奧美拉唑腸溶膠囊在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定性研究

1、奧美拉唑腸溶膠囊在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定性研究沈春花2，劉曉華1*，孫霞1，郭圣榮21 上海市卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司，上海，201108；2上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海，200240 摘要：用新型薄膜包衣材料歐巴代® (Opadry® 03K19229和雅克宜®（Acryl-EZE® 93F19255）對(duì)奧美拉唑硬膠囊進(jìn)行包衣，結(jié)果表明，制備腸溶膠囊對(duì)酸有很好的保護(hù)作用，并且在30ºC，相對(duì)濕度65條件下6個(gè)月后仍具有很好耐酸力。關(guān)鍵詞：奧美拉唑；耐酸力；歐巴代®；雅克宜®奧美拉唑（omeprazole）是第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）類(lèi)

2、抗消化類(lèi)潰瘍藥1。該藥選擇性抑制胃部 H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸的形成，具有療效高、療程短、耐受性好及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。但奧美拉唑?qū)偃鯄A性化合物，水溶液不穩(wěn)定，且在酸性介質(zhì)中易分解，p H4時(shí)，t1/210 min，導(dǎo)致與輔料相容性差，在胃液中部分溶出或胃液滲入導(dǎo)致奧美拉唑分解，從而影響療效。本實(shí)驗(yàn)采用新型薄膜包衣材料歐巴代® (Opadry® 03K19229和雅克宜®（Acryl-EZE® 93F19255）對(duì)奧美拉唑硬膠囊進(jìn)行包衣，并考察膠囊質(zhì)量。Opadry® 03K19229 是以羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素（HPC），等高分子聚合

3、物為主要成膜材料，輔以聚乙二醇，丙二醇，檸檬酸三乙酯等作為增塑劑的全水防潮型包衣材料，Acryl-EZE®是以Eudragit L10055為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)應(yīng)用于腸溶釋控的全水性丙烯酸類(lèi)腸溶包衣系統(tǒng)，可提供穩(wěn)定，可重現(xiàn)，長(zhǎng)久的腸溶效果2。1 儀器與試藥IN/CAP 自動(dòng)灌膠儀（Dott Bonapace公司，意大利）；V型混合器；10” OHara Labcoat I 包衣鍋（OHara Technologies公司）；Schlick 970/71 S75型噴霧槍(德國(guó)Düsen-Schlick 公司；HP1100型高效液相色譜儀。奧美拉唑（Medelom公司）；磷酸氫二鈉（J.

4、T.Baker公司）；麥芽糖（SPI Pharma 公司）；StarCap® 1500(由淀粉和預(yù)膠化淀粉組成，Colorcon公司；Cab-O-Sil (氣相二氧化硅，Cabot 公司 ；硬脂酸鎂（Mallinckrodt 公司）；Opadry® 03K19229(Colorcon公司 ；Acryl-EZE® 93F19255(Colorcon公司。2 方法與結(jié)果2.1 膠囊的制備V型混合器中依次加入：50麥芽糖；奧美拉唑；磷酸氫二鈉；StarCap 1500；Cab-O-Sil；然后將剩余的麥芽糖一起放入。混合15分鐘后，加入硬脂酸鎂，最后混合3分鐘呈粉末待用

5、。奧美拉唑處方用IN/CAP 自動(dòng)灌膠儀裝入1號(hào)明膠硬膠囊。2.2 包衣將一批奧美拉唑膠囊在10” OHara Labcoat I 包衣機(jī)用Schlick 970/71 S75型噴霧槍包衣。首先用Opadry03K19229密封包衣至增重10，然后用20Acryl-EZE 93F19255水溶液將密封的膠囊包衣,增重1018。2.3耐酸力測(cè)定 按美國(guó)藥典規(guī)定，奧美拉唑腸溶膠囊首先放入裝有酸性介質(zhì)（0.1N HCl 或醋酸緩沖液pH4.5）的崩解儀中12小時(shí)后，取出膠囊，并將表面液體吸干。膠囊測(cè)試前后的重量差異作為膠囊酸吸收量。再去奧美拉唑膠囊，放入裝有酸性介質(zhì)pH 4.5醋酸緩沖溶液的崩解儀中

6、，2小時(shí)后棄去酸液，立即加入pH6.8磷酸緩沖液，測(cè)定崩解時(shí)間。奧美拉唑腸溶膠囊的酸吸收和崩解時(shí)間見(jiàn)表1，觀察到所有腸溶膠囊在pH4.5醋酸緩沖液中放置2小時(shí)后外觀很完整。試驗(yàn)表明Acryl-EZE® 93F19255增重1018和Opadry03K19229增重10的奧美拉唑膠囊有很好的腸溶保護(hù)。表1奧美拉唑腸溶膠囊的酸吸收和崩解時(shí)間包衣增重pH4.5醋酸緩沖液中酸吸收pH6.8磷酸緩沖液崩解時(shí)間1小時(shí)2小時(shí)106.5%9.4%28分鐘125.9%8.5%29分鐘147.2%10.4%30分鐘168.1%15.0%35分鐘184.0%7.1%34分鐘2.4奧美拉唑穩(wěn)定性試驗(yàn)2.4.

7、1耐酸力的穩(wěn)定性試驗(yàn)將Acryl-EZE® 93F19255包衣增重12的奧美拉唑腸溶膠囊置于30ºC，相對(duì)濕度65條件下6個(gè)月后，測(cè)定酸吸收，見(jiàn)表2，酸吸收量小于10，說(shuō)明能有效的保護(hù)奧美拉唑在胃酸內(nèi)不被分解。表2 奧美拉唑腸溶膠囊置于30ºC，相對(duì)濕度65條件下6個(gè)月的酸吸收酸溶液酸吸收（）1 小時(shí)2小時(shí)02.75.365.08.1同時(shí)奧美拉唑腸溶膠囊在酸溶液中放置2小時(shí)后觀測(cè)到外觀完整，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有任何變軟，發(fā)脹，崩解的跡象。奧美拉唑腸溶膠囊先放入裝有酸性介質(zhì)pH4.5醋酸緩沖液的崩解儀中2小時(shí)，棄去酸溶液，立即加入 pH6.8磷酸緩沖液，測(cè)定崩解時(shí)間為2129

8、分鐘。將30個(gè)奧美拉唑腸溶膠囊置于脆碎度測(cè)定儀，以每分鐘25轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動(dòng)100次，然后在pH 4.5醋酸緩沖溶液的吊籃中進(jìn)行崩解試驗(yàn)1小時(shí)，觀察膠囊完整性。其中28個(gè)（93.6）外觀完整，沒(méi)有變軟和發(fā)脹的跡象。2.4.2含量均一度和雜質(zhì)試驗(yàn)將腸溶包衣的膠囊放在隔熱有干燥劑和棉花的高密度聚乙烯小瓶(HDPE中，置于30ºC，相對(duì)濕度65條件下6個(gè)月，取放置前后膠囊測(cè)定。表3顯示藥物含量在90110，雜質(zhì)含量單個(gè)小于0.5，總體小于2.0，均符合美國(guó)藥典的規(guī)定。表3奧美拉唑腸溶膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（月）含量（）雜質(zhì)（）單個(gè)總體097.8不大于0.10.2698.2不大于0.20.63 討論奧

9、美拉唑是一種含苯駢咪唑的化合物，具有亞磺?；琾K值為4，在水和酸中溶解穩(wěn)定性差，易分解失效。實(shí)驗(yàn)表明：用新型薄膜包衣材料歐巴代® (Opadry® 03K19229和雅克宜®（Acryl-EZE® 93F19255）對(duì)奧美拉唑硬膠囊進(jìn)行腸溶包衣，具有較好的胃酸保護(hù)能力，能有效的防止奧美拉唑在酸性條件下分解失效。在30ºC，相對(duì)濕度65條件下放置6個(gè)月后，奧美拉唑腸溶膠囊仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，很好的解決了穩(wěn)定性問(wèn)題。參考文獻(xiàn)：1 陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué)M.北京：人民衛(wèi)生出版社，1992.295-296.2 楊季，畢茹，王征.腸溶包衣材料的發(fā)展及其

10、應(yīng)用J.中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41（12）：885889.1 王曉玲,王英,崔名全,江坤,許輝川. HPLC測(cè)定S-奧美拉唑膠囊中主藥的含量J. 華西藥學(xué)雜志 , 2002,(06 . 2 張建國(guó),郭瑞臣,王本杰,. 奧美拉唑腸溶膠囊人體生物等效性研究J. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào) , 2006,(01 . 3 徐政美, 白耀州. 奧美拉唑膠囊的研制及其生物利用度研究J. 海南醫(yī)學(xué) , 1993,(02 4 沈素, 楊春秀, 井春梅, 王曉華. 不同廠家?jiàn)W美拉唑膠囊的溶出度考察J. 遼寧藥物與臨床 , 2001,(04 5 解鳳偉, 童白令. 奧美拉唑膠囊致過(guò)敏性紫癜1例J. 中國(guó)新藥雜志 , 199

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