2022逆轉(zhuǎn)和消退動脈粥樣硬化斑塊的現(xiàn)實：來自IVUS試驗的證據(jù)(全文)

1、2022 逆轉(zhuǎn)和消退動脈粥樣硬化斑塊的現(xiàn)實：來自 IVUS 試驗的證據(jù)（全文）動脈粥樣硬化形成機制的研究從 19 世紀開始，從最早的單純脂質(zhì)儲 積、內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌增殖到慢性炎癥假說，各種機制互 相補充，共同構(gòu)成了目前我們對動脈粥樣硬化的認識。從認識動脈粥樣硬 化這種疾病開始，我們也開始針對這些病因進行逆轉(zhuǎn)粥樣硬化的嘗試，目 前認識到的逆轉(zhuǎn)機制有脂質(zhì)或壞死核心的消退、內(nèi)皮功能恢復(fù)、平滑肌停 止增殖以及炎癥消退。目前為止，無論是生活方式干預(yù)還是藥物治療均證 明對逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化有益。逆轉(zhuǎn)粥樣硬化的獲益也非常顯著，近期的一 項薈萃分析認為降脂治療期間動脈粥樣硬化體積每減少1% 就可以

2、使心血管事件減少 20%1 。血管內(nèi)超聲 （IVUS ）作為一種冠狀動脈內(nèi)成像技術(shù)， 用于觀察血管壁的細節(jié)并以高重現(xiàn)性測量血管腔和斑塊面積 2 。與冠狀動 脈造影相比， IVUS 提供了更詳細的血管壁信息，包括動脈粥樣硬化斑塊 的大小和位置、斑塊組織特征和血管重塑。 IVUS 成為動脈粥樣硬化進展 消退試驗中的主要成像工具，因為它能夠準確測量斑塊體積并提供斑塊形 態(tài)的定量測量和組織特征 3-4 。1 消退和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的機制幾項實驗研究表明，動物模型顯示從高膽固醇飲食變?yōu)榈湍懝檀硷?食，動脈粥樣硬化斑塊面積可以減少，提示動脈粥樣硬化斑塊的消退有可 能5。Badimon 等研究顯示，斑塊脂蛋

3、白環(huán)境的改善可以通過減少斑 塊內(nèi)巨噬細胞和泡沫細胞的數(shù)量，下調(diào)炎癥標志物的表達和誘導抗炎標志 物的聚集來快速糾正巨噬細胞含量。病變消退伴隨著斑塊微環(huán)境的有效改 善，特別是血漿中含載脂蛋白 B（apoB ）水平的顯著下降和斑塊中脂質(zhì)流 出的顯著增加 7。斑塊消退是一個協(xié)調(diào)過程，涉及泡沫細胞和細胞外膽固醇儲存的消 耗，通過增強斑塊的遷移使巨噬細胞數(shù)量逐漸下降，以及用抗炎吞噬細胞 替代炎性巨噬細胞，參與去除壞死物質(zhì)和組織愈合。因此，使用降脂藥物 （如他汀類藥物）臨床研究的良好結(jié)果主要歸因于通過減少斑塊內(nèi)巨噬細 胞數(shù)量（病變易損性的一個重要特征）來誘導小的易損斑塊的穩(wěn)定性。這 些斑塊包含一個大的脂質(zhì)核

4、心和密集的內(nèi)膜巨噬細胞簇。此類病變僅占整 個斑塊群的 1020% ，但占急性臨床事件的 8090% 。2 低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）與動脈粥樣硬化消退和逆轉(zhuǎn)相關(guān)性Takagi 等8 首次報道了采用 IVUS 觀察使用普伐他汀對動脈粥樣硬化 消退影響的臨床試驗。研究結(jié)果顯示，普伐他汀對動脈粥樣硬化進展有顯 著地抑制作用， 盡管該研究的目標病變?yōu)闄M截面積。 2002 年， Matsuzaki 等 9 發(fā)現(xiàn)在雜合子家族性高膽固醇血癥（ HeFH ）患者中使用低密度脂蛋 白（ LDL ）單采術(shù)顯著抑制和輕微消退動脈粥樣硬化斑塊。他們還在試驗 中測量了目標斑塊的橫截面積。 GAIN 試驗第一次

5、應(yīng)用灰度 IVUS 測量斑 塊體積和斑塊特征體積分析。盡管他們無法確定斑塊的任何顯著消退，但 他們確實發(fā)現(xiàn)了灰度 IVUS上的斑塊強度增加10。REVERSAL試驗比較 了 40 mg 普伐他汀和 80 mg 阿托伐他汀在慢性冠狀動脈疾病患者中斑塊 體積的變化，研究結(jié)果顯示，普伐他汀組動脈粥樣硬化斑塊進展顯著減低 了，而阿托伐他汀組患者的 LDL-C 降低到 80 mg/ml 水平時，斑塊了停 止進展 11 。ASTEROID 研究是第一項觀察他汀是否存在逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化效果 的研究，使用 IVUS 來評估粥樣硬化情況，發(fā)現(xiàn)每天 40mg 瑞舒伐他汀可 在將 LDL-C 降低一半的同時，使 6

6、4%78% （不同方法評價）的患者動 脈粥樣硬化減輕12。ESTABLISH試驗通過連續(xù)血管內(nèi)超聲分析斑塊體積 的變化，探討了急性冠狀動脈綜合征（ ACS）患者早期積極他汀類藥物治 療的療效。研究結(jié)果顯示，使用 20 mg 阿托伐他汀進行 6 個月的早期積 極降脂治療，當 ACS 患者的 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 時，斑塊體 積顯著減少了 13% 。此外， 斑塊體積變化百分比與 LDL-C 降低百分比呈 顯著正相關(guān)，即使在 LDL-C 基線水平較低的患者中也是如此 13 。不同 患者、不同病變對他汀治療的反應(yīng)不同。根據(jù)尸檢數(shù)據(jù)， ACS 患者的冠脈 狹窄集中于 60%69% 之

7、間，嚴重狹窄反而不常見，這是由于 ACS 發(fā)生 往往與富含脂質(zhì)、壞死核心大、纖維帽薄的斑塊有關(guān)，這類斑塊在他汀治 療時容易消退；而對于導致穩(wěn)定冠脈缺血的穩(wěn)定斑塊，盡管在他汀治療時 也能逆轉(zhuǎn)，但不如 ACS 患者明顯。自從動脈粥樣硬化消退的這些早期試驗以來，已經(jīng)在慢性冠狀動脈疾病和 ACS 患者中進行了大量使用 IVUS 的臨床試驗。觀察結(jié)果一致地發(fā) 現(xiàn)，積極的降低 LDL-C 可以減少動脈粥樣硬化的進展并導致斑塊消退 14 。此外，斑塊變化的程度與 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有關(guān)。 這些變化在具有更多不穩(wěn)定斑塊的 ACS 患者中更為明顯，這些斑塊似乎 更容易隨著積極的 LDL-

8、C 降低而消退。在 PRECISE-IVUS 試驗證明除他 汀外，使用依折麥布可進一步減少斑塊體積，并證實了日本人群中積極降 低 LDL-C 治療的有效性。該研究還發(fā)現(xiàn)， ACS 患者的反應(yīng)比穩(wěn)定型冠狀 動脈疾病患者更大 15 。 GRA-GOV 試驗通過血管內(nèi)超聲測量 PCSK9 抗 體對斑塊消退的評估，該研究結(jié)果顯示，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）抑制劑與單獨使用他汀類藥物相比，在LDL-C水平降低到 36mg/dL 時，動脈粥樣硬化開始消退 16 。3 降低血脂穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊在通過積極的降脂治療使斑塊消退的過程中，治療還可以穩(wěn)定不穩(wěn)定 的斑塊并逆轉(zhuǎn)血管壁

9、的正向重塑。不穩(wěn)定斑塊的特征是薄的纖維帽、大的 脂質(zhì)核心和炎癥細胞浸潤 17 。在具有正重構(gòu)的血管段中經(jīng)常觀察到不穩(wěn) 定斑塊。降脂治療可以改變這些特征，使纖維帽增厚，減少脂質(zhì)核心，并 減少炎癥細胞浸潤 18 。這代表了血管壁正向重塑過程的逆轉(zhuǎn)。GAIN 試驗首次使用灰度 IVUS 報告了斑塊特征的變化 19 。2000 年初，開發(fā)了幾種 IVUS 系統(tǒng)來研究斑塊特征。 Kawasaki 等20 使用集成反向散射 IVUS 系統(tǒng)進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，他汀類藥物治療組斑塊的脂質(zhì)成分顯著減少。 Nasu 等21 報道了使用虛擬組織學 （ VH ）-IVUS 分析了氟伐他汀對冠狀動脈斑塊的

10、作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀顯著減少了冠狀動脈斑塊纖維脂肪組織和斑塊體積減少。 Park 等22 發(fā)現(xiàn) 瑞舒伐他汀治療可以改變由 VH-IVUS 估計的非罪犯冠狀動脈病變中的 斑塊組成和斑塊體積。組織學 IVUS 試驗的總體結(jié)果表明，積極降低 LDL-C 可以減少脂質(zhì)成分，無論是否減少斑塊體積 23 。積極的 LDL-C 降低也會減少血管壁的積極重塑，表現(xiàn)為血管尺寸的縮小。這些變化似乎 與 LDL-C 降低的程度相關(guān)，從這個角度進一步強化了“ LDL-C 越低越好” 的理論。4 斑塊消退的臨床意義以往的研究顯示，大部分 ACS、急性心肌梗死、心源性猝死的發(fā)病是 因為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，血栓形成

11、導致心肌壞死所致。 Nicholls 等24 在他們的 IVUS 試驗中發(fā)現(xiàn)有斑塊進展的患者發(fā)生心血管事明顯 高于斑塊消退患者。 ESTABLISH 試驗中經(jīng)過 4 年的隨訪發(fā)現(xiàn)， 斑塊消退 患者的預(yù)后明顯好于進展患者 25 。盡管幾種斑塊成像方式無法預(yù)測臨床 結(jié)果，但據(jù)報道，冠狀動脈成像方式為預(yù)測冠狀動脈疾病患者的未來臨床 事件提供了充分而有力的工具?，F(xiàn)有 IVUS 證據(jù)提示，降低血脂，主要是使 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 時，冠狀動脈粥樣斑塊停止發(fā)展， 不穩(wěn)定斑塊開始穩(wěn)定、 薄的纖維 帽開始變厚、脂開始變小，斑塊內(nèi)的炎癥細胞數(shù)量減少，原先易損斑塊不 容易破裂了，從而大幅度降低

12、急性心臟事件的發(fā)生，降低心血管死亡率。5 未來方向自 1900 年代以來，通過降低血脂來消退動脈粥樣硬化一直時一個目 標，早期的實驗和流行病學研究表明斑塊消退的可能性。從1980 年到2000 年進行了血管造影試驗，其總體結(jié)果表明，積極改變脂質(zhì)分布可以 抑制斑塊進展并導致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生不同程度的消退。IVUS 的引入進一步促進了對動脈粥樣硬化進展和消退的研究。這種方式使我們能夠 定量和定性地觀察和測量動脈粥樣硬化斑塊。觀察結(jié)果一致表明，積極的 降低 LDL-C 可以減少動脈粥樣硬化的進展并導致斑塊消退。此外，斑塊變化的程度與 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有關(guān)。 值得注意的是

13、，在日本、歐洲和美國血脂的建議中提倡的 LDL-C 達到 70 mg/dL 閾值是 IVUS 觀察到的冠狀動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)和消退的理論折點 25 。此外，在 IMPROVE-IT 和 FOURIER 研究中尚未確定 LDL-C 降低 獲益的最低的閾值水平。 IMPROVE-IT 和 FOURIER 試驗發(fā)現(xiàn)，無論 LDL-C 水平如何，依折麥布和 evolocumab 均可獲得額外益處 25 。通 過積極的 LDL-C 降低治療使斑塊消退的過程也可以穩(wěn)定不穩(wěn)定的斑塊并 逆轉(zhuǎn)血管壁的正向重塑。對膽固醇吸收（使用依折麥布）和 PCSK9 活性 抑制（使用 evolocumab 或 alirocumab ）的藥物為接受他汀類藥物治 療患者的 LDL-C 進一步降低提供了潛在的幫助。由于他汀類藥物和依折麥布或 PCSK9 抑制劑的聯(lián)合治療比他汀