高血壓聯(lián)合治療復(fù)習(xí)過程

1、高血壓聯(lián)合治療目前公認(rèn)的降壓目標(biāo)目前公認(rèn)的降壓目標(biāo)l一般一般 140/90mmHgl老年人老年人 150/90mmHgl糖尿病糖尿病 、心血管病、腎病、心血管病、腎病 130/80mmHg高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療 (1)l高血壓是一種多因素疾病,發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜 血容量過多 RAAS,交感神經(jīng) 內(nèi)皮功能等l 一類藥物只針對(duì)一種發(fā)病機(jī)制,難以對(duì)所有病人有效l 一種降壓藥降壓達(dá)標(biāo)率只有4050%高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療（2）l單藥治療劑量倍增,降壓療效并不相應(yīng)倍增而副作用卻明顯增加l 不同作用機(jī)制降壓藥小劑量聯(lián)合應(yīng)用,可增加降壓療效,

2、而不增加副作用l 兩種降壓藥的有些副作用可能相互抵消或減輕高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療（3）l不同峰效應(yīng)時(shí)間藥物聯(lián)合應(yīng)用可以延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間l 卡托普利 單用 每日服藥23次卡托普利+氫氯噻嗪 每日只需服藥1次高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療（4）l聯(lián)合治療可能加強(qiáng)靶器官保護(hù)作用l 利尿劑對(duì)腦卒中有保護(hù)作用 ACEI對(duì)腦卒中和腎有保護(hù)作用 利尿劑+ACEI 更好控制血壓 對(duì)腦卒中和腎更好的保護(hù)作用32326868373763633939616124247676單藥治療單藥治療聯(lián)合治療聯(lián)合治療4444565626267474HOT 研究單藥治療

3、和聯(lián)合治療的情況比較90mmHg85mmHg80mmHgDBP全球亞洲亞洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/7872727171616157575454484845450 010102020303040405050606070708080INVESTALLHATLIFEINVESTInternational Verapamil SR-Trandolapril StudyVera tran Chlor Aml Lis Los Aten 140/90mmHg病人數(shù)%INVESTl需需2種以上降壓藥種以上降壓藥 82%l需需3種以上降壓藥

4、種以上降壓藥 51%l單藥治療單藥治療 18%聯(lián)合治療聯(lián)合治療是高血壓臨床實(shí)踐中是高血壓臨床實(shí)踐中最廣泛應(yīng)用的治療方案最廣泛應(yīng)用的治療方案降壓藥物數(shù)量控制血壓要用多少種藥物%(卡托普利卡托普利)(非洛地平非洛地平)(拜新同拜新同)單一藥物降壓有效性臨床上常用的降壓藥利尿劑:排鉀利尿劑,保鉀利尿劑CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB受體阻滯劑:美托洛爾,比索洛爾,阿替洛爾等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄貝沙坦,替米沙坦等 1受體阻滯劑:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神經(jīng)藥物:利血平等中樞降壓藥:可樂定,甲基多巴,莫索尼定等高血壓聯(lián)合治療的原則高血壓聯(lián)合治療的

5、原則l不同作用機(jī)制降壓藥聯(lián)合(如ACEI/ARB+利尿劑/CCB)l相同作用機(jī)制藥物聯(lián)合(如DHP-CCB+NDHP-CCB, ACEI+ARB)l 副作用相互抵消或減輕的藥物聯(lián)合(如DHP-CCB+ B,CCB+ACEI)血壓形成機(jī)制血壓形成機(jī)制l血壓與血壓與 心輸出量心輸出量(CO)成正比成正比 外周阻力外周阻力(SVR)成正比成正比lCO = SVHR (心肌收縮力心肌收縮力心率心率) SVR (小動(dòng)脈直徑小動(dòng)脈直徑)根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥(1)CO SVR利尿劑 CCB ACEI受體阻滯劑 ARB 根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥(2) 減少血容量 RAAS抑制 D ACEI ARB

6、 CCB -B ESC/ESH聯(lián)合用藥選擇利尿劑1BBCCBARBACEI紅線為最值得推薦的聯(lián)合綠線為目前證據(jù)不足的聯(lián)合 ABCD聯(lián)合治療方案第三步第二步第一步年齡55歲和非黑人年齡55歲或黑人A 或B C或D A或 B + C或 D A或B + C + D加用a阻滯劑、螺內(nèi)脂或其它利尿劑 第四部年齡55歲和非黑人 NICE聯(lián)合治療方案年齡55歲或任何年齡黑人C或D年齡10mU/L)腎素 （10mU/L) 螺內(nèi)脂C+ARB 螺內(nèi)脂C+ARB+多沙唑嗪不宜聯(lián)合應(yīng)用的幾種情況不宜聯(lián)合應(yīng)用的幾種情況l療效不互補(bǔ):相同作用機(jī)制的不同種藥物 如尼群地平和硝苯地平 卡托普利和依那普利l副作用可能會(huì)疊加的藥

7、物 如受體阻滯劑和NDHP-CCB ACEI/ARB和保鉀利尿劑聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (1)ACEI/ARB+利尿劑（NICE指南推薦的兩種聯(lián)合治療方案之一）l降壓療效互補(bǔ): ACEI/ARB抑制RAAS,利尿劑減少血容量l利尿劑可以延長(zhǎng)ACEI/ARB作用時(shí)間,使降壓更平穩(wěn)l 不良反應(yīng)抵消:利尿劑引起的低鉀,RAAS激活,胰島素抵抗,糖耐量異常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (2)ACEI/ARB + CCB （NICE指南推薦的兩種聯(lián)合方案之一）l降壓協(xié)同作用:兩者都使SVR減小l不良反應(yīng)抵消:CCB引起的交感神經(jīng)興奮及踝部水腫可被ACEI/ARB抵消l

8、其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重構(gòu),保護(hù)腎功能,減少蛋白尿,CCB有抗心絞痛的作用l對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝無不良影響NICE聯(lián)合治療研究(Nifedipine and Candesartan Combination) 硝苯地平控釋片聯(lián)合小劑量坎地沙坦治療原發(fā)性高血壓研究J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE試驗(yàn)：拜新同聯(lián)合ARB Vs ARB單藥加量聯(lián)合治療方案更有效提高血壓達(dá)標(biāo)率J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE7525中位數(shù)P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量 （n=5

9、2）拜新同聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注 UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.ASCOT-BPLAl病例數(shù) 19342例l治療分組 培哚普利+氨氯地平 (A+C) 阿替洛爾+芐氟噻嗪 (B+D) 血壓平均差異 2.7/1.9 mmHg (A+C優(yōu)于B+D)ASCOT-BPLA 結(jié)果結(jié)果(1) (1) 致死和非致死卒中致死和非致死卒中 23%(P=0.0003)(5) 新發(fā)糖尿病 30%(P0.0001)(3)(3)心血管死亡心血管死亡 24%(P+0.001) 24%(P

10、+0.001)(2) (2) 總的心血管事件及血運(yùn)重建總的心血管事件及血運(yùn)重建 16%(P0.0001) 16%(P0.0001)(4)(4)全因死亡全因死亡 11%(P=0.0247) 11%(P=0.0247)ACCOMPLISH研究 比較CCB+ACEI和ACEI+HCTZ 11462名高危高血壓患者 平均隨診39個(gè)月 入選人群： -年齡55歲 -SBP160mmHg 或正服用降壓藥 -有心血管或腎臟病或靶器官損傷的臨床證據(jù) （Kenneth A et al.AJH2004,17:793-801)ACCOMPLISH 研究氨氯地平5mg 氨氯地平5mg 氨氯地平10mg 加用其他 貝那普

11、利20mg 貝那普利40mg 貝那普利40mg 降壓藥 （n=5713)貝那普利20mg 貝那普利40mg 貝那普利40mg 加用其他 HCTZ12.5mg HCTZ12.5mg HCTZ25mg 降壓藥 (n=5733) ACCOMPLISH 研究 一級(jí)終點(diǎn)（心血管發(fā)病率和死亡率） -心血管死亡 -非致死性心梗 -非致死性卒中 -因不穩(wěn)定性心絞痛入院 -冠脈重建操作（PCI或CABG） -猝死復(fù)蘇ACCOMPLISH研究氨氯地平貝那普利HCTZ貝那普利SBP（mmHg)129.3130DBP (mmHg) 71.1 72.8ACCOMPLISH研究 血壓差異0.7/1.6 mmHg 一級(jí)終點(diǎn)

12、（混合CV發(fā)病率/死亡率）20% -心血管死亡 19% -非致死性心梗 19% -非致死性卒中 13% -不穩(wěn)定性心絞痛入院 26% -冠脈重建操作 15%ACCOMPLISH研究 ACCOMPLISH研究再一次證明： ACEI+CCB可能是比較優(yōu)越的聯(lián)合治療方案50506060707080809090100100306090心肌梗死后無心臟事件存活A(yù) pilot study無事件存活%Trandolapril+Verapamil (n-51)Trandolapril (n=49)P0.01HR=0.35(0.150.85)時(shí)間(天)From:Hanson JF et al.Am J Card

13、iol.1996,77:16D21D-80-80-60-60-40-40-20-200 0蛋白尿蛋白尿平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓%ACEI+CCBACEI+CCB對(duì)蛋白尿的影響對(duì)蛋白尿的影響*#Trandolapril (n=12)Verapamil (n=11)Trandolapril+Verapamil ( n=14)* 與基線比較 P0.05# 組間比較 P0.05From:Bakris GL et al.Kidney Int 1998,54:1283-12897 72 2-12-12-4-4-3-35 5113113-11-11-20-200 020204040606080801001001

14、20120TCTCHDL-CHDL-CLDL-CLDL-CTGTGAten/ChlorAten/ChlorVera/TrandVera/Trand與基線相比變化率%ACEI+CCB 對(duì)血脂的影響TRAVEND47.747.75050505072720 02020404060608080血糖小于126mg/dl病人(%)0周周 24周周Fnal/hydrochlor0周周 24周周Trando/veropACEI+CCB 對(duì)血糖的影響TRAVEND-100-100-90-90-80-80-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 010102020At

15、enAtenVeraVeraTrandTrandVera/TrandVera/Trand蛋白尿變化率%ACEI+CCB 對(duì)蛋白尿影響PROCOPA非糖尿病腎病1.0001.0000.0090.0010.0180.002CCB引起踝部水腫機(jī)制CCB毛細(xì)血管靜水壓降低小動(dòng)脈擴(kuò)張小靜脈不擴(kuò)張CCB+ACEI/ARB組織水腫小動(dòng)脈擴(kuò)張小靜脈擴(kuò)張毛細(xì)血管靜水壓增高組織水腫消失1.51.52.22.224245 50 05 51010151520202525Aml/BenaAml/BenaAml/BenaAml/BenaAmlAmlAmlAml%5/20mg 5/10mg(n=37) (n=138)10m

16、g 5mg(n=144) (n=144)踝部水腫From:Conns Therapy.Philadelphia:WB Saunders 20030 02020404060608080100100改善改善無改善無改善42%完全消失43%改善13%無變化2%惡化改善率%氨氯地平/苯那普利聯(lián)合治療4周末踝部水腫改善率From:Messerli FH,Grossman E.Am J Hypertens.2002,15:1019-1020聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (3)CCB+受體阻滯劑l降壓療效互補(bǔ): CCB減少SVR和血容量, 受體阻滯劑減少COl不良反應(yīng)抵消:CCB可抵消受體阻滯劑引起的SVR增高

17、, 受體阻滯劑可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮(心悸等)l 抗心絞痛作用增強(qiáng)聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (4)NDHP-CCB+利尿劑l降壓療效互補(bǔ): CCB減少SVR,利尿劑減少血容量l不良反應(yīng)抵消:利尿劑激活交感神經(jīng)和RAAS可被NDHP-CCB抵消l 缺點(diǎn):CCB引起的踝部水腫不能被利尿劑消除(DHP-CCB和利尿劑聯(lián)合都有激活交感神經(jīng)和RAAS作用,因而不是最好的聯(lián)合聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (5)受體阻滯劑+利尿劑l降壓療效協(xié)同: 受體阻滯劑使CO降低,利尿劑使血容量降低l不良反應(yīng)抵消:利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮可被抵消受體阻滯劑l 其它作用:利尿劑可緩解心衰癥狀, 受體阻滯劑可改善心衰預(yù)

18、后l缺點(diǎn):對(duì)血糖,血脂,血尿酸代謝有不利影響,因而合并糖尿病,痛風(fēng)及高脂血癥者不宜使用聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (6)ACEI/ARB+ 受體阻滯劑降壓療效:有待進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)血管緊張素原B腎素A A ACEACEI療效相互拮抗血管緊張素原B腎素A A 相互加強(qiáng)ACEACEI聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (6)ACEI/ARB+ 受體阻滯劑高血壓合并心衰:已證明有效COMET: 1 受體阻滯劑+ACEIVal-HeFT: ARB+受體阻滯劑三聯(lián)治療: 受體阻滯劑+ ACEI+ ARB 未證明有效(Val-HeFT)聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 (7)ACEI+ARB血管緊張素原A A ACEI

19、AT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的A ,醛固酮升高,因而可能有協(xié)同降壓作用旁路聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (7) ACEI+ARB器官保護(hù)方面的協(xié)同保護(hù)作用心功能,蛋白尿CALM, Val-HeFT,CHARM-added聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (7) ACEI+ARB目前只用于重度高血壓或合并心衰,蛋白尿病人的最后選擇ACEI+ARB是否是一種合理的選擇？ CHARM-added(2548人）研究：對(duì)于已經(jīng)服用ACEI或受體阻滯劑的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以進(jìn)一步減少心血管死亡和住院治療的危險(xiǎn)15% COOPERATE（336人）試驗(yàn)：無糖尿病的腎病患者，ACEI聯(lián)合氯

20、沙坦與ACEI或ARB單用相比，更有效的降低聯(lián)合終點(diǎn)，改善尿蛋白的排泄ACEI+ARB 是否是一種合理的選擇？ ONTARGET 研究 雷米普利（10mg) vs 替米沙坦 (80mg)vs 雷米普利(10mg)+替米沙坦(80mg) 40 個(gè)國(guó)家733個(gè)中心25620個(gè)病人 隨機(jī)、雙盲、雙模擬 隨訪56個(gè)月，99.8%的結(jié)果經(jīng)過查證ONTARGET研究的結(jié)果 結(jié)果 替米vs雷米 聯(lián)合用藥vs雷米 RR(95%CI) RR（95%CI）CV死亡/MI/卒中/CHF入院 1.01(0.94-1.09) 0.99(0.92-1.07)CV死亡/MI/卒中 0.99(0.91-1.07) 1.00(

21、0.93-1.09)MI 1.07(0.94-1.22) 1.08(0.94-1.23)卒中 0.91(0.79-1.05) 0.93(0.81-1.07)CHF 入院 1.12(0.97-1.29) 0.95(0.82-1.10)CV死亡 1.00(0.89-1.12) 1.04(0.93-1.17)非CV死亡 0.96(0.83-1.10) 1.10(0.96-1.26)任何死亡 0.98(0.90-1.07) 1.07(0.98-1.16) ONTARGET 研究的結(jié)果 結(jié)果 雷米（%） 替米（%）聯(lián)合用藥（%）替米vs雷米 聯(lián)合vs雷米 P值 P值 低血壓 1.7 2.7 4.8 0.

22、001 0.001 暈厥暈厥 0.2 0.2 0.3 0.49 0.03 咳嗽咳嗽 4.2 1.1 4.6 0.001 0.19 腹瀉腹瀉 0.1 0.2 0.5 0.20 0.001 血管性水腫血管性水腫 0.3 0.1 0.2 0.01 0.30 腎損傷腎損傷 0.7 0.8 1.1 0.46 0.001ACEI 組咳嗽、血管性水腫出現(xiàn)更多組咳嗽、血管性水腫出現(xiàn)更多ARB組低血壓出現(xiàn)更多組低血壓出現(xiàn)更多聯(lián)合用藥組低血壓、暈厥、腹瀉、腎損傷出現(xiàn)更多聯(lián)合用藥組低血壓、暈厥、腹瀉、腎損傷出現(xiàn)更多 ONTARGET 研究的結(jié)論 與雷米普利和替米沙坦單用相比，聯(lián)合療法不能進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)，反而會(huì)增

23、加不良反應(yīng)事件 Venkata Ram醫(yī)生評(píng)論：“ACEI和ARB沒有必要聯(lián)合使用”聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (8)抗交感神經(jīng)藥物+利尿劑l降壓療效互補(bǔ): 降低血管阻力+減少血容量l部分抵抗利尿劑的不良反應(yīng)(激活交感神經(jīng)活性)l 缺點(diǎn):副作用較多(中樞抑制,代謝紊亂) 尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)聯(lián)合治療的方案聯(lián)合治療的方案 (9)保鉀利尿劑+排鉀利尿劑l降壓協(xié)同:可增加降壓療效l減少低血鉀或高血鉀發(fā)生l 缺點(diǎn):可影響血糖、血脂、血尿酸 可影響血鈉,氯等電解質(zhì)臨床上最值得推薦的聯(lián)合治療方案ACEI+利尿劑NDHP-CCB+利尿劑受體阻滯劑+利尿劑DHP-CCB+ 受體阻滯劑ACEI/ARB+CCB(D

24、HP/NDHP)小劑量聯(lián)合治療方案的優(yōu)點(diǎn)l不同作用機(jī)制的降壓藥有協(xié)同降壓作用l小劑量副作用較小,且有可能相互抵消l 適應(yīng)人群較廣,相對(duì)禁忌癥較少單藥增量方案的缺點(diǎn)l劑量倍增,降壓療效不會(huì)倍增l劑量倍增,副作用肯定明顯增加l 用藥總量可能增加HOT vs INSIGHT (1)lHOT:先小劑量聯(lián)合,后增量lINSIGHT:先單藥增量,后聯(lián)合其它藥HOT vs INSIGHT (2) HOT INSIGHT第一步 5mg波依定 第一步 30mg拜新同第二步 5mg波依定 +小劑量 第二步 60mg拜新同 受體阻滯劑/ACEI第三步 10mg波依定 +小劑量 第三步 60mg拜新同+ 受體阻滯劑/

25、ACEI 25mg阿替洛爾第四步 10mg波依定 +大劑量 第四步 60mg拜新同+ 受體阻滯劑/ACEI 50mg阿替洛爾第五步 10mg波依定 +大劑量 第五步 60mg拜新同+ 受體阻滯劑/ACEI + 50mg阿替洛爾+ 小劑量其它藥物或利尿劑 其它藥物43%43%32%32%25%25%5mg波依定5mg波依定5mg波依定+小劑量其它藥物5mg波依定+小劑量其它藥物10mg波依定聯(lián)合用藥10mg波依定聯(lián)合用藥71%71%29%29%30mg拜新同+60mg拜新同30mg拜新同+60mg拜新同60mg拜新同聯(lián)合用藥60mg拜新同聯(lián)合用藥目標(biāo)血壓 90mmHgHOT vs INSIGHT

26、HOT vs INSIGHT (4)兩種治療方案的順應(yīng)性HOT (3.8年) 80%INSIGHT (3年) 60%1.61.63.93.94 48 8121228281.41.41.71.73.13.12.22.24.44.413.913.90 05 510101515202025253030陽痿陽痿乏力乏力面紅面紅頭暈頭暈頭痛頭痛踝部水腫踝部水腫HOTHOTINSIGHTINSIGHT%副作用發(fā)生率HOT vs INSIGHT (5)兩種方案副作用發(fā)生率 利尿劑 受體阻滯劑 ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗劑心衰 心梗后 冠心病 糖尿病 慢性腎病 腦卒中后 合并各種臨床情況時(shí)聯(lián)合降壓方

27、案的選擇JNC- 適應(yīng)癥高血壓合并糖尿病lACEI或ARB為首選l可聯(lián)合CCB或小劑量利尿劑l避免大劑量利尿劑和受體阻滯劑高血壓合并腦血管病l利尿劑+ACEI為首選 吲噠帕胺+培哚普利 (PROGRESS)l也可選用CCB (ALLHAT)高血壓伴左室肥大lACEI或ARB為首選l可聯(lián)合CCB或利尿劑l受體阻滯劑效果較差高血壓伴心肌梗死后lACEI+受體阻滯劑為首選l可加用醛固酮拮抗劑高血壓伴心衰lACEI,ARB,利尿劑為首選l如心衰癥狀已穩(wěn)定, 受體阻滯劑也可作為首選(小劑量開始,滴定法加至靶劑量)lACEI/ARB+ 受體阻滯劑可使患者明顯獲益lACEI+ARB也可能有效lACEI+ARB+ 受體阻滯劑尚未證明有效l避免使用CCB高血壓伴穩(wěn)定型心絞痛l受體阻滯劑可作為首選l亦可選擇CCB(受體阻滯劑不能耐受或禁忌癥時(shí))l受體阻滯劑+CCB可能是最好的聯(lián)合治療方案高血壓伴高脂血癥lACEI,AR