yù)防魯輸注時(shí) 及輸注后密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù)加以有效控制啟5、展望5.1 抗EGFR單抗聯(lián)合免疫治療（PD-1抑制劑）西妥昔單抗通過(guò)與 EGFR 結(jié)合阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死 亡；還可以招募和活化免疫細(xì)胞從而攻擊腫瘤細(xì)胞。而腫瘤的免疫抑制機(jī) 制會(huì)使西妥昔單抗介導(dǎo)的免疫效應(yīng)減弱，因此 I