ACCP瓣膜性心臟病和瓣膜置換術(shù)后抗凝治療指南要點(diǎn)(全文版)

1、ACCP 瓣膜性心臟病和瓣膜置換術(shù)后抗凝治療指南要點(diǎn)（全文版） 心臟瓣膜病最嚴(yán)重的并發(fā)癥是栓塞?？鼓委熾m然不能消除，但是可以減 少發(fā)生這一嚴(yán)重后果的可能性。如果這一治療沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用低廉，所有 心臟瓣膜病的病人都應(yīng)該進(jìn)行治療。然而抗凝治療，特別是雙香豆素類(lèi)藥 物和肝素具有出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)的大小與應(yīng)用的藥物、抗凝藥物的抗 凝強(qiáng)度和臨床上病人個(gè)體差異相關(guān)。例如，心內(nèi)膜炎、妊娠和有出血傾向 的病人的抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)加大。我們根據(jù) ACCP 最新指南就各種心臟瓣膜病以及機(jī)械性瓣膜和生物性 瓣膜置換術(shù)后發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)提出抗凝治療的策略。主要關(guān)注需要抗 凝治療的門(mén)診病人長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物的問(wèn)題。 由

2、于患血栓栓塞高危險(xiǎn)性的病人進(jìn)行抗凝治療的得益大于低危險(xiǎn)性的病 人，抗凝治療的總得益應(yīng)該排除抗凝治療導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，血栓栓 塞的后果總體上講比抗凝治療引起的出血并發(fā)癥更嚴(yán)重。因此絕大多數(shù)病 人愿意接受為預(yù)防腦卒中承擔(dān)抗凝治療潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。一、風(fēng)濕性二尖瓣疾病 風(fēng)濕性二尖瓣疾病發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)大于任何其他常見(jiàn)的瓣膜性心臟 病。盡管在過(guò)去的四十年中手術(shù)和長(zhǎng)期抗凝治療的頻繁應(yīng)用改變了這一疾 病的自然病史，幾個(gè)早期大規(guī)模二尖瓣狹窄的系列流行病學(xué)資料顯示栓塞 的發(fā)生率為9 %14 %;總體上講，每一個(gè)風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病病人在疾 病的過(guò)程中發(fā)生有癥狀栓塞的可能性至少為 20發(fā)生心房顫動(dòng)后栓塞的發(fā)生率明

3、顯增加。高齡和心臟指數(shù)降低的風(fēng)濕 性心臟瓣膜病病人栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更大，栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和二尖瓣鈣化、二尖瓣瓣 口面積 0 或臨床分型的相關(guān)性不強(qiáng)。 有些研究者指出頻繁發(fā)生栓塞的二尖 瓣瓣膜病病人瓣膜本身的病變輕， 有報(bào)告指出 12.4 的風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜 病病例以栓塞為首發(fā)癥狀。目前還不清楚血栓栓塞和左心房大小之間的關(guān) 系。早期關(guān)于風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病的研究報(bào)告兩者有弱相關(guān)性。然而有些 研究報(bào)告指出，在非瓣膜性心房顫動(dòng)的病人中，左心房大小是血栓栓塞的 一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，另外一個(gè)包括 1066 例心房顫動(dòng)病人的研究未發(fā)現(xiàn)這 種相關(guān)性。在一個(gè)包括 500 多例二尖瓣狹窄病人的前瞻性研究中鑒別了竇性心律或 合并

4、心房顫動(dòng)病人發(fā)生栓塞的危險(xiǎn)因子。在平均36.9 ±22.5 個(gè)月的隨訪中，評(píng)價(jià) 9 個(gè)臨床指標(biāo)和 10 個(gè)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)栓塞的意義。竇性 心律患者發(fā)生栓塞的預(yù)測(cè)因子是年齡、存在左房血栓和明顯的主動(dòng)脈返 流。和以前的研究結(jié)果不同，二尖瓣瓣口面積與栓塞危險(xiǎn)性增加相關(guān)。這 一研究確立了竇性心律患者左房血栓和全身血栓栓塞的關(guān)系，并支持在這 組病人中進(jìn)行抗凝治療。心房顫動(dòng)病人既往栓塞病史與再發(fā)栓塞相關(guān)。經(jīng) 皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)可以減少合并心房顫動(dòng)的二尖瓣狹窄病人發(fā)生栓塞 的危險(xiǎn)性。建議早期應(yīng)用這一治療才能獲益。已經(jīng)有過(guò)一次栓塞的瓣膜病病人，30 %65 %會(huì)再發(fā)栓塞，其中60 %65 %發(fā)

5、生于首次栓塞的一年之內(nèi)而且絕大多數(shù)發(fā)生在6個(gè)月以?xún)?nèi)二尖瓣成形術(shù)似乎不能消除血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，二尖瓣成形術(shù)術(shù)前應(yīng) 該進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療，術(shù)后也應(yīng)該繼續(xù)抗凝治療。目前風(fēng)濕性心臟瓣膜病導(dǎo)致的栓塞并發(fā)癥正在減少，而缺血性心臟病 導(dǎo)致的栓塞正在增加。風(fēng)濕性心臟病導(dǎo)致的栓塞并發(fā)癥減少的原因有兩 個(gè)：一是風(fēng)濕性心臟病病人絕對(duì)數(shù)量的減少，二是抗凝治療在這些病人當(dāng) 中長(zhǎng)期的應(yīng)用。1風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動(dòng)或栓塞病史盡管沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)，長(zhǎng)期抗凝治療對(duì)于減少二尖瓣瓣膜病栓 塞發(fā)生率的作用不容質(zhì)疑。在一項(xiàng)觀察性研究中，二尖瓣瓣膜病再發(fā)栓塞 的發(fā)生率在華法林抗凝治療組為 3.4/ 年，而非抗凝治療組為 9

6、.6/年。 Adams 等隨訪 84 例二尖瓣狹窄合并腦栓塞的病人 20 年，其中半數(shù)病人 未接受抗凝治療（ 19491959 年），另外半數(shù)病人接受抗凝治療（ 1959 年1969年）。應(yīng)用死亡率表分析，抗凝治療組栓塞的發(fā)生率顯著降低， 非抗凝治療組 13 例死于栓塞并發(fā)癥，而抗凝治療組只有 4例死于該并發(fā) 癥。 Fleming 發(fā)現(xiàn) 500 例未進(jìn)行抗凝治療的二尖瓣瓣膜病病人中 25發(fā) 生栓塞， 而 217 例應(yīng)用華法林抗凝治療的病人， 僅有 5 次栓塞發(fā)作， 血栓 栓塞發(fā)生率為 0.8 每病人年。在一項(xiàng)回顧性研究中， 254 例合并心房顫 動(dòng)的病人，未接受抗凝治療的病人栓塞發(fā)生率為 5.

7、46/年，而接受華法 林長(zhǎng)期抗凝治療的病人栓塞發(fā)生率為 0.7/年。對(duì)于經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖發(fā) 現(xiàn)左房血栓的二尖瓣狹窄病人，華法林長(zhǎng)期抗凝治療可以使左房血栓消 失。在一項(xiàng)包括 108 例二尖瓣狹窄合并左房血栓病人的研究中， 經(jīng)過(guò)平均 34 個(gè)月的華法林抗凝治療，左房血栓的消除率為 62。小血栓和紐約心臟功能分級(jí)心功能好是血栓消失的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子支持二尖瓣瓣膜病抗凝治療預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥最強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)自 對(duì)非瓣膜病心房顫動(dòng)病人進(jìn)行的四個(gè)大規(guī)模隨機(jī)研究。每一個(gè)研究都證明 華法林可以有效減少非瓣膜病合并心房顫動(dòng)病人腦卒中的發(fā)生。另外一個(gè) 加拿大多中心臨床試驗(yàn)由于與上述 4 個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)一致的趨勢(shì)

8、而 提前終止。最近一個(gè)薈萃分析包括六個(gè)已發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共 4052 例病人，進(jìn)一步證實(shí)在非瓣膜病心房顫動(dòng)的病人華法林減少腦卒中的危險(xiǎn) 優(yōu)于阿司匹林。也有證據(jù)支持接受抗心律失常藥物維持竇性心率的心房顫 動(dòng)病人，應(yīng)該長(zhǎng)期抗凝治療。由于這些資料，總體原則是，所有風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動(dòng) 的病人（陣發(fā)性或慢性），或存在栓塞病史的高危病人，應(yīng)該長(zhǎng)期口服抗 凝藥物治療。有些特殊病例，如懷孕女性，由于已知的合并癥、從事身體 接觸的體育項(xiàng)目或外傷而存在嚴(yán)重出血高危險(xiǎn)性的病人，以及不能控制 INR 的病人，需要詳細(xì)權(quán)衡是否進(jìn)行抗凝治療。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用華法林和抗血小板藥物治療的安全性和有 效

9、性。因此，有證據(jù)表明雙嘧達(dá)莫可以縮短血小板壽命從而減少部分瓣膜 性心臟病病人栓塞的發(fā)生， 口服雙嘧達(dá)莫和 /或阿司匹林同時(shí)應(yīng)用維生素 K 拮抗劑治療可以使人工瓣膜置入病人的血栓栓塞發(fā)生率降低。然而在沒(méi)有 隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)血小板活化藥物與口服抗凝藥物同樣有效以前，除非出 血的風(fēng)險(xiǎn)很高，具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病病人應(yīng)該口服抗 凝藥物治療。如果這一治療失敗，可以加用一個(gè)血小板活化因子；如果存 在口服抗凝藥物的禁忌證，抗血小板治療可以作為替代治療，但療效不確 定。在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)支持雙嘧達(dá)莫用于瓣膜性心臟病之前，雙嘧達(dá)莫的 作用仍不明確。小結(jié)對(duì)于風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動(dòng)或合并栓塞病史

10、的病人：l 我們推薦長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療（ INR 靶目標(biāo)為 2.5; 范圍是 2.03.0 ）1C+ 級(jí)證據(jù) 對(duì)于風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動(dòng)或合并栓塞病史的病人：l 臨床醫(yī)生不要在口服抗凝藥物的同時(shí)加用一個(gè)抗血小板藥物 2C 級(jí) 證據(jù) 這一做法對(duì)于避免聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物和抗血小板藥物造成的出血風(fēng) 險(xiǎn)很有價(jià)值。l 對(duì)于風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病合并心房顫動(dòng)或合并栓塞病史的病人，在 接受口服抗凝藥物使 INR 達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)如果再發(fā)栓塞， 可以加用阿司匹 林口服，75100mg/天1C級(jí)證據(jù)。對(duì)不能口服阿司匹林的病人，力口 用雙嘧達(dá)莫口服， 400mg/ 天，或口服氯吡格雷 1C 級(jí)證據(jù)。2竇性心

11、律的二尖瓣病變病人盡管心房顫動(dòng)的病人發(fā)生血栓栓塞的潛在危險(xiǎn)巨大，竇性心律的風(fēng)濕 性瓣膜病病人仍然存在栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此可能需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物治 療。尤其是既往有心房顫動(dòng)病史或目前口服抗心律失常藥物維持竇性心律 的病人更是如此。目前仍不清楚高齡、竇性心律的二尖瓣狹窄病人是否需 要定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查明確是否存在左心房?jī)?nèi)血栓形成。除了年齡， 此類(lèi)病人沒(méi)有更好的臨床指標(biāo)，因此治療決策存在問(wèn)題。由于巨大左心房 的風(fēng)濕性二尖瓣病變病人合并心房顫動(dòng)是栓塞的高危患者，有些權(quán)威人士 建議左心房大于 55mm 的竇性心律病人應(yīng)該接受抗凝治療。小結(jié)l 對(duì)于正常竇性心律的風(fēng)濕性二尖瓣病變病人，如果左心房直徑大于

12、5.5cm ，應(yīng)該長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療（ INR 靶目標(biāo)為 2.5 ；范圍是 2.0 3.0）2C 級(jí)證據(jù) 。l 對(duì)于正常竇性心律的風(fēng)濕性二尖瓣病變病人，如果左心房直徑小于 5.5cm ，臨床醫(yī)生不要應(yīng)用抗凝治療 2C 級(jí)證據(jù) 。3接受二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)的病人由于經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生面臨在導(dǎo)管操作過(guò)程中 使左心房血栓脫落的可能。因此一些中心在進(jìn)行經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)前 至少三周，無(wú)論是否存在心房顫動(dòng)的所有病人都進(jìn)行口服抗凝藥物治療。 另外一個(gè)替代性策略是在二尖瓣球囊擴(kuò)張前進(jìn)行食管內(nèi)超聲心動(dòng)圖，如果 檢查未發(fā)現(xiàn)左心房?jī)?nèi)血栓，則在術(shù)前停用抗凝治療。 基于以往心房顫動(dòng)病人進(jìn)行心臟電轉(zhuǎn)復(fù)

13、的經(jīng)驗(yàn)，即使在轉(zhuǎn)復(fù)當(dāng)時(shí)食管內(nèi)超 聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)左心房?jī)?nèi)血栓，也需要在轉(zhuǎn)復(fù)后即刻開(kāi)始抗凝治療以防止 血栓栓塞。事實(shí)上，絕大多數(shù)進(jìn)行二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)的病人術(shù)后應(yīng)該至少 抗凝治療 4 周。小結(jié)l 對(duì)于進(jìn)行二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)的病人， 術(shù)前 3 周和術(shù)后 4 周應(yīng)用維生 素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療，INR的靶目標(biāo)是2.5 （范圍是2.03.0 ） 2C 級(jí)證據(jù) 。二、二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂是成人最常見(jiàn)的瓣膜病。由于通常無(wú)癥狀，此病很容易被 忽略，但是可以發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。在過(guò)去的二十年當(dāng)中，有一些二尖瓣脫 垂的病人發(fā)生栓塞的報(bào)告，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其它部位栓子的來(lái)源。在 Framingham 人群中存在二尖瓣脫垂的病人和

14、不存在二尖瓣脫垂的病人 腦卒中或 TIA 發(fā)生率無(wú)顯著差異。因此，盡管一小部分二尖瓣脫垂的病人存在血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在 人群中總體考慮解決這一問(wèn)題的治療方法。對(duì)于所有的二尖瓣脫垂病人， 存在二尖瓣脫垂并不預(yù)示著卒中的風(fēng)險(xiǎn)， “它也不是預(yù)防性應(yīng)用血小板活化 藥物的指征”。然而對(duì)于有 TIA 發(fā)作明確證據(jù)，又找不到其他部位栓子來(lái) 源的二尖瓣脫垂病人，應(yīng)該接受抗凝治療。由于反復(fù)缺血發(fā)作并非少見(jiàn)， 許多沒(méi)有二尖瓣脫垂的 TIA 病人應(yīng)該長(zhǎng)期口服阿司匹林治療。 盡管沒(méi)有證 據(jù)，對(duì)于存在心房顫動(dòng)和阿司匹林治療過(guò)程中再發(fā)腦缺血的病人，應(yīng)該考 慮長(zhǎng)期抗凝治療。二尖瓣脫垂病人抗凝治療的效價(jià)比是個(gè)棘手的問(wèn)題，可

15、以通過(guò)應(yīng)用可 靠手段發(fā)現(xiàn)發(fā)生血栓栓塞高危的小部分人群解決這一問(wèn)題。目前情況是， 似乎沒(méi)有臨床或超聲心動(dòng)圖指標(biāo)說(shuō)明二尖瓣脫垂和腦缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)明 確相關(guān)。臨床醫(yī)生可以認(rèn)為伴有二尖瓣脫垂的短暫性腦缺血發(fā)作病人的病 因不清，正如預(yù)防腦卒中指南中提到，隨機(jī)臨床試驗(yàn)一向表明阿司匹林減 少這類(lèi)病人腦卒中的危險(xiǎn)性。小結(jié)l 對(duì)于不存在栓塞、不明原因 TIA 或心房顫動(dòng)的二尖瓣脫垂病人，不 常規(guī)應(yīng)用抗凝治療（ 1C 級(jí)證據(jù)）。l對(duì)于存在不明原因 TIA 的二尖瓣脫垂病人， 可以長(zhǎng)期口服阿司匹林治療，劑量為 50 162mg/ 天（ 1A 級(jí)證據(jù)）。l對(duì)于存在栓塞病史或已接受阿司匹林治療再發(fā) TIA 的二尖瓣脫垂

16、病人，應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用維生素 K拮抗劑治療（INR的靶目標(biāo)為2.5;范圍是2.03.0）2C 級(jí)證據(jù)。三、二尖瓣環(huán)鈣化1962 年首次明確提出二尖瓣環(huán)鈣化綜合征，其特征包括女性高發(fā)傾 向，可能伴有二尖瓣狹窄和關(guān)閉不全、主動(dòng)脈鈣化狹窄、傳導(dǎo)異常、心律 失常、栓塞現(xiàn)象和心內(nèi)膜炎。必須強(qiáng)調(diào)指出單純影像學(xué)見(jiàn)到二尖瓣環(huán)鈣化 并不能診斷二尖瓣環(huán)鈣化綜合征。此病栓塞的發(fā)生率不清，栓塞事件似乎 可伴或不伴心房顫動(dòng)。 Framingham 心臟研究 1159 例沒(méi)有腦卒中的病人 中進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性是沒(méi)有二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人的2.10倍（P=0.006 ）,獨(dú)立于腦卒

17、中 的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。不存在心房顫動(dòng)的二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人發(fā)生卒中的 危險(xiǎn)是沒(méi)有二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人的 2 倍。盡管不清楚鈣化性栓塞和血栓栓塞發(fā)生的比例，似乎低估了鈣化性栓 塞的發(fā)生率，抗凝治療不能預(yù)防鈣化性栓塞，二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人進(jìn) 行抗凝治療只能預(yù)防血栓性栓塞的發(fā)生。在 Framingham 研究中，二尖 瓣環(huán)鈣化綜合征病人心房顫動(dòng)的發(fā)生率是沒(méi)有此病病人的 12 倍，此外即 使為竇性心律，左心房增大在二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人中常見(jiàn)。二尖瓣環(huán) 鈣化綜合征病人常伴有彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化，包括主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬 化。因此二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人發(fā)生血栓栓塞是多種因素所致，其中包 括心房顫動(dòng)，

18、二尖瓣本身病變 （狹窄和關(guān)閉不全） 導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)后果， 脫落的瓣環(huán)鈣化組織和血管彌漫的動(dòng)脈粥樣硬化?；谶@些觀察，合并心 房顫動(dòng)或有栓塞事件病史的病人應(yīng)該預(yù)防性應(yīng)用抗凝治療。然而，由于絕 大多數(shù)病人為老年人（平均年齡為 7375 歲），維生素 K 抗凝治療的風(fēng) 險(xiǎn)性增加。 因此，如果二尖瓣損害輕微或明確栓子來(lái)源是鈣化而不是血栓， 對(duì)于沒(méi)有心房顫動(dòng)的病人，口服抗凝藥物的得益應(yīng)該減去抗凝治療的風(fēng) 險(xiǎn)。當(dāng)然臨床醫(yī)生不應(yīng)該一開(kāi)始就對(duì)僅通過(guò)影像學(xué)診斷的二尖瓣環(huán)鈣化綜 合征病人進(jìn)行抗凝治療。對(duì)于瓣環(huán)重度受損的病人，抗血小板藥物可能是 一種折衷的選擇，盡管沒(méi)有研究表明這一治療可以有效預(yù)防二尖瓣環(huán)鈣化 綜

19、合征病人發(fā)生血栓栓塞。對(duì)于在積極抗凝治療同時(shí)仍然反復(fù)發(fā)生栓塞事 件或發(fā)現(xiàn)多發(fā)鈣化栓子的病人，應(yīng)該考慮瓣膜置換。小結(jié)l 對(duì)于合并栓塞的二尖瓣環(huán)鈣化綜合征病人，如果沒(méi)有鈣化性栓子的證據(jù)，我們建議長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療使 INR 達(dá)到 2.5（INR 范圍是 2.03.0）2C 級(jí)證據(jù) 。四、主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈弓異常臨床上很難明確栓塞單純由主動(dòng)脈瓣疾病所致，但是重度主動(dòng)脈瓣鈣 化狹窄導(dǎo)致的微小鈣化栓子并不少見(jiàn)。然而由于它們很小，除非看到視網(wǎng) 膜動(dòng)脈栓塞很難發(fā)現(xiàn)這些栓子。事實(shí)上，對(duì)于早期關(guān)于主動(dòng)脈瓣瓣膜病研 究報(bào)告的小的但是頻繁發(fā)生的栓塞最好的解釋是，未認(rèn)識(shí)到同時(shí)合并的二 尖瓣瓣膜病，或缺血性心臟病，或合

20、并心房顫動(dòng)。因此，如果不合并二尖 瓣病變或心房顫動(dòng)，主動(dòng)脈瓣病變的病人發(fā)生栓塞并不常見(jiàn)，不需要長(zhǎng)期 抗凝治療。然而相當(dāng)多的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣鈣化病人存在微小鈣化性栓塞，盡 管并沒(méi)有臨床事件或梗死的證據(jù)。由于抗凝治療對(duì)于預(yù)防微小鈣化栓塞的 作用不明確，而且這一臨床情況少見(jiàn)，對(duì)于單純主動(dòng)脈瓣膜病的病人長(zhǎng)期 抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)大于得益。 食管內(nèi)超聲心動(dòng)圖可用于明確主動(dòng)脈弓和降主動(dòng)脈內(nèi)斑塊的大小和形態(tài)， 這也是缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)因子。潰瘍和低回聲斑塊對(duì)血管事件沒(méi)有預(yù)測(cè) 價(jià)值?？傮w上講，主動(dòng)脈內(nèi)斑塊厚度 4mm增加血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，如果 斑塊內(nèi)沒(méi)有鈣化， 這一風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加 （RR=10.3 ，缺乏和存在鈣化相比）

21、 由于鈣化的主動(dòng)脈斑塊可能是動(dòng)脈粥樣硬化栓子的原因，特別是在主動(dòng)脈 內(nèi)進(jìn)行導(dǎo)管或血管移植操作的病人，對(duì)于這種情況抗凝治療可能沒(méi)有益關(guān)于口服抗凝藥物對(duì)主動(dòng)脈粥樣硬化病人影響的研究，F(xiàn)errari 等應(yīng)用食道內(nèi)超聲心動(dòng)圖前瞻性比較抗凝治療和非抗凝治療的病人。他們發(fā)現(xiàn)和 應(yīng)用口服抗凝藥物的病人相比，口服抗血小板藥物的病人更容易發(fā)生血管 事件并且死亡率高（ RR=7.1 ），而且主動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重血管事件發(fā) 生越多。與口服抗凝藥物的病人相比，主動(dòng)脈內(nèi)有殘片的病人口服阿司匹 林的死亡危險(xiǎn)性增加九倍。主動(dòng)脈內(nèi)存在4mm斑塊的病人口服阿司匹林復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率比口服抗凝藥物的病人高六倍。這一研究未提供

22、既未口服阿司匹林又未口服抗凝藥物的病人信息。 Dressler 等觀察主動(dòng)脈 內(nèi)存在易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人，發(fā)現(xiàn)與口服華法林的病人相比（沒(méi) 有病人發(fā)生卒中），未服用華法林者（ 27 的病人發(fā)生卒中）血管事件發(fā) 生率更高。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的周邊活動(dòng)部分的大小不應(yīng)用于評(píng) 價(jià)是否需要抗凝治療，小的、中等大小的、大的斑塊結(jié)果一致。這和目前 的臨床實(shí)踐不同，研究發(fā)現(xiàn)，臨床上 79的存在中等大小的（ >1mm ， 面積<10mm2 ）或大的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人口服華法林，而53 %的存在小動(dòng)脈粥樣硬化的病人（直徑小于1mm ） 口服華法林。最近，在Tunick 等進(jìn)行的一個(gè)回顧性

23、分析中， 評(píng)價(jià) 519 例存在嚴(yán)重主動(dòng)脈鈣化的病人栓塞 事件。在這一研究中，接受他汀類(lèi)藥物降脂治療的病人，栓塞事件明顯低 于未服用他汀類(lèi)藥物的病人（ 12%比 29%）。口服抗凝藥物和口服阿司 匹林治療未能明顯降低栓塞事件。作者認(rèn)為這可能是由于他汀類(lèi)藥物對(duì)斑 塊的穩(wěn)定作用。因此，存在易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人應(yīng)該考慮口服抗 凝藥物治療，而斑塊大?。?>4mm ）對(duì)治療決策的影響還不完全明確。小結(jié)l存在主動(dòng)脈瓣膜病的病人， 床醫(yī)生不要長(zhǎng)期應(yīng)用維生素 K 拮抗劑抗凝治療，除非病人存在其他抗凝治療的適應(yīng)證。（ 2C 級(jí)） l存在主動(dòng)脈內(nèi)易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并且食管內(nèi)超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)斑塊直徑大于

24、4mm 的病人，應(yīng)該口服抗凝藥物治療。（ 2C 級(jí)）五、人工心臟瓣膜機(jī)械性心臟瓣膜所有類(lèi)型的機(jī)械性瓣膜都需要預(yù)防性抗凝治療。 應(yīng)用 St. Jude 藥物性雙葉瓣的病人如果不進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療效果差（主動(dòng)脈瓣栓塞或血栓形成的發(fā)生率為 12/年，二尖瓣栓塞或血栓形成的發(fā)生率為22/年）。置換 Bjork Shiley 球形盤(pán)壯瓣膜的病人，如果未進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療或單 獨(dú)使用阿司匹林， 血栓栓塞的發(fā)生率為 23。通過(guò)目前已有的報(bào)告， 應(yīng)該 進(jìn)一步精確評(píng)價(jià)置換現(xiàn)代機(jī)械性心臟瓣膜的病人理想的 INR 水平。在口服 抗凝藥物的基礎(chǔ)上加用小劑量阿司匹林或其它抗血栓形成藥物可能有益。 評(píng)價(jià)小劑量華法林的研究

25、也在進(jìn)行，尤其對(duì)于新型瓣膜。目前報(bào)告的研究 總體上局限在根據(jù) INR 進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。預(yù)防性抗凝治療的絕大多數(shù)結(jié)果來(lái)自沒(méi)有控制的非隨機(jī)病例系列。所給 INR 范圍的有效性和安全性報(bào)告主要基于意向性治療分析， 而不是實(shí)際 應(yīng)用抗凝藥物的治療強(qiáng)度。在一些重要的研究中，小于 50的 INR 達(dá)到 靶目標(biāo)范圍。如果不能?chē)?yán)格控制 INR 加上事件發(fā)生時(shí)不能正確報(bào)告 INR， 意向性治療分析可能會(huì)產(chǎn)生 INR 有效性和安全性的錯(cuò)誤范圍。 這些局限性 削弱了以此為基礎(chǔ)進(jìn)行治療推薦的制定。它們也預(yù)示著在這一領(lǐng)域需要有 進(jìn)一步的研究。前瞻性研究集中于置換不同類(lèi)型和不同部位的人工瓣膜病 人的危險(xiǎn)因素分析，實(shí)際

26、獲得的抗凝水平，以及在哪種抗凝水平會(huì)發(fā)生并 發(fā)癥和提前預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的辦法。關(guān)于瓣膜置換術(shù)后即刻應(yīng)用肝素或低分子肝素的資料很少。然而常規(guī) 的臨床實(shí)踐是保證安全性的同時(shí)及早應(yīng)用肝素或低分子肝素，并且持續(xù)用 藥至 INR 達(dá)到治療范圍兩天。在一個(gè)隨訪兩周的 208 例置換人工瓣膜的 病人系列中， Montalescot 及其同事發(fā)現(xiàn)， 低分子肝素比肝素能更快更可 預(yù)測(cè)的達(dá)到治療水平。兩組間主要出血事件相當(dāng)。肝素組有一例病人發(fā)生 卒中，低分子肝素組沒(méi)有卒中發(fā)生。（ 1 ）St. Jude 藥物性雙葉機(jī)械瓣膜隨機(jī)多中心研究 GELIA （低強(qiáng)度抗凝治療德國(guó)經(jīng)驗(yàn)）共入選 2848例 病人， 8061 隨

27、訪年。證明口服抗凝藥的強(qiáng)度 （將病人隨機(jī)分為 3 組， INR 的靶目標(biāo)范圍分別是 3.04.5 , 2.54.0，和2.03.5 ）對(duì)血栓栓塞和出 血沒(méi)有顯著影響。然而， 3 組間 INR 的靶范圍存在重疊，并且經(jīng)常有 INR 在靶范圍之外的情況發(fā)生。不能穩(wěn)定口服抗凝藥物是主要不良事件的強(qiáng)力 預(yù)測(cè)因子。失去心房的收縮對(duì)血栓栓塞的發(fā)生率有顯著影響。病人中的 82置換的是 St. Jude 藥物性瓣膜，其中 96進(jìn)行的是主動(dòng)脈瓣置換， 倘若病人是左心房不大的竇性心律患者，血栓栓塞最常發(fā)生于 INR3.0 4.5 組，而不是 INR2.0 3.0 組。Cannegieter 及其同事報(bào)告，在主動(dòng)脈

28、瓣，二尖瓣或者這兩個(gè)瓣膜置 換雙葉瓣的病人，與 INR 較高組相比， INR 在 2.02.9 組不良事件更少（出血或血栓栓塞）。Arom及其同事在一個(gè)回顧性系列病例報(bào)告中指出,>70歲的老年人置換 St. Jude藥物性主動(dòng)脈瓣，在INR為1.82.5時(shí)血栓栓塞的發(fā)生率為 0.7/年。病人僅在手術(shù)后第二年的隨訪中進(jìn)行INR 測(cè)定。沒(méi)有報(bào)告心房顫動(dòng)的發(fā)生率。Baudet 及其同事報(bào)告在置換 St. Jude 藥物性主動(dòng)脈瓣的病人中， INR2.4 2.8 之間時(shí)，血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的發(fā)生率為1.06/年。Emery 及其同事報(bào)告， 估計(jì) INR 在 1.82.0 之間時(shí)，觀察到置換

29、 St. Jude 藥物性主動(dòng)脈瓣的病人血栓栓塞的發(fā)生率為0.690.80/年之間。對(duì)于同時(shí)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的病人這一結(jié)果更有意義。在二尖瓣置換 St. Jude 藥物性瓣膜的病人，血栓栓塞的發(fā)生率高于在 主動(dòng)脈處置換該種類(lèi)型的瓣膜者。估計(jì) INR 在2.42.8 之間時(shí)， Baudet 及其同事發(fā)現(xiàn)在二尖瓣血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的發(fā)生率為2.2/年，而主動(dòng)脈瓣血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的發(fā)生率為 1.1/年。在 GELIA 研 究中，各治療組間（INR的靶目標(biāo)范圍分別是 3.04.5,2.54.0,和2.0 3.5）出血（U級(jí)，門(mén)診病人的出血治療）的線性化發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。 然而，隨

30、著INR靶目標(biāo)的降低，嚴(yán)重出血并發(fā)癥（川級(jí)，需要住院治療） 減少，而血栓栓塞事件并未增加。如果排除了輕度血栓栓塞事件（短暫腦 缺血發(fā)作）和輕度出血事件（小血腫、輕微的鼻出血或牙齦出血），血栓 栓塞事件的年發(fā)生率為 0.78，出血事件的年發(fā)生率為 2.5。有些研究 表明，在 INR 僅為 1.4 或1.5 時(shí)，也可達(dá)到與上述事件發(fā)生率相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。 但實(shí)際上 INR 的范圍很寬或沒(méi)有規(guī)定。2 ）其它雙葉機(jī)械性瓣膜基于對(duì)已發(fā)表資料的分析， David 及其同事得出結(jié)論，臨床上應(yīng)用CarboMedics(Aust in，TX)雙葉瓣膜和 St. Jude藥物性雙葉瓣膜栓塞發(fā)生率沒(méi)有顯著不同。 Abe

31、及其同事報(bào)告在主動(dòng)脈瓣，二尖瓣或這兩個(gè)瓣 膜置換CarboMedics (Aust in ， TX )雙葉瓣膜，在INR為2.03.5時(shí)， 血栓栓塞或血栓形成的發(fā)生率接近1.1 %/年。Wang及其同事將二尖瓣或主動(dòng)脈瓣置換CarboMedics(Aust in ， TX )雙葉瓣膜病人的INR控制在1.5，觀察到血栓栓塞的發(fā)生率為每年 2.7%。包括 CarboMedics 瓣膜和 Duromedic 瓣膜在內(nèi)的其它一些瓣膜 INR 的靶范圍很寬，因此無(wú)法評(píng)估 安全下限。在主動(dòng)脈瓣置換 Sorin bicarbon 雙葉瓣膜的病人，將 INR 控制在 2.0 3.0，血栓栓塞的發(fā)生率為每年

32、1.2%。在二尖瓣置換 Sorin bicarbon 雙 葉瓣膜的病人， 將 INR 控制在 3.04.0，血栓栓塞的發(fā)生率為每年 0.7%。( 3 )單葉瓣或傾斜碟瓣主動(dòng)脈瓣為 Omnicarbon 單葉瓣( MedicalCV ；Minneapolis ， MN ) 的患者， INR 維持在 2.53.5，血栓栓塞的發(fā)生率為每年0.7%。低水平INR2.0 3.0 時(shí)未顯示栓塞發(fā)生率增高。二尖瓣位機(jī)械瓣患者， INR 維持 在 2.53.5 或 3.04.0，血栓栓塞的發(fā)生率為每年 0.9%1.1 %。Sorin Monostrut 瓣( Sorin Biomedica Cardio )在

33、二尖瓣位較主動(dòng)脈瓣 位栓塞發(fā)生率高。在這些研究中， INR 范圍( 2.54.0)較廣，不能夠評(píng) 價(jià)低水平 INR 是否有效。BS球型瓣和BS凹凸瓣患者INR水平在2.03.0或2.53.5時(shí)無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，因此不能斷定這些水平是否安全有效(表 3) 。在一項(xiàng)包括 1354 例應(yīng)用側(cè)傾碟瓣患者的病例觀察中， INR 在 3.03.9 時(shí)并發(fā)癥發(fā)生 率最低， INR 在 4.04.9 時(shí)結(jié)果相近。應(yīng)用 Medtronic Hall （Medtronic ； Minneapolis ， MN ）瓣患者抗凝治療研究表明，主動(dòng)脈瓣低水平INR （ 2.03.0 ）結(jié)果良好。二尖瓣為INR在2.53.5

34、較INR3.04.5栓塞發(fā)生率高。（ 4）其它瓣膜Saour 等對(duì)行瓣膜置換術(shù)（包括各種瓣膜）的患者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，應(yīng) 用維生素 K 拮抗劑使 INR 平均水平在 9.0 和 2.7 時(shí)， 栓塞發(fā)生率相近 （每 年為 3.7 比 4）， INR 較高組大出血發(fā)生率高，這些結(jié)論是在意向性 治療基礎(chǔ)上得出的。盡管任何抗凝水平似乎在預(yù)防大的血栓栓塞事件上療 效相當(dāng)，所有栓塞事件均發(fā)生在低于預(yù)計(jì)高強(qiáng)度抗凝范圍（ INR7.4 10.8）。同樣，大出血事件發(fā)生在高于預(yù)計(jì)高強(qiáng)度抗凝范圍。Pengo 等對(duì)在主動(dòng)脈瓣位、 二尖瓣位或雙瓣位上 （ 60 側(cè)傾碟瓣， 1 球瓣）置換各種瓣膜的患者研究發(fā)現(xiàn)， INR

35、在 2.53.5 時(shí)血栓栓塞發(fā)生率 為每年 1.8， INR 在3.54.5 時(shí)血栓栓塞發(fā)生率為每年 2.1，兩組發(fā) 生率相近。 在一個(gè) 53 例置換球籠瓣或籠球瓣的病例研究中， Cannegieter 等發(fā)現(xiàn) INR 在 4.04.9（與低的 INR 水平比較）總的事件發(fā)生率最低。5 ）第一代瓣膜和現(xiàn)代瓣膜現(xiàn)代瓣膜與第一代瓣膜比較栓塞發(fā)生率明顯減低。 INR 在 2.02.9，二葉瓣血栓栓塞發(fā)生率為每年 0.5，側(cè)傾碟瓣為每年 0.7，球籠瓣或籠 球瓣為每年 2.5 。應(yīng)用雙葉瓣的患者， INR 在 2.02.9 時(shí)不良反應(yīng)最少， 側(cè)傾碟瓣 INR 在 3.03.9 時(shí)不良反應(yīng)最少， 球籠瓣

36、或籠球瓣 INR 在4.0 4.9 時(shí)不良反應(yīng)最少，因此在球籠瓣或籠球瓣或兩個(gè)機(jī)械瓣的患者， INR 應(yīng)維持在這些水平，但仍需進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。( 6 )瓣膜位置，瓣膜數(shù)目和瓣膜尺寸二尖瓣位側(cè)傾碟瓣血栓栓塞發(fā)生率高于主動(dòng)脈瓣位。雙葉機(jī)械瓣結(jié)果 可能相似，但嚴(yán)格測(cè)量 INR 的資料很少。一個(gè)病例研究中報(bào)道，主動(dòng)脈瓣 位血栓栓塞發(fā)生率僅為每年 0.5，二尖瓣位為每年 0.9，雙瓣為每年 1.2。在 GELIA 研究中，只在雙瓣(二尖瓣和主動(dòng)脈瓣)患者，低抗凝 強(qiáng)度( INR2.0 3.5 )生存率明顯低于高強(qiáng)度抗凝(INR2.5 4.5)，p<0.005 。無(wú)論何種機(jī)械瓣，如在主動(dòng)脈瓣位，

37、INR 在 2.02.9 與3.0 3.9 結(jié)果相似。瓣膜置換術(shù)后，瓣膜尺寸不是血栓栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?？傊瑧?yīng)用維生素 K 拮抗劑長(zhǎng)期治療，對(duì)瓣膜置換術(shù)患者具長(zhǎng)期保護(hù) 作用。對(duì)主動(dòng)脈瓣位為 St.Jude medical 雙葉瓣和 Medtronic Hall 側(cè)傾 碟瓣的患者，如為竇性心律，左房無(wú)擴(kuò)大，應(yīng)使 INR 延長(zhǎng)在 2.03.0 之 間合適。 CarboMedic 雙葉瓣亦如此， CarboMedic 雙葉瓣與 St.Jude medical 比較，在體循環(huán)血栓發(fā)生上無(wú)顯著性差異。二尖瓣位側(cè)傾碟瓣或 雙葉瓣，應(yīng)使 INR 延長(zhǎng)在 2.53.5 之間合適。由于近年來(lái)球籠瓣應(yīng)用減 少，

38、應(yīng)用球籠瓣的生存患者在不斷減少，故有關(guān) INR 抗凝水平經(jīng)驗(yàn)很少。有認(rèn)為應(yīng)用球籠瓣或籠球瓣的患者，較合適的 INR 水平可高達(dá) 4.04.9 盡管如此， 另有報(bào)道， 即使 INR 在較低水平 3.04.5，大出血發(fā)生率較高。由于這種瓣應(yīng)用很少，這個(gè)結(jié)論自身有一定的局限性。( 7)心房顫動(dòng)或心肌梗死或其它危險(xiǎn)因素的老年患者由于心房顫動(dòng)發(fā)生率高、左房擴(kuò)大和風(fēng)濕性二尖瓣病變所致心內(nèi)膜損 傷，二尖瓣位人工瓣血栓栓塞并發(fā)癥高，與左室射血分?jǐn)?shù)減低、老年、既 往有栓塞史與栓塞發(fā)生相關(guān)。有心房顫動(dòng)或心肌梗死的患者，瓣膜置換術(shù) 后如何抗凝尚缺乏資料，必須借鑒對(duì)有關(guān)心房顫動(dòng)或心肌梗死而無(wú)瓣膜置 換術(shù)的患者的研究結(jié)

39、果。無(wú)瓣膜置換術(shù)的心房顫動(dòng)和心肌梗死患者應(yīng)用華 法林和阿司匹林聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處的研究很多，在心房顫動(dòng)患者卒中 預(yù)防III (ISPAFIII )研究中，維生素 K拮抗劑+阿司匹林325 mg/日(INR1.21.5 )較INR在2.03.0時(shí)卒中明顯增加。因此，對(duì)于行瓣膜 置換術(shù)的心房顫動(dòng)患者，即使同時(shí)服用阿司匹林，亦應(yīng)使 INR 維持在 2.0 以上。在對(duì)急性冠脈綜合征患者進(jìn)行的華法林和阿司匹林預(yù)防再梗死研究(WARIS) -2 和冠脈血栓形成后抗血栓二級(jí)預(yù)防( ASPECT) -2 試驗(yàn)結(jié) 果顯示，阿司匹林 81 mg/ 日聯(lián)合華法林治療使 INR 在 2.0 3.0 或單獨(dú)應(yīng) 用華法

40、林使 INR 在3.04.0 與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林比較，在減少卒中、復(fù) 發(fā)性心肌梗死和死亡率上作用相似。因此，近期發(fā)生急性冠脈事件的瓣膜 置換術(shù)的患者華法林加阿司匹林 81 mg/ 日，使 INR 在 2.03.0 將獲益。 如不用阿司匹林，則使 INR 在3.04.0 可起到相似作用。Cannegieter 等發(fā)現(xiàn)血栓栓塞和大出血危險(xiǎn)性在 70 歲以上的患者最 高?；仡櫺圆±芯堪l(fā)現(xiàn)，老年 70 歲以上患者主動(dòng)脈瓣位為 St.Judemedical 瓣應(yīng)用低水平維生素 K 拮抗劑效果較滿意。其中，大部分患者是 在 INR 監(jiān)測(cè)應(yīng)用前，近年來(lái)，應(yīng)用 INR 在 1.82.5 效果較滿意。( 8

41、)兒童瓣膜置換術(shù)后的兒童抗血栓治療在 Michelson 等所著瓣膜置換術(shù)后的兒童抗血栓治療一章討論。( 9 )阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用維生素 K 拮抗劑 薈萃分析表明阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用維生素 K 拮抗劑血栓栓塞發(fā)生率減 低，但大出血增加。Turpie 等對(duì)行不同瓣膜置換術(shù)的患者隨機(jī)試驗(yàn)，阿司匹林( 100mg/ 日) 聯(lián)合應(yīng)用維生素 K 拮抗劑使 INR 目標(biāo)為 3.0 4.5 ，與單獨(dú)應(yīng)用維生素 K 拮抗劑相比， 大的血栓栓塞發(fā)生率減低， 每年 1.6比 4.6(p=0.039 )； 大出血發(fā)生率每年 8.5 比 6.6，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組聯(lián)合事件(血栓 栓塞和大出血)的發(fā)生率相似，分別為 10.1

42、和 11.2 。但 INR 控制在 目標(biāo)范圍內(nèi)占 40 ，低于目標(biāo)范圍占 49 ，與良好控制的抗凝本身相比， 這一事實(shí)減弱了加用阿司匹林的益處。Meschengieser 等對(duì)應(yīng)用球籠瓣或側(cè)傾碟瓣的患者進(jìn)行隨機(jī)、開(kāi)放試驗(yàn)， 排除有出血傾向或既往有上消化道出血的患者，阿司匹林( 100mg/ 日) 聯(lián)合應(yīng)用維生素K拮抗劑INR目標(biāo)為2.53.5與單獨(dú)應(yīng)用維生素K拮抗 劑使 INR 目標(biāo)為 3.54.5 療效相當(dāng)。 合并應(yīng)用阿司匹林抗凝強(qiáng)度較低組，瓣膜血栓形成或動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率為每年1.3，未應(yīng)用阿司匹林高強(qiáng)度抗凝組，瓣膜血栓形成或動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率為每年1.5，大出血發(fā)生率相當(dāng)， 分別為每年

43、1.1和 2.3，在這里， INR 是否達(dá)標(biāo)再次成為焦 點(diǎn)。阿司匹林加華法林組 INR 達(dá)標(biāo)率為 47，單獨(dú)華法林組僅為 36。 單獨(dú)華法林組 INR 低于目標(biāo)范圍比例較大( 40比 28)，導(dǎo)致兩組抗 凝水平比預(yù)計(jì)方案接近。 Cannegieter 等則在一個(gè)大的病例研究中報(bào)道， INR 在目標(biāo)范圍 3.64.8 的比例為 61 ，血栓栓塞發(fā)生率僅為每年 0.7。阿司匹林聯(lián)與華法林合用較單獨(dú)應(yīng)用華法林大出血增加，尤其在 INR 水平較高時(shí)。低劑量阿司匹林( 100mg/ 日)，患者 INR 在 2.03.5 時(shí)大 出血發(fā)生率在每年 1.1 %5.1 % 0 INR在3.04.5時(shí)大出血發(fā)生率

44、在每 年 8.5 。阿司匹林劑量在 200325 mg/ 日，同樣的 INR 水平，某些研 究發(fā)現(xiàn)大出血發(fā)生率在每年 19.2%0阿司匹林聯(lián)合華法林可以減低血栓栓塞并發(fā)癥，但同時(shí)出血危險(xiǎn)性增 加0由于在一些試驗(yàn)中 INR 控制不滿意， 控制良好的抗凝與抗凝加阿司匹 林哪個(gè)更好尚難明確0冠心病或卒中的患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和華法林可 能更有意義0( 10 )雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用維生素 K 拮抗劑兩個(gè)病例研究報(bào)道主動(dòng)脈瓣、 二尖瓣或雙瓣位均為 St.Jude 瓣的患者， 雙嘧達(dá)莫 300mg/ 日聯(lián)合應(yīng)用華法林( INR 在 2.02.5)，血栓栓塞發(fā)生 率為每年 0.6%和 1.5%，大出血發(fā)生率為每

45、年 1.3%和 1.6% 0有關(guān)資料尚不足以說(shuō)明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用華法林優(yōu)于低劑量阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用華 法林治療。雙嘧達(dá)莫 +阿司匹林 +華法林聯(lián)合應(yīng)用是否優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司 匹林+華法林尚未確定。(11 )固定劑量華法林聯(lián)合阿司匹林Katircioglu 等應(yīng)用固定劑量華法林(2.5mg/日)+阿司匹林(100mg/ 日) + 雙嘧達(dá)莫( 225mg/ 日)治療，在主動(dòng)脈瓣為 St.Jude 瓣的患者，血 栓栓塞發(fā)生率為每年 1.4%，沒(méi)有瓣膜血栓形成。 Yamak 等應(yīng)用同樣的方 案，在主動(dòng)脈瓣、二尖瓣或雙瓣位均為 St.Jude 瓣的患者，血栓栓塞發(fā)生 率為每年 0.7%，瓣膜血栓形成為每年

46、0.8%，大出血發(fā)生率為每年 1.2%( 12 )單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用雙嘧達(dá)莫 +阿司匹林，不用華法林，在主動(dòng)脈瓣置換 St.Jude 瓣的患者， 瓣膜血栓形成或動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率為每年 2.1 3.2% 。在主 動(dòng)脈瓣位應(yīng)用 Smeloff-Cutter 球瓣的患者，瓣膜血栓形成或動(dòng)脈血栓栓 塞發(fā)生率為每年 0.9%。而一部分應(yīng)用較早型號(hào)的瓣膜置換者，單獨(dú)應(yīng)用 阿司匹林，血栓栓塞發(fā)生率僅為每年 0.41 0.80%。 Schlitt 等在行主動(dòng) 脈瓣置換者應(yīng)用氯比格雷+阿司匹林和單獨(dú)應(yīng)用維生素K拮抗劑相比較，在抗血小板治療時(shí)， 11 例患者中有一例出現(xiàn)非致死性瓣膜血栓形成， 治療 后 5

47、0 天試驗(yàn)提前終止。在兒童和青少年，瓣膜血栓形成和血栓栓塞的發(fā) 生率較高，單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林治療，在 St.Jude 瓣置換術(shù)后瓣膜血栓形成 或血栓栓塞的發(fā)生率在主動(dòng)脈瓣位為 31 68%，二尖瓣位為 1922%。13)主動(dòng)脈瓣成形術(shù)主動(dòng)脈瓣成形術(shù)后應(yīng)用阿司匹林 100mg/ 日，未報(bào)道有瓣膜血栓形成 或血栓栓塞發(fā)生。（14 ）低分子肝素現(xiàn)有資料表明，已行機(jī)械瓣置換術(shù)的妊娠患者無(wú)論是用劑量調(diào)整的普 通肝素還是用固定劑量的低分子肝素都不能達(dá)到充分的保護(hù)作用。研究表 明，低分子肝素在妊娠過(guò)程中藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，在妊娠過(guò)程中，根據(jù) 抗 Xa 因子水平、體重改變、增高的凝血酶 -抗凝血酶復(fù)合物和 D-

48、 二聚體 水平（凝血系統(tǒng)激活的標(biāo)志物）來(lái)調(diào)整低分子肝素的劑量可達(dá)到高度抗栓 作用。因此，如果在妊娠期，低分子肝素的劑量根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的改變調(diào) 整到合適的劑量，低分子肝素可對(duì)人工瓣置換術(shù)的非妊娠患者和妊娠患者 起到足夠的保護(hù)作用。小結(jié)l所有行機(jī)械瓣置換術(shù)的患者應(yīng)用維生素 K拮抗劑（1C+級(jí)）。同時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素， 直到 INR 達(dá)到治療水平并連續(xù)穩(wěn)定 2 天（ 2C 級(jí)）。l 對(duì)于置換 St. Jude Medical 二葉式主動(dòng)脈瓣的患者， INR 目標(biāo)值為 2.5（范圍 2.03.0） 1A 級(jí).l 對(duì)于置換傾斜碟瓣和二葉式機(jī)械性二尖瓣的患者， INR 目標(biāo)值 為 3.0，范圍 2

49、.53.5 ） 1C 級(jí).對(duì)于置換 CarboMedics 二葉式瓣膜或 Medtronic Hall 傾斜碟瓣機(jī)械性主動(dòng)脈瓣， 并且左房面積正常， 心律為竇性的患者， INR 目標(biāo)值為2.5（范圍 2.03.0） 1C 級(jí)0l 置換機(jī)械瓣膜者，如果合并有危險(xiǎn)因素存在，如心房顫動(dòng)、心肌梗 死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，以及射血分?jǐn)?shù)降低， INR 目標(biāo)值為 3.0 （范 圍2 . 5 3 . 5 ） ，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林，75100 mg/d （1C 級(jí)） .l 對(duì)于置換籠球瓣 或籠碟瓣膜者， INR 目標(biāo)值為 3.0（范圍 2.53.5） ，同時(shí)合用阿司匹林， 75100 mg/d （2A

50、 級(jí)）0l 置換機(jī)械瓣膜的患者，如果達(dá)到治療劑量的 INR ，但還是出現(xiàn)系統(tǒng) 栓塞，應(yīng)該阿司匹林 75 至 100 mg/d 與維生素 K 拮抗劑聯(lián)用， INR 目 標(biāo)值為 3.0（范圍 2.53.5） 1C 級(jí)0l 已置換瓣膜，而又必須停用維生素 K 拮抗劑的患者，推薦使用LMWH （ 1C 級(jí)）0六、人工心臟瓣膜1 生物瓣有報(bào)道，在未接受抗栓治療的患者中，置換生物瓣膜的前 3 個(gè)月內(nèi)血栓栓塞的發(fā)生率較高，尤其是置換生物性二尖瓣的患者0總之，置換生物性二尖瓣以及主動(dòng)脈瓣的患者，術(shù)后 3 個(gè)月可能有栓 塞的高風(fēng)險(xiǎn)0在置換生物性二尖瓣患者的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，術(shù)后 3 個(gè)月應(yīng) 用維生素 K 拮抗劑使

51、 INR 達(dá)到 2.02.3 與 INR 達(dá)到 2.54.5 同樣有效， 出血并發(fā)癥較低。對(duì)于置換生物主動(dòng)脈瓣的患者，阿司匹林與 LMWH 后 繼以華法林療效相當(dāng)。小結(jié)瓣膜置換后前 3 個(gè)月l 對(duì)于置入生物性二尖瓣的患者， 推薦使用維生素 K 拮抗劑， INR 目標(biāo)值為 2.5 （范圍 2.03.0） 1C 級(jí)。l.對(duì)于置入生物性主動(dòng)脈瓣的患者， 推薦使用維生素 K 拮抗劑， 在瓣膜置換后的前 3 個(gè)月， INR 目標(biāo)值為 2.5（范圍 2.03.0） ，或阿司匹林80 至 100 mg/d （1C 級(jí)）。l 對(duì)于接受瓣膜置換的患者，建議使用肝素（低分子量或普通肝素）直到 INR 連續(xù) 2 天

52、穩(wěn)定于治療水平（ 2C 級(jí)）。l對(duì)于置入生物瓣膜，既往有系統(tǒng)栓塞史的患者，推薦使用維生素K拮抗劑 3 至 12 個(gè)月（ 1C 級(jí)）。1 對(duì)于置入生物瓣膜的患者， 如果在手術(shù)時(shí)有證據(jù)表明存在左房血栓， 推薦使用足劑量的維生素 K拮抗劑，延長(zhǎng)INR至2.5 （范圍2.03.0 ） 1C 級(jí)。2 長(zhǎng)期治療置入生物性瓣膜的患者，無(wú)論是豬的還是心包性的，栓塞的長(zhǎng)期危險(xiǎn)性為 0.23.3 /年。置換生物人工主動(dòng)脈瓣膜的患者， 如果為竇性心律， 血栓栓塞性卒中危險(xiǎn)為 0 .2 /年。射血分?jǐn)?shù)降低或左房擴(kuò)大可能可能是置 入生物瓣膜患者遲發(fā)性血栓栓塞的潛在原因。永久起搏器也似乎能夠增加 置換生物人工瓣膜患者的血

53、栓栓塞的危險(xiǎn)性。服用 APAs 治療的患者發(fā)生遲發(fā)性血栓栓塞的危險(xiǎn)似乎較低。置換生 物人工主動(dòng)脈瓣或二尖瓣的患者中服用阿司匹林， 阿司匹林加雙嘧達(dá)莫， 或噻氯匹定血栓栓塞的發(fā)生率為 0.8/ 年。然而，有些研究表明，阿司匹 林對(duì)減少血栓栓塞的發(fā)生率無(wú)益。 置換生物瓣膜的心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的發(fā)生可能與生物人工瓣也可能 與心房顫動(dòng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，在這些患者中， 31 至 36 個(gè)月時(shí)的血栓栓塞發(fā) 生率可高達(dá) 16。 在心房顫動(dòng)而未置換人工瓣膜的患者的隨機(jī)試驗(yàn)顯示 長(zhǎng)期維生素 K 拮抗劑有效，比阿司匹林更有效。小結(jié)l對(duì)于置換生物人工瓣膜的心房顫動(dòng)患者， 推薦長(zhǎng)期應(yīng)用維生素 K 拮抗劑治療， INR

54、目標(biāo)值為 2.5 （范圍 2.03.0） 1C 級(jí) 。l對(duì)于置換生物人工瓣膜的竇性心律而非心房顫動(dòng)患者， 推薦應(yīng)用阿司匹林 75 100 mg/d 長(zhǎng)期治療（ 1C 級(jí)） 。七、感染性心內(nèi)膜炎和非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎隨著有效抗菌治療的出現(xiàn)，感染性心內(nèi)膜炎患者體循環(huán)栓塞的發(fā)生率 大大下降。在抗菌治療前時(shí)代，感染性心內(nèi)膜炎患者出現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)栓子的 發(fā)生率為 70 97， 而此后報(bào)道的發(fā)生率為 1240。急性心內(nèi) 膜炎患者栓子發(fā)生率高于亞急性心內(nèi)膜炎者， 右側(cè)心內(nèi)膜炎患者肺栓塞 的發(fā)生率較高。二尖瓣性心內(nèi)膜炎患者比感染性主動(dòng)脈瓣炎患者更常發(fā)生腦栓塞；雖然心內(nèi)膜炎患者中栓塞的發(fā)生率無(wú)報(bào)道， 考慮到該疾病

55、病程 相對(duì)較短，可以推斷出在單位時(shí)間內(nèi)其發(fā)生率非常高0 隨著超聲心動(dòng)圖的問(wèn)世，提出了識(shí)別栓塞高?；颊叩姆椒?，有報(bào)道超聲心 動(dòng)圖證實(shí)的贅生物和栓塞之間具有高度相關(guān)性0TEE 進(jìn)一步增加了心內(nèi)膜炎診斷的精確性0 實(shí)際上， Popp 推論“目前的經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖影象技術(shù) 使未發(fā)現(xiàn)贅生物的患者中心內(nèi)膜炎發(fā)生率可能降低0”TEE 也有助于識(shí)別系統(tǒng)栓塞的可能性0在對(duì) 178 例感染性心內(nèi)膜炎患者的研究中， Di Salvo 等人證實(shí)TEE測(cè)定的贅生物的大小和活動(dòng)度是栓塞事件的潛在獨(dú)立預(yù)測(cè)因 子0贅生物 >10 mm 患者栓塞事件的發(fā)生率為 60 %；而贅生物 >15 mm 患者栓塞事件的發(fā)生率

56、可高達(dá) 83%0對(duì)于 217 例左側(cè)心內(nèi)膜炎患者給予 抗生素治療的研究為應(yīng)用 TEE預(yù)測(cè)栓塞事件提供了更多的證據(jù)。在這項(xiàng)研 究中的 208 例患者中， Vilacosta 等人發(fā)現(xiàn)栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)在應(yīng)用抗生素 治療過(guò)程中贅生物大小增加的患者中較高0另外， 栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也與葡萄 球菌形成的贅生物面積 >10 mm 或贅生物位于二尖瓣相關(guān)0 并沒(méi)有另人信 服的證據(jù)表明預(yù)防性抗凝治療能減低自身瓣膜性心內(nèi)膜炎栓塞的危險(xiǎn)性， 而且通常認(rèn)為在此種情況下常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物治療是不正確的0在一項(xiàng)對(duì) 感染性心內(nèi)膜炎患者抗生素和抗凝治療后腦栓塞發(fā)生率的研究中，發(fā)現(xiàn)開(kāi) 始抗生素治療后栓塞的發(fā)生率迅速下降，而無(wú)論接受

57、抗凝治療與否的患者 中栓塞的發(fā)生率相同0然而，對(duì)于有特殊指征的患者，如，二尖瓣病變的 患者新近發(fā)生的心房顫動(dòng)，適當(dāng)?shù)目鼓委煵粦?yīng)被中止0 對(duì)于人工瓣膜性心內(nèi)膜炎的患者應(yīng)給予特別評(píng)價(jià)0除外那些置換生物 性瓣膜、心律為正常竇性者，所有置換人工瓣膜的患者始終都存在血栓栓塞的危險(xiǎn)，是在這種情況下不能中止抗凝治療的重要的原因。人工瓣膜性 心內(nèi)膜炎比自體瓣膜性心內(nèi)膜炎患者發(fā)生栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)高；據(jù)報(bào)道，人 工瓣膜性心內(nèi)膜炎患者栓塞事件的發(fā)生率為50 %88 %。但是，抗凝治療能否減少人工瓣膜性心內(nèi)膜炎栓塞事件的發(fā)生仍有分歧。因此，在人工瓣膜性心內(nèi)膜炎的患者中應(yīng)用抗凝治療必須在血栓栓塞 和嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)之間謹(jǐn)

58、慎權(quán)衡利弊。沒(méi)有持續(xù)抗凝的保護(hù)作用，前者的 危險(xiǎn)性較大似乎無(wú)所質(zhì)疑，然而顱內(nèi)出血這一后果可能是不可逆，且常為 致命性的。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，人工瓣膜性心內(nèi)膜炎的栓塞事件可能意味著贅生 物的脫落或者，是與瓣膜感染無(wú)關(guān)的真正的血栓栓塞。而后者的發(fā)生率能 夠隨著抗凝治療而降低， 沒(méi)有證據(jù)表明栓塞性贅生物能夠通過(guò)此種治療 而減少。不過(guò)，大多數(shù)作者建議在人工瓣膜性心內(nèi)膜炎患者中應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期 的抗凝治療。因?yàn)榇蠖鄶?shù)嚴(yán)重潛在致命性的腦栓塞事件并發(fā)癥是由于顱內(nèi) 出血， CT 掃描可能不失為識(shí)別此種并發(fā)癥的高?；颊叩囊环N手段?；?在無(wú)心內(nèi)膜炎患者治療中的經(jīng)驗(yàn)，腦栓塞研究組(Cerebral EmbolismStudy Group )推薦，在心源性腦栓塞的非高血壓患