PI3K-AKT信號(hào)通路圖譜

1、PI3K/AKT信號(hào)通路mTORClmTOflCiAklwUrrtaiPHA&ia 卜Aux >n 1nrtTOflC2葉1白訥加Mpy( AsieaArtcptuigy- ATG13TS2 >TSC1Ween Mytl4-niTOflCIa e氏4 E工磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信號(hào)參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞 功能的調(diào)節(jié)近年來(lái)發(fā)現(xiàn),IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所組 成的信號(hào)通路與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)該通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和 存活，其活性異常不僅能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，而且與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、腫 瘤血管生成以及細(xì)胞外基

2、質(zhì)的降解等相關(guān),目前以PI3K-Akt信號(hào)通路關(guān)鍵分子 為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略正在發(fā)展中物細(xì)胞中I型PI3K又分為IA和IB兩個(gè)亞型,他們分別從酪氨酸激酶連接受體 和G蛋白連接受體傳遞信號(hào).IA型PI3K是由催化亞單位p110和調(diào)節(jié)亞單位p85 所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性.PI3K通過(guò)兩種方式 激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用，引起二聚體構(gòu)象改變而被激活；另一種是通過(guò)Ras和p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的 活化.PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使 PIP3, PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH 結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白 Akt 和 PDK1(pho

3、sphoinositidedependentkinase-1)結(jié)合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化.Akt還能通過(guò)PDK2(如整 合素連接激酶ILK)對(duì)其Thr473的磷酸化而被激活活化的Akt通過(guò)磷酸化作用激 活或抑制其下游靶蛋白 Bad、Caspase9、NF- k B、GSK-3、FKHR、p21Cip1 和p27 Kip1等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等.PI3K-Akt信號(hào)通路的活性被類脂磷酸酶 PTEN(phosphatase and ten sin homolog deleted on chromosome ten) 和 SHIP(SH2-

4、containing inositol 5-phosphatase)負(fù)調(diào)節(jié)，他們分別從PIP3的3 '和5 '去除磷酸而將其轉(zhuǎn)變成 PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解.迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)下調(diào)Akt活性的特異磷酸酶， 但用磷酸酶抑制劑處理細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)Akt的磷酸化和活性均有所增加.最近發(fā)現(xiàn) Akt能被一種C末端調(diào)節(jié)蛋白(CTMP)所失活，CTMP能結(jié)合Akt并通過(guò)抑制Akt 的磷酸化而阻斷下游信號(hào)的傳遞,CTMP的過(guò)表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)v-Akt轉(zhuǎn)化細(xì)胞的表 型熱休克蛋白90(HSP90)亦能結(jié)合Akt,阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化 而失活,因此具有保護(hù)Akt的作用.本

5、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及的信號(hào)分子主要包括Integrin , FAK, Paxillin , ILK, PIP3 , S6 , p70S6K , RTK , Gabi , Gab2 , IRS-1 , PI3K , PTEN , AKT , PDK1 , Cytokine Receptor , Jaki , CD19 , BCR , Ag , BCAP , Syk, Lyn , GPCR , TSC1 , TSC2 , GBy, Ga GTRPP2A , PHLPP , CTMP , PDCD4 , 4E-BP1 , ATG13 , mTORCI , TSC1 , TSC2 , PRAS40 ,XIAP , FoxOl , Bim , Bcl-2 , Bax , MDM2 , p53 , Bax , Bad , 14-3-3 , Weel , Myti , p27Kip1 , p21Waf1/Cip1 , CyclinD1 , GSK-3 , GS , Bcl-2 , mTORC2 , Lam