包含四氧化三鐵納米粒的聚電解質微囊的制備_圖文

1、藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (1: 115120 · 115 ·包含四氧化三鐵納米粒的聚電解質微囊的制備劉曉慶, 鄭春麗, 朱家壁*(中國藥科大學藥劑研究所, 江蘇 南京 210009摘要: 本文以生物相容性四氧化三鐵納米粒 (ferrosoferric oxide nanoparticles, Fe3O 4 NPs 及聚烯丙基胺鹽酸鹽 (poly allyamine hydrochloride, PAH 為囊材, 制備包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊。本文采用化學共沉淀法制備Fe 3O 4 NPs, 并對其表觀形

2、態(tài)、紅外光譜、粒徑及zeta 電位、成膜性能及磁學性質進行考察; 以Fe 3O 4 NPs和PAH 作為囊材, 碳酸鈣粒子為模板, 通過迭層自組裝技術制備聚電解質微囊。結果得到粒徑為 (4.9 ± 1.2 µm、分布均勻、飽和磁化強度為8.94 emu·g1、具有超順磁性的聚電解質微囊。以羅丹明B 異硫氰酸酯標記的牛血清白蛋白 (Rhodamin B isothiocyanate labeled bovine serum albumin, RBITC-BSA 作為模型藥物, 利用囊膜的pH 敏感特性將其載入囊內。熒光顯微鏡觀察和包封率測定結果表明, 該聚電解質微囊

3、可成功實現(xiàn)大分子藥物的包載, 測得包封率和載藥量分別達到 (86.08 ± 3.36 %和 (8.01 ± 0.30 mg·mL1。關鍵詞: 四氧化三鐵納米粒; 碳酸鈣; 聚電解質微囊; 迭層自組裝中圖分類號: R943 文獻標識碼: A 文章編號: 0513-4870 (2011 01-0115-06Preparation of polyelectrolyte microcapsules containingferrosoferric oxide nanoparticlesLIU Xiao-qing, ZHENG Chun-li, ZHU Jia-bi*(Pha

4、rmaceutical Research Institute, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, ChinaAbstract : In this study, polyelectrolyte microcapsules have been fabricated by biocompatible ferrosoferric oxide nanoparticles (Fe3O 4 NPs and poly allyamine hydrochloride (PAH using layer by layer assembly techni

5、que. The Fe3O 4 NPs were prepared by chemical co-precipitation, and characterized by transmission electron microscopy (TEM and infrared spectrum (IR. Quartz cell also was used as a substrate for building multilayer films to evaluate the capability of forming planar film. The result showed that Fe3O

6、4 NPs were selectively deposited on the surface of quartz cell. Microcapsules containing Fe3O 4 NPs were fabricated by Fe3O 4 NPs and PAH alternately self-assembly on calcium carbonate microparticles firstly, then 0.2 mol·L1 EDTA was used to remove the cal-cium carbonate. Scanning electron micr

7、oscopy (SEM, Zetasizer and vibrating sample magnetometer (VSM were used to characterize the microcapsules morphology, size and magnetic properties. The result revealed that Fe 3O 4 NPs and PAH were successfully deposited on the surface of CaCO3 microparticles, the microcapsule manifested superparama

8、gnetism, size and saturation magnetization were 4.9 ± 1.2 µm and 8.94 emu·g1, respec-tively. As a model drug, Rhodamin B isothiocyanate labeled bovine serum albumin (RBITC-BSA was encap-sulated in microcapsule depended on pH sensitive of the microcapsule film. When pH 5.0, drug add in

9、 was 2 mg, the encapsulation efficiency was (86.08 ± 3.36 % and the drug loading was 8.01 ± 0.30 mg·mL1.收稿日期: 2010-09-14.基金項目: 國家自然科學基金資助項目 (30772663; 國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項 (2009ZX09310-004; 中央高校基本科研業(yè)務費專項(JKQ2009024.*通訊作者 Tel: 86-25-83271316, Fax: 86-25-83271293, E-mail: zjbbox02 并列第一作者

10、83; 116 · 藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (1: 115120Key words: ferrosoferric oxide nanoparticle; calcium carbonate; polyelectrolyte microcapsule; layer by layer assembly近年來, 聚電解質微囊以其高載藥量和囊膜的理化性質多樣性而備受人們關注。運用迭層自組裝技術, 可使帶相反電荷的聚電解質通過靜電吸引力在納米或微米級的內核上交替吸附, 構建大容積和高比表面積的聚電解質微囊14。該微囊性質可控, 如可通過改

11、變模板的尺寸來調控微囊的大小; 調節(jié)衣膜的層數(shù)來改變衣膜的通透性和厚度; 改變囊壁材料來實現(xiàn)微囊的智能響應, 從而達到藥物的可控釋放, 在生物學和藥物傳輸領域擁有巨大的應用前景。智能響應型材料已廣泛應用于藥物傳輸領域, 通常要求它們能夠可控地載入活性物質, 在儲存過程中能穩(wěn)定存在, 能將所載物質運送到特異靶點, 以及能夠可控地釋放藥物。pH 、溫度、離子強度及光電磁敏感的聚電解質微囊也備受人們關注47。作為囊壁材料之一的金屬納米材料具有納米微粒的特性, 如量子尺寸效應、表面效應等, 從而表現(xiàn)出獨特的光學、電學、化學和磁學特性。隨著納米科技與各領域日益深入的結合, 磁性納米粒逐漸在細胞標記及分離

12、、磁共振成影, 靶向藥物傳輸及控制藥物釋放等方面顯示廣泛的應用前景8, 9。作為磁性納米粒家族中的重要一員, 四氧化三鐵納米粒 (Fe3O 4 NPs 由于其毒性低、易得、飽和磁化強度高以及可以通過表面修飾實現(xiàn)多功能等特點, 是目前研究最多的磁性納米粒子之一。以Fe 3O 4 NPs為囊壁材料構建的聚電解質微囊, 在高頻磁場 (50100 khz 作用下, 可加速植入的Fe 3O 4 NPs的轉動和運動, 隨后引起聚電解質分子鏈構象變化, 導致微囊破裂, 從而實現(xiàn)藥物脈沖釋放, 起到治療作用10。本研究以檸檬酸修飾Fe 3O 4 NPs, 得到在pH 5以上穩(wěn)定分散、生物相容的Fe 3O 4

13、NPs, 并以該Fe 3O 4 NPs 和PAH 作為囊壁材料, 碳酸鈣粒子作為模板, 在碳酸鈣粒子表面通過迭層自組裝技術制備聚電解質微囊, 通過顯微鏡觀察微囊在水中的形態(tài), 并以掃描電鏡表征碳酸鈣粒子, Fe3O 4 NPs/PAH包衣的碳酸鈣粒子以及除掉碳酸鈣母核以后形成的微囊, 以振動樣品磁強計測定Fe 3O 4 NPs和所得微囊的飽和磁化強度。以RBITC-BSA 作為模型藥物, 利用囊膜的pH 敏感特性將其載入囊內, 用熒光顯微鏡觀察牛血清白蛋白在微囊內的包載情況, 并以包封率和載藥量為指標, 篩選了藥物載入條件。材料與方法儀器 DKW-型電子節(jié)能控溫儀 (南京科爾設備有限公司; 場

14、發(fā)射掃描電子顯微鏡Ultra Plus (德國Carl Zeiss公司; Tecnai G2透射電鏡微鏡 (荷蘭FEI 公司; Agilent 8453可見紫外分光光度計 (美國Agilent 公司; BM1000型生物顯微鏡 (南京江南永新光學有限公司; ECLIPSE Ti-S倒置熒光顯微鏡 (日本Nikon 公司; RF-5301PC熒光分光光度計 (日本島津公司; Zetasizer激光粒徑測定儀 (英國Malvern 公司, Lakeshore 7407型振動樣品磁強計 (荷蘭FEI 公司 。藥品與試劑 氯化亞鐵 (上海山海工學團實驗二廠, 三氯化鐵 (分析純, 國藥集團化學試劑有限

15、公司 和檸檬酸 (南京化學試劑有限公司; 乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA, 分析純, 國藥集團化學試劑有限公司; 無水氯化鈣 (分析純, 廣東汕頭市西隴化工廠; 無水碳酸鈉 (分析純, 南京化學試劑有限公司; 氯化鈉 (南京化學試劑有限公司; 聚烯丙基胺鹽酸鹽 (PAH, Sigma-Aldrich, 相對分子質量59 000, 批號14808 HD; 牛血清白蛋白 (BSA, 上?；菖d生化試劑有限公司, 批號091212; 二甲基亞砜 (DMSO, 上海凌峰化學試劑有限公司; 碳酸氫鈉 (分析純, 南京化學試劑有限公司, 羅丹明B 異硫氰酸酯 (RBITC, Sigma-Aldrich 。四氧

16、化三鐵納米粒 (Fe3O 4 NPs 的制備 采用化學共沉淀法制備Fe 3O 4 NPs1113, 即Fe 3+和Fe 2+在堿性條件下水解形成氫氧化鐵和氫氧化亞鐵, 進而在堿性條件下成核并生長, 形成四氧化三鐵納米粒, 并以檸檬酸修飾, 形成穩(wěn)定的四氧化三鐵納米粒水分散體系。將四水氯化亞鐵0.86 g和六水三氯化鐵2.35 g溶解于40 mL蒸餾水中, 60 水浴, 氮氣保護, 劇烈攪拌條件下, 滴加氨水5 mL, 繼續(xù)攪拌反應 0.5 h, 停止反應, 以蒸餾水洗滌沉淀, 磁分離棄去上清液, 重復洗滌至上清液pH 中性, 加入0.2%檸檬酸溶液50 mL, 氮保護條件下室溫攪拌過夜, 產(chǎn)物

17、轉入透析袋 (截留分子量15 000 D, 在蒸餾水中透析3 d, 除去多余的檸檬酸。四氧化三鐵納米粒的表征 將制得的Fe 3O 4 NPs以蒸餾水稀釋, 取適量滴至銅篩網(wǎng)上, 透射電鏡拍 照, 觀察其大小和形貌。采用激光粒徑測定儀測定劉曉慶等: 包含四氧化三鐵納米粒的聚電解質微囊的制備· 117 ·Fe 3O 4 NPs的粒徑及zeta 電位。將檸檬酸修飾前后 的Fe 3O 4 NPs分別與溴化鉀粉末研細壓片, 在400 4 000 cm1內進行紅外光譜測試。采用振動樣品磁強計測定其飽和磁化強度。Fe 3O 4 NPs/PAH在石英比色皿上的自組裝14 將制備的Fe 3O

18、 4 NPs溶液 (1 mg·mL1 倒入經(jīng)過預處理的石英比色皿中 (piranha洗滌程序, 即98%的濃硫酸與30%的雙氧水以73的體積比混合, 放置至室溫后置于80 的水浴中處理1 h, 之后用蒸餾水沖洗干凈, 氮氣吹干, 15 min后倒出, 用蒸餾水反復沖洗石英比色皿內壁5次, 氮氣吹干。再將PAH 溶液 (1 mg·mL1, 含0.5 mol·L1 NaCl 倒入石英比色皿中, 15 min后倒出, 用蒸餾水反復沖洗石英比色皿內壁5次, 氮氣吹干, 如此完成一個循環(huán), 在石英比色皿上形成由正負聚電解質形成的雙層薄膜。重復上述操作, 直至得到所需層數(shù)的聚

19、電解質薄膜。包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊的制備 微囊的制備包括3個過程。首先, 以共沉淀法制備其模板碳酸鈣粒子15。稱取Na 2CO 3 0.349 8 g, 聚苯乙烯磺酸鈉 (PSS 0.02 g, 用蒸餾水溶解稀釋至10 mL。稱取CaCl 2 0.366 3 g用蒸餾水溶解稀釋至10 mL。混合上述溶液, 劇烈攪拌10 s, 靜置10 min。離心收集上清液, 用蒸餾水清洗沉淀3遍, 即得碳酸鈣粒子。其次, 將上述制得的碳酸鈣粒子加入PAH 溶液2 mL, 輕搖10 min, 保持碳酸鈣粒子懸浮于溶液中。離心去除上清液, 蒸餾水清洗3遍以除去多余的PAH, 再加入Fe 3O

20、4 NPs溶液 (1 mg·mL1 2 mL, 輕搖10 min, 離心去除上層液體, 蒸餾水清洗3遍, 即完成1個雙層包衣。重復上述操作4次, 即可得到包裹4層 (PAH/Fe3O 4 NPs 的碳酸鈣粒子。最后, 將上述制備的包裹了4層 (PAH/Fe3O 4 NPs 的碳酸鈣粒子稀釋至10 mL, 攪拌條件下, 緩慢滴加0.2 mol·L1 EDTA溶液至體系變澄清, 離心除去上清液, 蒸餾水清洗3次, 即得到包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊。包含F(xiàn)e 3O 4 NPs載RBITC-BSA 的聚電解質微囊的制備 根據(jù)文獻報道的方法制備RBITC-BSA 15。

21、將一定量 (1、2和3 mg 的RBITC-BSA 溶于不同pH (pH 5.0、6.1、7.4和9.0 的水溶液5 mL中, 取“包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊的制備”中所得的空白微囊, 分散于上述含藥溶液中, 4 孵化12 h, 間或振搖。以蒸餾水清洗微囊, 離心收集洗液, 以熒光分光光度計測定包封率。RBITC-BSA 的包封率 (entrapment efficiency, EE 用下式求算:%100%EE TFT ×=W W W 式中W T , W F 分別表示加入的RBITC-BSA 總量和未被包封的游離RBITC-BSA 量。微囊的載藥量 (drug load

22、ing, DL 可用下式求算:VW pro DL =式中W pro , V 分別表示載入蛋白的質量和微囊體積。包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊的表征 采用顯微鏡觀察碳酸鈣粒子及磁性聚電解質微囊分散于蒸餾水中的形態(tài), 掃描電鏡觀察碳酸鈣粒子、磁性聚電解質微囊去除模板前后的形態(tài), 熒光顯微鏡觀察藥物包封情況。以激光粒徑儀測定包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊的粒徑, 振動樣品磁強計測定微囊的飽和磁化強度。結果1 四氧化三鐵納米粒的制備及表征透射電鏡結果顯示Fe 3O 4 NPs為立方體形的顆粒, 粒徑約10 nm (圖1 。用激光粒徑測定儀測定Fe 3O 4 NPs平均粒徑為 (41

23、 ± 4 nm, zeta電位為 (26.6 ± 2.8 mV。激光粒徑儀測得的粒徑明顯高于TEM 測得的尺寸, 這是因為在水環(huán)境中: 激光粒徑儀統(tǒng)計的是納米粒在水環(huán)境中的整體尺寸, 包括表面有機物殼層和水化層對粒徑大小的貢獻, 而修飾在粒子表面的有機物分子包裹層并不能在TEM 圖中顯示出來; 幾個Fe 3O 4納米粒被檸檬酸包裹成一個整體, 形成一個相對較大的粒子, 影響了粒子的整體尺寸分布。紅 外光譜 (圖2 結果顯示16, 檸檬酸中羧基中C=O在1 700 cm1的對稱伸縮振動峰在修飾Fe 3O 4 NPs后移至1 629 cm1, 1 402 cm1附近, 該峰為典

24、型的羧酸鹽吸收峰, 說明COO- 基團與Fe 3O 4表面結合產(chǎn)生了羧酸鐵的結構, 檸檬酸根在Fe 3O 4 NPs表面的吸附為化學吸附。2 Fe3O 4 NPs/PAH在石英比色皿上的自組裝石英比色皿上成膜結果 (圖3 顯示, 隨著膜生長層數(shù)的增加, 紫外吸收值增大, 表明Fe 3O 4 NPs能與PAH 配對在石英比色皿上通過靜電吸引力作用下自組裝形成多層薄膜。起初 (前4層 膜生長極為緩慢, 可忽略不計, 從第5層開始, 膜連續(xù)生長, 紫外吸收值增大。由于Fe 3O 4 NPs無明顯紫外吸收峰, 以287 nm· 118 · 藥學學報 Acta Pharmaceuti

25、ca Sinica 2011, 46 (1: 115120 Figure 1 Transmission electron microgram of Fe3O 4 NPs Figure 2 Infrared spectrum for pure citric acid (a and Fe3O 4 NPs (b Figure 3 Absorbance of nanocomposite films on the quartz cell as function of wavelength. Solid line corresponds to the nanocomposite with N = 19 b

26、ilayers. Inset shows the dependence of absorbance on N measured at = 287 nm 處吸收值為參考, 吸收值與膜層數(shù)間呈乘冪增長, 擬合方程為: y = 0.007 1x 2.296 7, R 2 = 0.996 8。 3 磁性聚電解質微囊的制備及表征3.1 形貌表征 顯微鏡觀察碳酸鈣粒子和磁性微囊的結果見圖4 (a 和 (b。比較顯微圖片發(fā)現(xiàn), 微囊的大小與碳酸鈣粒子大小相當, 且除核前后均呈圓形, 分散性良好。SEM 觀察微囊外觀形態(tài)的結果見圖5。Figure 4 The microscopy images of CaCO

27、3 core (a and microcapsules (b in the water. Scale bar = 10 µmFigure 5 SEM photography of calcium carbonate microsphere(a, calcium carbonate microparticles coated with 4 bilayers Fe3O 4 NPs/PAH (b and hollow (Fe3O 4 NPs/PAH4 microcapsules (c and their magnified image (inset劉曉慶等: 包含四氧化三鐵納米粒的聚電解質

28、微囊的制備· 119 ·碳酸鈣粒子圓整, 表面光滑, 以Fe 3O 4 NPs/PAH包衣后, 表面變粗糙, 高倍放大后可見細小顆粒, 大小為幾十納米, 可能為Fe 3O 4 NPs或其沉積成膜以后的聚集體。除核后, 球體塌陷、呈囊狀, 膜向內凹陷, 表面可見明顯褶皺, 高倍放大后亦可見細小顆粒, 說明除核前后, 囊膜結構相似。激光粒度測定儀測定的平均粒徑結果 (圖6 說明, 磁性聚電解質微囊平均粒徑為 (4.9 ± 1.2 µm, 分布均勻。 Figure 6 Size of (Fe3O 4 NPs/PAH4 microcapsules 3.2 微囊的

29、磁性能表征 包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊與Fe 3O 4 NPs的磁滯圖見圖7。從圖中可以看出, 二者的飽和磁化強度曲線形狀相似, 均呈現(xiàn)超順磁性。超順磁性是指磁性粒子小于某一臨界尺寸時, 表現(xiàn)出矯頑力為零, 室溫熱即能夠克服磁各向異性使磁矩能夠任意翻轉的狀態(tài)。然而, 包含F(xiàn)e 3O 4 NPs 的聚電解質微囊和Fe 3O 4 NPs的飽和磁化強度分別 為8.94和52.61 emu·g1, 即成囊后Fe 3O 4 NPs在外 加磁場下的飽和磁化強度明顯下降, 這是因為微囊中包含的PAH 和PSS 作為稀釋劑降低了Fe 3O 4 NPs含量。 Figure 7 Field

30、-dependent magnetization curve of (Fe3O 4 NPs/ PAH 4 capsules and Fe3O 4 NPs4 包含F(xiàn)e 3O 4 NPs的聚電解質微囊包載RBITC-BSA將制得載藥微囊分散于蒸餾水中, 置熒光顯微鏡下觀察, 可見囊體顯紅色熒光 (圖8, 說明囊內載有一定量的RBITC-BSA 。用熒光分光光度計測定其熒光強度, 激發(fā)波長563 nm, 發(fā)射波長578 nm, 狹縫寬度3 nm, RBITC-BSA在2.560 µg·mL1內線性關系良好, 以峰高 (H 對濃度 (C 進行線性回歸, 標準曲線為y = 13.11

31、5 x + 22.363, R 2 = 0.999 3。包含F(xiàn)e 3O 4 NPs 的聚電解質微囊在不同濃度, 不同pH 條件下對RBITC-BSA 的包封率及載藥量結果見表1, 由表可以說明, 微囊對藥物的包載依賴于環(huán)境pH 變化, 且隨著藥物加入量增加, 微囊的載藥能力逐漸趨于飽和, 載藥量增加甚微, 包封率反而降低。當pH 5.0、藥物加入量為2 mg時, 包封率和載藥量均較優(yōu), 分別為 (86.08 ± 3.36 %和 (8.01 ± 0.30 mg·mL1。Figure 8 The fluorescence microscopy images of mi

32、crocapsules containing RBITC-BSA. Scale bar = 10 µmTable 1 RBITC-BSA entrapment efficiency (EE and drugloading (DL of (Fe3O 4 NPs/PAH4 capsules depend on pH and drug add in (n = 3. pH 9.0, 7.4: Buffer bicarbonate; pH 6.1, 5.0: Phosphate-citrate buffer solutionpH Drug add in/mgEE /% DL/mg·m

33、L1 9.0 2 8.41 ± 2.16 0.66 ± 0.19 7.4 2 10.17 ± 3.06 1.26 ± 0.27 6.1 2 11.96 ± 2.77 1.06 ± 0.25 5.0 2 86.08 ± 3.36 8.01 ± 0.30 5.0 1 97.96 ± 1.53 4.35 ± 0.14 5.0368.66 ± 3.819.15 ± 0.34討論本文在合成Fe 3O 4 NPs并考察其成膜性能的基礎上, 以RBITC-BSA 為模型藥物, 構建了包含F(xiàn)

34、e 3O 4 NPs的聚電解質微囊, 研究了其磁性能和載藥性能。納米體系具有很大的表面Gibbs 自由能, 為熱力學不穩(wěn)定體系。為了維持磁性納米粒在制備和儲存· 120 · 藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (1: 115120 過程中的穩(wěn)定性、在反應過程中的表面活性、在基體 中的分散性等, 對磁性納米 Fe3O4 進行表面處理尤為 重要。檸檬酸修飾 Fe3O4 NPs 是基于加入反絮凝劑 使納米粒表面吸附檸檬酸根粒子, 形成雙電層, 通過 雙電層之間庫侖排斥作用穩(wěn)定分散并使表面帶上負 電荷。 石英比色皿成膜實驗表明, Fe3O

35、4 NPs 能與陽離 子型聚電解質 PAH 配對在二維平面上自組裝成膜, 且衣膜隨層數(shù)增加生長連續(xù)。碳酸鈣微球自組裝包 衣的成功, 表明 Fe3O4 NPs 在三維的母核上亦可以與 PAH 配對形成穩(wěn)定的薄膜, 且該薄膜具有磁性并顯 超順磁性, 拓展了其在藥物傳輸領域中的應用, 可以 作為一種新型的智能聚電解質微囊囊材。 利用囊膜的 pH 敏感特性載入模型藥物, 是基于 Fe3O4 NPs 與 PAH 均為弱電解質, 在不同 pH 條件下, 囊材電荷密度發(fā)生變化, 囊膜微結構發(fā)生變化進而 通透性改變, 實現(xiàn) RBITC-BSA 的包封。熒光顯微鏡 觀察結果表明, 該微囊能有效地包封 RBITC

36、-BSA, 測得微囊在 pH 5.0、 藥物加入量為 2 mg 時, 對 RBITCBSA 的包封率為 (86.08 ± 3.36 %, 載藥量為 (8.01 ± 0.30 mg·mL1, 遠高于其在其他條件所得結果, 表明 該微囊可以作為一種新型的藥物載體, 也為后續(xù)的 藥物釋放行為和磁響應性能研究打下了良好的基礎。 本文在合成生物相容的 Fe3O4 NPs 的基礎上, 制 備了包含 Fe3O4 NPs 的聚電解質微囊, 考察了微囊的 形態(tài)和磁性能, 并以 RBITC-BSA 為模型藥物, 研究 了其載藥性能, 為磁響應型微粒給藥系統(tǒng)的研究提 供了新的思路與方向

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