腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子

1、腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子作者：時間：2007-11-22 12:12:00 關(guān)鍵詞：顱腦創(chuàng)傷白細胞介素-1(IL-1白細胞介素-6(IL-6)白細胞介素-8(IL-8) 腫瘤壞死因子(TNF) 顱腦創(chuàng)傷是神經(jīng)外科中最常見的疾病，有著較高的致殘率和死亡率。隨著對腦創(chuàng)傷致病機理、傷后病理生理變化及治療方法研究的逐漸深入，人們對腦創(chuàng)傷的認(rèn)識大大擴展，其中腦創(chuàng)傷與細胞因子關(guān)系正成為學(xué)者們關(guān)注的熱點問題。 細胞因子是一組多肽類細胞調(diào)節(jié)物質(zhì)的總稱，包括白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等。細胞因子主要由外周的免疫細胞合成(如巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞)，但許多其它類型的細胞(如神經(jīng)細

2、胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞)也可產(chǎn)生某些細胞因子。細胞因子種類繁多，但通常都具有一些共同的特征11：細胞因子多為分子量較低(30kd)的分泌型蛋白，且一般都是糖蛋白。細胞因子通常介入免疫及炎癥反應(yīng)。細胞因子的產(chǎn)生多具有一過性和區(qū)域性，且主要分泌形式為旁分泌或自分泌。細胞因子具有很高的生物活性，一般在pg(皮克)水平即可發(fā)揮作用。細胞因子產(chǎn)生作用須與其靶細胞表面的高親合特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。不同因子的作用常相互重疊交錯。本文僅就與腦創(chuàng)傷關(guān)系最為密切的幾種炎性細胞因子作簡要闡述。 1白細胞介素-1(IL-1) IL-1有兩種結(jié)構(gòu)不同的分子：IL-1和IL-1，而以IL-1為主要分泌形式。IL-1受體拮抗

3、劑(IL-1ra)現(xiàn)被認(rèn)為是IL-1家族的第三個成員，它與IL-1結(jié)構(gòu)相似但無任何IL-1活性，因而是IL-1的天然拮抗物質(zhì)。IL-1發(fā)揮生物學(xué)作用是通過與位于其靶細胞細胞膜上的高親和性受體結(jié)合來實現(xiàn)的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部也可以產(chǎn)生IL-1，腦組織中IL-1的來源主要為神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞2，3。IL-1介入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能有：通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，參與神經(jīng)內(nèi)分泌活動，還可以調(diào)節(jié)垂體前葉細胞的生長；刺激膠質(zhì)細胞的生長及分化；誘導(dǎo)其它細胞因子的產(chǎn)生，如神經(jīng)生長因子(NGF)；抑制神經(jīng)元鈣離子的流通；增加-氨基丁酸(GABA)受體的活性等13。 IL-1作為一種炎性介質(zhì)可介導(dǎo)

4、廣泛的組織損傷，在創(chuàng)傷反應(yīng)中起著重要作用3，4。如IL-1是一種內(nèi)源性致熱原，作用于下丘腦可引起發(fā)熱反應(yīng)；刺激肝臟可產(chǎn)生多種急性反應(yīng)蛋白；可促使前列腺素E2(PGE2)合成及分泌能力增強；促進糖皮質(zhì)激素、生長激素、促甲狀腺激素和加壓素等激素的釋放；可刺激中性粒細胞的產(chǎn)生，并對其有很強的趨化作用；可促進多種白細胞與血管內(nèi)皮的粘附作用。 正常情況下，腦組織中的IL-1活性極低，而在某些病理情況下，IL-1水平及活性則明顯增高。目前，在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性病理過程中都可發(fā)現(xiàn)有IL-1的過高表達，如顱內(nèi)感染、顱腦創(chuàng)傷、Alzheimer病、Dowm綜合征等57。IL-1與腦創(chuàng)傷關(guān)系密切，無論是在臨床

5、病人還是實驗動物，都能發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后其腦組織、腦脊液中IL-1水平的增高7，8。IL-1可以介導(dǎo)腦創(chuàng)傷后的許多病理生理反應(yīng)，如發(fā)熱、白細胞聚集、血管內(nèi)皮滲透性增加等，從而與腦水腫的形成及顱內(nèi)壓的增高密切相關(guān)。另外，目前認(rèn)為腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)細胞損害多由于傷后繼發(fā)性炎性反應(yīng)所致。雖然對于IL-1介入腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細胞變性過程的根本機制尚不很清楚，但IL-1的某些作用確實可引起神經(jīng)細胞的損害和死亡，如IL-1可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些重要的神經(jīng)毒性分子的釋放，另外，IL-1還可誘導(dǎo)其它許多細胞因子的產(chǎn)生，如TNF、IL-6、IL-8等，而這些因子均與組織損傷有密切關(guān)系7。 鑒于上述情況，目前對于拮抗IL-1作

6、用的研究成為腦創(chuàng)傷實驗研究的又一熱點。腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)與病情的嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)，因此有效減輕或抑制這一反應(yīng)過程將是治療腦創(chuàng)傷根本的治療途徑之一。IL-1ra作為一種內(nèi)源性IL-1拮抗物質(zhì)，腦組織中廣泛存在其表達區(qū)域9。實驗證明，10g的重組IL-1ra注入大鼠體內(nèi)即可明顯拮抗由外源性IL-1引起的食欲及行為改變的作用9。Toulmond等9將IL-1ra分次注入腦創(chuàng)傷大鼠的側(cè)腦室，發(fā)現(xiàn)可以明顯減輕腦組織的損傷范圍和程度，即使于傷后4小時延遲使用，仍可得到滿意效果，傷后繼發(fā)神經(jīng)元損害程度可較對照減低28%。Dekosky10于1996年報道，腦創(chuàng)傷后引起星形細胞和小膠質(zhì)細胞的增殖

7、和活化，產(chǎn)生過量IL-1；實驗中將IL-1ra基因通過逆轉(zhuǎn)錄病毒植入受傷區(qū)域后，可使小膠質(zhì)細胞的增殖作用明顯下降，故作者提出通過IL-1ra阻斷創(chuàng)傷的炎性反應(yīng)，對于腦創(chuàng)傷及其它炎癥過程將會有重要的治療意義。 2白細胞介素-6(IL-6) 機體內(nèi)多種有核細胞都可能產(chǎn)生IL-6，如單核細胞、B細胞、T細胞、纖維母細胞、和內(nèi)皮細胞等，腦組織內(nèi)產(chǎn)生IL-6的細胞可能主要是星形細胞和小膠質(zhì)細胞1。IL-6的功能繁多14，在神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能有：具備神經(jīng)生長因子(NGF)樣的生物學(xué)的作用，有促進神經(jīng)生長和分化的作用。作用于HPA軸，參與神經(jīng)內(nèi)分泌活動，如刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌。刺激星形膠質(zhì)

8、細胞合成神經(jīng)生長因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)。經(jīng)常協(xié)同并加強IL-1和TNF在某些方面的作用。 作為一種炎性細胞因子，IL-6水平增高可以出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷及感染性疾患中。腦創(chuàng)傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)及外周圍血中均發(fā)現(xiàn)有IL-6水平的增高11，12，IL-6介入腦創(chuàng)傷過程的具體機制不十分清楚，可能與創(chuàng)傷急性期反應(yīng)及創(chuàng)傷后神經(jīng)修復(fù)有直接關(guān)系。 3腫瘤壞死因子(TNF) TNF最初被描述為一種腫瘤細胞毒性物質(zhì)，能夠選擇性殺傷腫瘤細胞。后來逐漸發(fā)現(xiàn)，TNF還在細胞信息傳遞、感染及創(chuàng)傷后炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要功能6。 體內(nèi)TNF的主要來源是活化的巨噬細胞。最新研究表明：TNF可出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系

9、統(tǒng)內(nèi)許多類型的細胞中，包括小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞1，6。 大劑量TNF注入實驗動物體內(nèi)可引起休克樣細胞毒性狀態(tài)而致死，其它變化還有血腦屏障損害、腎上腺壞死、肺梗塞、盲腸壞死、小腸缺血及心血管功能衰竭；小劑量的TNF則引起高甘油三脂血癥、體重下降、胃排空能力下降、厭食、肌肉萎縮、急性期反應(yīng)、傷口延遲愈合等等1，6。上述作用與IL-1極為相似。TNF可以誘導(dǎo)其它細胞因子的產(chǎn)生(如IL-1、IL-6、IL-8等)；增強嗜中性白細胞及單核細胞的粘附作用；促進內(nèi)皮細胞粘附因子的產(chǎn)生；加大血管內(nèi)皮的通透性等等，因此與組織損傷密切相關(guān)1。TNF可以誘導(dǎo)花生四烯酸代謝物的釋放并和脂過氧化物及氧自由基的產(chǎn)生有

10、關(guān)，上述物質(zhì)均有嚴(yán)重?fù)p害細胞膜的作用，另外氧自由基作用于內(nèi)皮細胞可以破壞其緊密聯(lián)接使血管壁通透性增加。因此TNF的增高可能是腦創(chuàng)傷后血管源性腦水腫形成的重要原因之一6。 已有實驗證明，以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，可將TNF基因轉(zhuǎn)染人腦膠質(zhì)瘤細胞，其局部產(chǎn)生大量TNF細胞毒性作用可殺傷轉(zhuǎn)基因膠質(zhì)瘤細胞和未轉(zhuǎn)基因的親代腫瘤細胞13。 目前認(rèn)為TNF與腦創(chuàng)傷的關(guān)系十分密切，Goodman及Ross等人曾發(fā)現(xiàn)，腦創(chuàng)傷病人CSF中有TNF活性增高，部分病人血漿中TNF水平也有一定程度的增高14，15；Fan在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，腦創(chuàng)傷可引起創(chuàng)傷區(qū)域TNFmRNA的表達量有10倍的增長16；Traupin等人亦證

11、實，大鼠腦創(chuàng)傷后腦組織中TNF活性明顯增高5。 4白細胞介素-8(IL-8) IL-8歸屬于一類810kd的趨化性蛋白，其主要功能如下：刺激呼吸爆發(fā)，引起超氧化物形成。胞外分泌作用，引起嗜中性白細胞釋放貯存蛋白。促進嗜中性白細胞粘附及游走。IL-1和TNF是IL-8表達的主要誘導(dǎo)物。IL-8主要由外周血單核細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、Kupffer細胞、肝細胞等產(chǎn)生。IL-8不會引起血液動力學(xué)變化(這一點與IL-1和TNF不同)，也不會刺激IL-1、TNF或IL-6的產(chǎn)生，因此相對來說IL-8的功能有較強的特異性，其主要作用于嗜中性白細胞4。 IL-8注入動物體內(nèi)可引起肺、肝、脾等臟器中嗜中

12、性白細胞的粘附。最近，Ott等人報道，腦創(chuàng)傷后病人血漿中IL-8的水平有明顯增高4。 關(guān)于腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子之間關(guān)系的研究目前并不很多，細胞因子介入腦創(chuàng)傷過程的機制還不很清楚，值得注意的是，我們除了解到IL-1、TNF和IL-6等在腦創(chuàng)傷后繼發(fā)炎性反應(yīng)中的有害作用外，還應(yīng)從另一方面看到，上述三種因子都能刺激神經(jīng)生長因子(NGF)釋放和促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖的功能，有助于腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)修復(fù)1，2，4，故全面了解其特性，將為今后有關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究提供更可靠的依據(jù)。參考文獻 1BenvenisteEN.Inflammatorycytokineswithinthecentralnervoussyst

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