晚期非小細(xì)胞肺癌化療最新進(jìn)展

1、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力張力*；NR，無報(bào)告，無報(bào)告NEJM 362:2380, 2010; Lancet Oncol 11:121, 2010;ASCO 2011, abst 7520; ASCO 2011, Abstract7503研究研究患者患者人群人群TKI病例數(shù)病例數(shù)PFS(月）月）OS（月）（月）TKI化療化療HR（95CI）TKI化療化療HR（95CI）III期臨床中腺癌患者亞組分析期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不亞裔、不吸煙吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.6421.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韓裔

2、、不韓裔、不吸煙吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床期臨床NEJ002日本日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)N/AN/A1.065EURTAC高加索裔高加索裔E1739.75.20.37(0.25

3、-0.54)0.80(0.47-1.37) 一線非鱗癌：多西他賽一線非鱗癌：多西他賽 vs 培美曲塞培美曲塞S380 維持治療維持治療PARAMOUNT 二線治療：化療二線治療：化療 vs 靶向靶向 TAILOR 化療聯(lián)合靶向治療：化療聯(lián)合靶向治療：FASTACT IINVALT-10 一線非鱗癌：多西他賽一線非鱗癌：多西他賽 vs 培美曲塞培美曲塞S380 維持治療維持治療PARAMOUNT 二線治療：化療二線治療：化療 vs 靶向靶向 TAILOR 化療聯(lián)合靶向治療：化療聯(lián)合靶向治療：FASTACT IINVALT-10多西他賽75 mg/m2 + 卡鉑 AUC = 5 mg/mL x m

4、in 培美曲賽500 mg/m2 D1,卡鉑卡鉑 AUC = 5 mg/mL x min既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素 PS: 0 or 1 Vs 2 Stage IIIb Vs IV(N=260)主要終點(diǎn)：無毒性(3/4級)生存時(shí)間(SWT)激素預(yù)處理: 多西他賽組地塞米松8mg PO bid，6次(在多西他賽靜滴前12小時(shí)給予首劑)全球23個(gè)中心參與1.00.80.60.40.20.050101520253035無3或4級毒性生存期 (SWT，月)中位SWTPC：3.2個(gè)月DC：0.7個(gè)月Log-rank P0.001調(diào)整后HR=0.45*95%CI: 0.34-0.6

5、1P0.001無事件率Ganju V, et al. 2011 WCLC Abstract O32.07.1.00.80.60.40.20.003691215182124273033時(shí)間 (月)多西他賽/卡鉑 (n=105)培美曲塞/卡鉑 (n=106)PFS未調(diào)整HR=0.9695%CI=0.72-1.29P =0.801個(gè)月個(gè)月Ganju V, et al. 2011 WCLC Abstract O32.07.時(shí)間 (月)03691215182124273033多西他賽/卡鉑 (n=105)培美曲塞/卡鉑 (n=106)未調(diào)整P一線腺癌一線腺癌OS：多西他賽與培美曲賽相同：多西他賽與培美曲

6、賽相同個(gè)月個(gè)月 盡管本研究中培美曲塞組無盡管本研究中培美曲塞組無3或或4級治療相關(guān)毒性生存期級治療相關(guān)毒性生存期(SWT)顯著長于顯著長于DC組，但培美曲塞組的組，但培美曲塞組的PFS與與OS并不優(yōu)于并不優(yōu)于多西他賽組多西他賽組 因此，多西他賽治療晚期非鱗癌因此，多西他賽治療晚期非鱗癌NSCLC患者的療效與培美曲患者的療效與培美曲塞相當(dāng)塞相當(dāng) 不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞多西他賽明顯劣于培美，但貧血和不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞多西他賽明顯劣于培美，但貧血和血小板減少多西優(yōu)于培美血小板減少多西優(yōu)于培美 一線非鱗癌：多西他賽一線非鱗癌：多西他賽 vs 培美曲塞培美曲塞S380 維持治療維持治療PARAMOU

7、NT 二線治療：化療二線治療：化療 vs 靶向靶向 TAILOR 化療聯(lián)合靶向治療：化療聯(lián)合靶向治療：FASTACT IINVALT-10Paz-Ares L, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7507.既往未經(jīng)任何治療的IIIB/IV非鱗NSCLC (N = 939)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m 500 mg/m2 2Day 1 Day 1 ，2121天天/ /周期周期 + +BSCBSC(n = 359)(n = 359)安慰劑安慰劑 Day 1 Day 1 ，2121天天/ /周期周期 + +BSCBSC(n = 180)(n = 180)培美曲塞培美曲

8、塞500 mg/m500 mg/m2 2 + +順鉑順鉑 75 mg/m 75 mg/m2 2 Day 1 Day 1 ，2121天天/ /周期周期 l 隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照III期臨床研究分層因素：PS 0 vs 1, stage IIIB vs IV, 誘導(dǎo)化療的療效(CR/PR vs SD)誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療 4 個(gè)周期維持治療直至進(jìn)展CR/PR/SD基線特征基線特征培美曲塞培美曲塞 + BSC(n = 359)安慰劑安慰劑 + BSC(n = 180)男性, %5662中位年齡, 歲 (范圍)6162吸煙狀態(tài), %從未之前或目前吸煙23761980ECOG PS 0/1/2-3, %3

9、2/68/0.333/66/1組織學(xué), %腺癌大細(xì)胞其他非鱗癌86778974誘導(dǎo)化療的緩解情況, %CR/PRSD44534253Paz-Ares L, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7507. 培美曲塞較安慰劑明顯延長患者培美曲塞較安慰劑明顯延長患者OS 所有亞組患者均有獲益，包括疾病分期、誘導(dǎo)治療緩解情況、所有亞組患者均有獲益，包括疾病分期、誘導(dǎo)治療緩解情況、ECOG PS、年齡、組織、年齡、組織學(xué)類型學(xué)類型Paz-Ares L, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7507.Patients at Risk, nPem +BSCPl

10、acebo+ BSC0月月3691215 18 21 2427 3033 360患者生存比率患者生存比率35918033316927213123510320078166651384910535792343121582300中位OS, 月 (95% CI)截尾率, %生存率, % (95% CI) 1 yrs 2 yrs培美曲塞培美曲塞13.9(12.8-16.0)28.758 (53-63)32 (27-37)安慰劑11.0(10.0-12.5)21.745 (38-53)21 (15-28)0月月36912150患者患者PFS比率比率PFS: 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)培美曲塞安慰劑未校正HR: 0.

11、62(95% CI: 0.49-0.79)Patients at Risk, nPem +BSCPlacebo+ BSC3591801325257152154000 培美曲塞培美曲塞 維持治療組與安慰劑組總體不良反應(yīng)發(fā)生維持治療組與安慰劑組總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似率相似因不良反應(yīng)中止用藥：培美曲塞因不良反應(yīng)中止用藥：培美曲塞 維持治療組維持治療組18% vs 安慰安慰劑組劑組7% 培美曲塞維持治療組患者培美曲塞維持治療組患者度不良反應(yīng)發(fā)生率較高度不良反應(yīng)發(fā)生率較高Paz-Ares L, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7507.時(shí)間時(shí)間, %培美曲塞培美曲塞 + BS

12、C (n = 359)安慰劑安慰劑 + BSC (n = 180)Grade 1/2Grade 3/4Grade 1/2Grade 3/4乏力17.54.710.61.1貧血11.76.44.40.6中性粒細(xì)胞下降5.05.80.60 在非鱗在非鱗NSCLC患者中，培美曲塞順鉑后培美曲塞患者中，培美曲塞順鉑后培美曲塞維持治療可顯著延長患者維持治療可顯著延長患者OS更長的中位更長的中位OS、1年生存率、年生存率、2年生存率和年生存率和PFS所有亞組的所有亞組的OS獲益均明顯，包括根據(jù)誘導(dǎo)治療療效分層獲益均明顯，包括根據(jù)誘導(dǎo)治療療效分層 (CR/PR vs SD) 培美曲塞維持治療不良反應(yīng)可耐受培

13、美曲塞維持治療不良反應(yīng)可耐受 首次證實(shí)，同藥維持治療可延長首次證實(shí)，同藥維持治療可延長NSCLC患者總體生患者總體生存存Paz-Ares L, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7507.Trials or AuthorsTreatment ComparisonNPFSOSHR (95% CI)P ValueHR (95% CI)P ValueFidiasImmediate vs delayed docetaxel566mPFS5.7 vs 2.7.0001mOS 12.3 vs 9.7.0853PARAMOUNTPremetrexed vs Placebo9390.

14、62(0.49-0.79).0010.78(0.64-0.96).0191Belani Gemcitabine vs Placebo5191.09(0.81-1.45).5750.97 (0.72-1.30).838SATURNErlotinib vs placebo19490.71 (0.62-0.82) .00010.81 (0.70-0.95).009INFORMGefitinib vs placebo2960.42 (0.33-0.55)0.00010.84 (0.62-1.14)0.26IFCT-GFPC 0502Erlotinib vs observation8340.82 (0.

15、73-0.93).0020.91 (0.80-1.04)NSEORTC 08021Gefitinib vs observation1730.61 (0.45-0.83).00150.83 (0.60-1.15).20. 一線非鱗癌：多西他賽一線非鱗癌：多西他賽 vs 培美曲塞培美曲塞S380 維持治療維持治療PARAMOUNT 二線治療：化療二線治療：化療 vs 靶向靶向 TAILOR 化療聯(lián)合靶向治療：化療聯(lián)合靶向治療：FASTACT IINVALT-10T.Mok, YL Wu,et al. NEJM 2009亞組間治療交互檢驗(yàn)亞組間治療交互檢驗(yàn) EGFR突變亞組EGFR無突變亞組吉非替尼

16、 (n=132)卡鉑紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼吉非替尼卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇處風(fēng)險(xiǎn)處風(fēng)險(xiǎn) :9142100851410002158吉非替尼 (n=91)卡鉑紫杉醇 (n=85)HR (95% CI) = (0.36吉非替尼事件數(shù), 97 (73.5%)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 111 (86.0%)HR (95% CI) = 吉非替尼事件數(shù), 88 (96.7%)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 70 (82.4%)04812162024無進(jìn)展生存概率04812162024無進(jìn)展生存概率月月ITT人群協(xié)變量的Cox分析Garassino MC, et al.

17、ASCO 2012 Abstract 7501.R1:1PD后不允許交叉 晚期/復(fù)發(fā)NSCLC 既往含鉑雙藥化療 EGFR野生型 KRAS基因檢測 ECOG PS 0-2分層因素： 研究中心 復(fù)發(fā)/進(jìn)展 之前接受的化療方案(培美曲塞 vs. 吉西他濱 vs. 長春瑞濱) ECOG PS (0-1 vs. 2) 組織學(xué)樣本質(zhì)量多西他賽75mg/m2 iv D1, 21 或 35 mg/m2 iv D1,8,15,28厄洛替尼150mg po. 每天多西他賽 (n=110)厄洛替尼 (n=109)中位年齡, 年(范圍)67(35-83)66(40-81)性別 (%)男女66.433.670.629

18、.4ECOG PS (%)01248.245.56.347.744.08.3組織學(xué)類型 (%)鱗癌腺癌其他20.975.53.628.463.48.2吸煙史 (%)吸煙(包括既往吸煙)從未吸煙者71.828.281.718.3KRAS狀態(tài) (%)突變型野生型22.777.323.976.1Garassino MC, et al. ASCO 2012 Abstract 7501.Garassino MC, et al. ASCO 2012 Abstract 7501.中位時(shí)間 (月) 6個(gè)月PFS (%)多西他賽3.428.9厄洛替尼2.416.971.00.80.60.40.200123456

19、多西他賽 (n=110)厄洛替尼 (n=109)時(shí)間 (月)HR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014PFS0.5 0.71.5 221920316152541369150510.72 (0.52-1.00)0.69 (0.52-0.93)0.69 (0.51-0.94)0.85 (0.30-2.42)0.72 (0.51-1.01)0.62 (0.33-1.15)1.23 (0.34-4.40)0.77 (0.46-1.27)0.67 (0.47-0.95)0.61 (0.33-1.12)168521670.84 (0.47-1.52)0.65 (0.46-0.90)p=0.

20、848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全組PS 0/1PS 2腺癌鱗癌其他女性男性不吸煙吸煙 (包括曾吸煙)KRAS突變型KRAS野生型NHR; 95%CIHR; 95%CI交互檢驗(yàn)多西他賽更好厄洛替尼更好Garassino MC, et al. ASCO 2012 Abstract 7501. TAILOR研究是目前僅有的在研究是目前僅有的在EGFR野生型患者中頭對頭比較野生型患者中頭對頭比較厄洛替尼與多西他賽療效的厄洛替尼與多西他賽療效的III期臨床研究期臨床研究 多西他賽顯著提高多西他賽顯著提高PFS、緩解率和疾病控制率、緩解率和疾病控制率 所有的毒性反應(yīng)均可預(yù)期

21、所有的毒性反應(yīng)均可預(yù)期 二線治療中，二線治療中，KRAS可能不是預(yù)后因子可能不是預(yù)后因子 發(fā)生發(fā)生199例死亡后將會進(jìn)行生存期分析例死亡后將會進(jìn)行生存期分析 一線非鱗癌：多西他賽一線非鱗癌：多西他賽 vs 培美曲塞培美曲塞S380 維持治療維持治療PARAMOUNT 二線治療：化療二線治療：化療 vs 靶向靶向 TAILOR 化療聯(lián)合靶向治療：化療聯(lián)合靶向治療：FASTACT IINVALT-10安慰劑安慰劑厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療既往未經(jīng)治療的的IIIB/IV期期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱吉西他濱+順鉑順鉑/卡鉑卡鉑6個(gè)周期個(gè)周期+安慰劑安慰劑吉西他濱吉西

22、他濱+順鉑順鉑/卡鉑卡鉑6個(gè)周期個(gè)周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療治療后治療后篩查篩查研究后研究后 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會評估獨(dú)立審查委員會評估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)周未進(jìn)展率、安全性、展率、安全性、QOLMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.00246810 12 14 16 1820 2224 26 28 3032 34 36 380

23、.20.40.60.81.0時(shí)間時(shí)間 (月月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.00246810 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.015.218.3GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時(shí)間時(shí)間 (月月)Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.H

24、R=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間時(shí)間 (月月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間時(shí)間 (月月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.1.00.80.60.40.2005.9162434401.00.80.60.4

25、0.200816243440時(shí)間時(shí)間 (月月)時(shí)間時(shí)間 (月月)PFSOSGC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.97 (0.69-1.36)P=0.8467RR: 26.1% vs 19.4%GC-E (n=69)GC-P (n=67)HR=0.77 (0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25 (0.16-0.39)全組全組 (EGFR M+)KRAS M+KRAS WTERCC IHC-ERCC IHC+EGFR F

26、ISH-EGFR FISH+EGFR IHC-EGFR IHC+0.23 (0.14-0.38)0.31 (0.13-0.77)0.31 (0.13-0.75)0.31 (0.07-1.30)0.20 (0.06-0.66)0.39 (0.10-1.57)0.23 (0.10-0.56)HR (95% CI)0.050.10.250.51.02.55.00.48 (0.27-0.84)0.55 (0.30-1.010.45 (0.14-1.47)0.72 (0.26-2.00)0.95 (0.21-4.26)0.38 (0.12-1.23)0.57 (0.11-2.97)0.48 (0.18-

27、1.26)HR (95% CI)-9785262512211229n0PFSOSGC-E更好更好GC-P更好更好HRGC-E更好更好GC-P更好更好HRMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.二線二線二線二線全組全組GC-E (n=226)GC-P (n=225)任何任何4882 TKI479 厄洛替尼厄洛替尼177抗代謝類抗代謝類201紫杉類紫杉類192鉑類鉑類100EGFR Mut+(n=49)(n=48)任何任何4785 TKI685 厄洛替尼厄洛替尼283抗代謝類抗代謝類182紫杉類紫杉類180鉑類鉑類80注：由于患者可免費(fèi)注：由于患者可免費(fèi)得到厄

28、洛替尼，得到厄洛替尼，GC-P組組交叉入組率很高交叉入組率很高M(jìn)ok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、ORR、毒性、緩解持續(xù)時(shí)間、毒性、緩解持續(xù)時(shí)間 分層因素：分層因素：WHO PS (0/1 vs. 2)既往治療療效既往治療療效 (CR+PR vs. SD+PD)鉑類治療后的無治療間期鉑類治療后的無治療間期 (6個(gè)月個(gè)月)組織學(xué)組織學(xué)(鱗癌鱗癌 vs. 非鱗癌非鱗癌)，為預(yù)設(shè)亞組分析，為預(yù)設(shè)亞組分析局部晚期或轉(zhuǎn)移性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線化療失敗一線化療失敗WHO PS 0-2聯(lián)合組：厄洛替尼

29、聯(lián)合組：厄洛替尼 150mg/d d2-16 +鱗癌：多西他賽鱗癌：多西他賽 75mg/m2 d1 q3w非鱗癌：培美曲塞非鱗癌：培美曲塞 500mg/dm2 d1 q3w單藥組：無論鱗癌還是非鱗癌單藥組：無論鱗癌還是非鱗癌厄洛替尼厄洛替尼150mg/dRN=231Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012時(shí)間時(shí)間 (月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化療：中位化療：中位6.1個(gè)月個(gè)月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9個(gè)月個(gè)月對分層因素進(jìn)行調(diào)整對分層因素進(jìn)行調(diào)整HR=0.7895%CI=0.59-1.0

30、4P=0.09Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316時(shí)間時(shí)間 (月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化療：中位化療：中位4.1個(gè)月個(gè)月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9個(gè)月個(gè)月P=NS厄洛替尼厄洛替尼+化療：中位化療：中位7.0個(gè)月個(gè)月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9個(gè)月個(gè)月P=0.10PFS時(shí)間時(shí)間 (月月)鱗癌亞組鱗癌亞組非鱗癌亞組非鱗癌亞組Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012時(shí)間時(shí)間 (月月)OS厄洛替尼厄洛替尼+化療：中位化療：中位7.8個(gè)月個(gè)月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位5.5個(gè)月個(gè)月對分層因素進(jìn)行調(diào)整對分層因素進(jìn)行調(diào)整HR=0.6795%CI=0.50-0.93P=0.02Aerts JG, et al. 2012 ESMO Abstract LBA29.厄洛替尼厄洛替尼(n=115)單藥化療單藥