原料藥仿制研發(fā)具體流程

1、原料藥仿制研發(fā)具體流程原料藥仿制研發(fā)具體流程一：原料藥仿制研發(fā)流程1:原料藥仿制研發(fā)項(xiàng)目匯總項(xiàng)目項(xiàng)目內(nèi)容所需時(shí)間一產(chǎn)品信息調(diào)研1、考慮政策上的可行性2、技術(shù)上的可行性等二前期準(zhǔn)備1、原研原料藥的米購：2、物料采購：3、色譜柱及對(duì)照品采購：三，藝研究1、原輔料的檢驗(yàn)：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗(yàn)證6、小試工藝放大研究7、中式工藝驗(yàn)證四特性鑒定API主成分和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證五質(zhì)量研究1、質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研

2、究1、影響因素試驗(yàn)2、包材相容性試驗(yàn)3、加速試驗(yàn)4、長期試驗(yàn)5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)半個(gè)月與加速及長期同步6個(gè)月6個(gè)月一周七藥理毒理研究1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗(yàn)委托資料整理時(shí)用中試產(chǎn)品八申報(bào)資料的撰寫、整理1、綜述資料3、藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)九中報(bào)現(xiàn)場核查1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。一個(gè)月十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)十中報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，中報(bào)省局。一至兩個(gè)月2:原料藥仿制研發(fā)具體步驟各藥企

3、對(duì)工藝研究都大同小異，我認(rèn)為目前較為關(guān)鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽視的立項(xiàng)工作：搞新藥開發(fā)立項(xiàng)前查詢是很重要的一步，在一個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)前對(duì)相關(guān)信息調(diào)研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果調(diào)研工作做不好，以后的研發(fā)過程中將可能很被動(dòng)。所以新藥研發(fā)立項(xiàng)前查詢工作是不容忽視的一個(gè)環(huán)節(jié)。但這項(xiàng)工作中涉及的面非常廣，其中有許多問題需要注意，現(xiàn)在就請(qǐng)大家談?wù)剬?duì)立項(xiàng)前查詢的看法：1、立項(xiàng)前查詢在新藥研發(fā)過程中起到什么作用，是否有必要？2、立項(xiàng)前查詢中應(yīng)該注意哪些問題？本人不是搞立項(xiàng)的，本人認(rèn)為立項(xiàng)前查詢在新藥研發(fā)過程中起到關(guān)鍵性的作用，相當(dāng)必要，立項(xiàng)前查詢中注意下面問題：一、了解對(duì)國內(nèi)外醫(yī)藥市場發(fā)展。二、復(fù)方制劑白

4、組方考慮。1.處方中的組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中是否存在毒性較大，不良反應(yīng)明顯的藥物。3.對(duì)作用機(jī)制相關(guān)性是否進(jìn)行周密的考慮。4.對(duì)個(gè)體化給藥”是否給予充分的重視。三、劑型的選擇依據(jù)是否全面。四、藥物作用機(jī)制的設(shè)計(jì)是否嚴(yán)格。五、是否處考察安全。六、基礎(chǔ)研究工作中是否科生，嚴(yán)肅。七、新藥類別的判斷是否準(zhǔn)確：1、首研（或全球市場最大供應(yīng)者）單位的查詢，看該公司該品種的銷售數(shù)據(jù)的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個(gè)階段，如成長期，成熟期，還是衰退期。2、適應(yīng)癥，整個(gè)適應(yīng)癥的用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥的主要用藥，那它的作用機(jī)制是否獨(dú)特？3、發(fā)病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背景的差

5、異？4、劑型，針對(duì)適應(yīng)癥的那一個(gè)人群市場？劑型設(shè)計(jì)是否新穎有吸引力？5、不良反應(yīng)，針對(duì)不同適應(yīng)癥，不良反應(yīng)的要求是不一樣的。顯然，治療感冒的藥物和一個(gè)月中瘤用藥的不良反應(yīng)要求是不一樣的。6、應(yīng)用潛力，仿制藥物應(yīng)關(guān)注外國大公司的臨床研究動(dòng)態(tài)，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠(yuǎn)的。立項(xiàng)調(diào)研：1、首先是原料或制劑的市場方面的調(diào)研，關(guān)于這個(gè)好像國內(nèi)有一些比較好的公司做調(diào)研，可以購買資料，當(dāng)然自己要有調(diào)研能力最好。2、本公司運(yùn)作的能力，關(guān)于這個(gè)要有清楚的認(rèn)識(shí)。3、關(guān)于技術(shù)方面的能力,可以購買，可以自己做。4、對(duì)于具體的原料，還有很多細(xì)節(jié)的地方：價(jià)格，質(zhì)量等，制劑的方面：適應(yīng)性，療效等。先考慮政策上的可行性

6、，再考慮技術(shù)上的可行性。1、拿到一個(gè)品種，我首先查詢其功效與臨床應(yīng)用等說明書方面的信息，以了解這個(gè)品種在作用機(jī)制與臨床功效上屬于哪類藥物，大體上判斷一下這類藥物是否值得做。當(dāng)然，這需要你對(duì)這類藥物的研發(fā)情況與市場前景有一定的把握。比如：你拿到的是一個(gè)抗哮喘的藥物，如果你對(duì)抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解的話，這類的品種是屬于擬皮質(zhì)激素類，還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑類，你應(yīng)該能判斷出來。現(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類，哪一類比較有前途和市場等，這些你也應(yīng)該有個(gè)大體的了解。要做到這一點(diǎn)，需要你平常多注意積累新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)方面的信息。2、確定了其功效分類后，第二步我查詢其國內(nèi)上市情況和進(jìn)口情況。進(jìn)而大

7、體判斷其注冊分類。（1）若國內(nèi)無國產(chǎn)亦無進(jìn)口，則我會(huì)利用Pharmaprojects、Ensemble等數(shù)據(jù)庫查詢其研發(fā)研發(fā)動(dòng)態(tài)及國外上市情況。以判斷其為注冊分類3,還是屬于注冊分類4。（分類1與2的情況很少，一般難得遇見一個(gè)這樣的品種）（2）若國內(nèi)有上市，是國產(chǎn)還是進(jìn)口，上市的劑型是何種劑型？標(biāo)準(zhǔn)是何標(biāo)準(zhǔn)？標(biāo)準(zhǔn)是否已經(jīng)轉(zhuǎn)正？若是進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，可否查到標(biāo)準(zhǔn)原文？3、確定其注冊分類后，針對(duì)不同的分類進(jìn)行詳細(xì)的查詢。如：專利情況、保護(hù)情況、原料藥來源情況琳是做原料則可不考慮）。4、最后需要注意的還有該品種的收審情況及審評(píng)進(jìn)度，若該品種第一家收審的即將拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在的風(fēng)險(xiǎn)性了！

8、在確定政策上立項(xiàng)可行后再考慮的是技術(shù)上的可行性及相關(guān)資料的準(zhǔn)備工作。這些工作要參考合成、制劑及三人員的意見。比如：合成與制劑工藝是否成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整（如果你想做藥理毒理實(shí)驗(yàn)的話，這部分可不考慮）等實(shí)際操作中常遇到的問題。其實(shí)新藥研發(fā)立項(xiàng)工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個(gè)需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問題。若不從考慮公司的實(shí)際情況，盲目的從流跟進(jìn)，將會(huì)使自己在研發(fā)工作中處于被動(dòng)地位，弄不好將會(huì)承擔(dān)很大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)擬開發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)研，特別是查閱大量資料，分為概況調(diào)研及分項(xiàng)調(diào)研，并進(jìn)行分析，寫出項(xiàng)目建議書。1、概況調(diào)研：必須調(diào)研清楚以下內(nèi)

9、容：藥物名稱、開發(fā)廠家（國家）、開發(fā)狀態(tài)（開發(fā)處于何種狀態(tài)卜治療適應(yīng)癥、藥理作用及機(jī)理的簡述、單體化合物的化空結(jié)構(gòu)（分子式、分子量卜制劑的處方組成、市場預(yù)測、國外研究速度、與同類藥比較的優(yōu)缺點(diǎn)、國內(nèi)外同類藥的市場容量、國內(nèi)開發(fā)此藥的動(dòng)態(tài)等。2、分項(xiàng)調(diào)研：（1）合成和制劑工藝，合成路線的專利、制劑工藝的專利：可以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。（2）藥理藥效，主要為：動(dòng)物藥理、人體藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料（3）藥物安全性資料，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料（4）藥代動(dòng)力學(xué)資料，（5）質(zhì)量分析研究資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對(duì)調(diào)研結(jié)果進(jìn)行分析：1、合成（1）分析

10、合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的；（2）分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對(duì)外聯(lián)系各原料或中間體；（3）對(duì)合成設(shè)備的分析：對(duì)每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析，若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠家，并聯(lián)系；（4）對(duì)合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑"1)分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備；(2)分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對(duì)外聯(lián)系各原輔料;(3)對(duì)制劑設(shè)備的分析：對(duì)該制劑所用的設(shè)備進(jìn)行分析，對(duì)照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對(duì)外聯(lián)系，對(duì)特殊設(shè)備則作詳細(xì)考察后，再作決定；(4)對(duì)制

11、劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費(fèi)用。3、質(zhì)量研究(1)對(duì)質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判斷該分析方法的可行性；(2)對(duì)檢測儀器進(jìn)行分析:判斷是否需購買新儀器；并對(duì)外進(jìn)行聯(lián)系；對(duì)質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；(4)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對(duì)照品及6號(hào)資料所需的對(duì)照品；擬開發(fā)報(bào)告：對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結(jié)論為：建議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))。我認(rèn)為目前較為關(guān)鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽視的一項(xiàng)工作：所謂立項(xiàng)調(diào)研決不應(yīng)該是一個(gè)點(diǎn)上的工作，而應(yīng)當(dāng)成為一條線。我們這個(gè)行業(yè)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長。

12、因此即使一個(gè)多次論證通過的好項(xiàng)目”，在立項(xiàng)之處乃至后來相當(dāng)長的一段時(shí)間里，也沒有哪個(gè)敢拍著胸脯說，該項(xiàng)目100%沒問題。因此，必須把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過程之中，要對(duì)最初的立項(xiàng)結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不斷考證。主要包括：1、全新藥物(國內(nèi)外未上市)的最新藥理研究進(jìn)展；2、國外已上市藥物不良反應(yīng)報(bào)道的持續(xù)關(guān)注；3、立項(xiàng)以后，是否可能出現(xiàn)的新授權(quán)專利的情況;4、國內(nèi)相關(guān)項(xiàng)目最新研發(fā)近況；將項(xiàng)目調(diào)研延伸開去的必要性十分明顯，可以使企業(yè)快速適應(yīng)變化，有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，然而這一工作在國內(nèi)普遍存在一定的困難，原因很明顯，當(dāng)初立項(xiàng)最后一般都是老板拍板，不拿出足夠的理由，誰也沒有膽子敢打老總的屁股。原創(chuàng)性藥物，對(duì)

13、市場的調(diào)研相對(duì)要求不高，但對(duì)技術(shù)，臨床，生產(chǎn)，原材料，法規(guī)都要充分重視，有的原料就是解決不了，有的法規(guī)很受限制，有的臨床解決不了(如中藥的心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或很難。也要注意知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，及時(shí)申請(qǐng)專利等。me-too類包括化學(xué)藥也包括中藥，首先是技術(shù)有能力突破，能獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)，形成局部市場的壟斷。一般說來，市場風(fēng)險(xiǎn)不大，風(fēng)險(xiǎn)在于繞過原先原先產(chǎn)品有時(shí)生產(chǎn)成本可能太高，技術(shù)突破很難得到。另外要充分了解在先產(chǎn)品的成功和失敗之處。劑型豐富的考慮，國外通過劑型的專利來延長對(duì)藥品的專利保護(hù)，國內(nèi)通過劑型來尋找提升利潤點(diǎn)的辦法，劑型豐富都是企業(yè)必走的一條道路。別人即使有化合物專利，你也可以做一些

14、新劑型形成選擇發(fā)明或從屬發(fā)明包圍別人，來獲得自己的一份利益，當(dāng)然你自己也要注意申請(qǐng)劑型專利形成自己的專利保護(hù)網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡(luò)與銷售模式部分再說兩句。我們的產(chǎn)品最終是要賣出去的，而藥品銷售有特殊性，比如你的產(chǎn)品是處方藥是不能進(jìn)行針對(duì)大眾的廣告宣傳的。首先要看你想做醫(yī)院還是做OTC，比如你原來的藥品走的是醫(yī)院，進(jìn)的是腫瘤科，現(xiàn)在你再做一個(gè)抗腫瘤的藥品（或輔助藥品），你本身具有一個(gè)成熟和固定的銷售專家隊(duì)伍可以幫助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能會(huì)考慮OTC，可OTC的三大法寶，1、天上的飛機(jī)（電視廣告）企業(yè)能承受嗎?2、地上的大炮（大量的宣傳資料和促銷品）企業(yè)能承受嗎?3、精

15、干的銷售人員隊(duì)伍企業(yè)能承受嗎?如果要做廣告，你的東西一定可以符合廣告法、藥品廣告審查標(biāo)準(zhǔn)和藥品廣告審查辦法嗎?如果以上都不滿足，你就只有做代理銷售。藥品的價(jià)格又是個(gè)問題，要知道銷售人員都是精英中的精英。沒有好處是沒有人做的，給企業(yè)做東西，一定是什么都要考慮。不同的新藥項(xiàng)目開發(fā)調(diào)研時(shí)考慮的側(cè)重點(diǎn)不一樣，原創(chuàng)的跟仿制的.原創(chuàng)的新藥是高風(fēng)險(xiǎn)的，調(diào)研工作更應(yīng)貫徹新藥從立項(xiàng)到研發(fā)的各個(gè)過程。不同人員調(diào)研時(shí)考慮的側(cè)重點(diǎn)也不一樣，研制的跟技術(shù)引進(jìn)的，研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)人員跟市場銷售人員，技術(shù)人員側(cè)重政策和技術(shù)的可行性，銷售人員側(cè)重市場可行性和賣點(diǎn)的挖掘不管是誰，首先要明確，為什么要立這個(gè)題?為了解決什

16、么問題?能整合的資源是否能保證項(xiàng)目的實(shí)施?是否具備了承受項(xiàng)目失敗的能力?項(xiàng)目立項(xiàng)需要整合各方觀點(diǎn)，并取得一個(gè)平衡點(diǎn).我覺得一個(gè)制藥企業(yè)立項(xiàng)，首先考慮的是自己公司的發(fā)展方向，比如我們是做心腦血管方面的，公司在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)有成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售隊(duì)伍（因?yàn)樵诮ㄒ粋€(gè)領(lǐng)域的銷售網(wǎng)絡(luò)和隊(duì)伍，是需要很多資金的），同時(shí)考慮公司的生產(chǎn)范圍（有那些劑型的車間）和生產(chǎn)能力。在此基礎(chǔ)上，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域市場進(jìn)行調(diào)研（除了查找資料外，醫(yī)院實(shí)地調(diào)查是個(gè)很便捷的方法，利用本公司的銷售人員進(jìn)行），確定一些可研或仿的品種。其次考慮政策上的可行性，如果結(jié)論是可以做，最后考慮技術(shù)上的可行性，結(jié)合本公司的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)情況,自己可以做最好，如果

17、不行，還可以找其他小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥？因國家對(duì)其臨床前、臨床要求政策不同。其次，分析政策可行性。其實(shí)目前國內(nèi)申報(bào)的新藥基本以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必須先對(duì)號(hào)入座。譬如仿制藥一是必須是有國家正式標(biāo)準(zhǔn)二是無保護(hù)期和專利限制；而改劑型的藥必須到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有無廠家中報(bào)，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因?yàn)楦膭┬鸵矊傩滤?，國家有一個(gè)關(guān)門政策，即如果首家批生產(chǎn)了，而其他申報(bào)廠家未拿到臨床批件的話，那前面的工作就等于白廢了；三類新藥必須查清楚國外是否上市，有無專利尤其是化合物專利問題、能否查到該藥的藥理毒理資料等，另外也必須關(guān)注國內(nèi)首家申報(bào)的進(jìn)度情況以防關(guān)

18、在門外。最后，再分析市場的需求情況。立項(xiàng)的目的：明確投資方向，降低投資風(fēng)險(xiǎn)；立項(xiàng)的依據(jù)：專利保護(hù)、行政保護(hù)、新藥監(jiān)測期、市場需求、投資風(fēng)險(xiǎn);立項(xiàng)的范圍：短平快，長新難；立項(xiàng)的調(diào)研：初步調(diào)研；詳細(xì)調(diào)研。由于藥物研發(fā)面對(duì)的是市場瞬息萬變，政策法規(guī)的變化，競爭對(duì)手的研發(fā)進(jìn)度等等情況，使得我們在選擇項(xiàng)目時(shí)不能緩慢行事，必須快字當(dāng)先。當(dāng)然，快不等于草率，既要快又要穩(wěn)。因此，很多時(shí)候，立項(xiàng)前的調(diào)研應(yīng)該經(jīng)過兩個(gè)階段。第一階段：初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容：項(xiàng)目名稱；項(xiàng)目背景（流行性病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場容量）;項(xiàng)目專利、行保、監(jiān)測期等保護(hù)情況（查清楚保護(hù)的范圍）;國內(nèi)外上市、研發(fā)情況；國內(nèi)同類品種市場大體情況；本公司有無該制劑生產(chǎn)線，如果增項(xiàng)，有無困難（研發(fā)單位勿需考慮）;項(xiàng)目SWOT分析;結(jié)語。初步調(diào)研的好處：多快好省。多，可同