2021直腸癌新輔助治療后等待觀察策略的現(xiàn)狀與思考(全文)

1、2021直腸癌新輔助治療后等待觀察策略的現(xiàn)狀與思考(全文)摘要直腸癌新輔助放化療后部分患者可以達到臨床完全緩解(cCR) o cCR患者采用等待觀察策略可以取得與根治性手術(shù)類似的療效，而且避免 了手術(shù)并發(fā)癥，顯著改善患者生活質(zhì)量，正日益受到關(guān)注。雖然現(xiàn)有 研究結(jié)果支持等待觀察策略安全可行，但仍缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。等待觀察策略實施中還有很多問題需要進一步明確，包括遠期腫瘤學 療效、cCR的診斷和評價標準、適宜患者的選擇、觀察期間的隨訪策 略以及腫瘤局部再生的處理方法等。本文將根據(jù)現(xiàn)有文獻結(jié)果結(jié)合本 中心臨床經(jīng)驗對上述問題加以闡述。目前術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemorad

2、iotherapy， nCRT)聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)(Total mesorectal excision ，TME)仍是局部進展期中低位直腸癌的標準治療模式。但是這一治療模式圍手術(shù)期并 發(fā)癥發(fā)生率達 40%，病死率1%2%。此外，根治性手術(shù)可能需要行 臨時或永久性腸造口，導致嚴重的并發(fā)癥，如吻合口漏、排便功能、 排尿功能和性功能障礙。在nCRT后接受根治性手術(shù)的患者中，有15%20%的患者手術(shù)病理無腫瘤細胞殘留，即病理完全緩解(pathological complete response， pCR)。這部分患者可能并未從根治性手術(shù)中獲益。如何平衡腫瘤治療效果與患者生活質(zhì)量是直腸癌治療中的一個新

3、的問題。有學者提出對于臨床評估為完全緩解(clinical complete response，cCR)的患者，可以采取等待觀察策略。在臨床實際工作中筆者也發(fā)現(xiàn)，部分在nCRT后評估為cCR的患者,因為強烈的保肛需求或是對手術(shù)并發(fā)癥的顧慮，主動要求采取非手術(shù) 治療。直腸癌新輔助治療后的等待觀察策略受到越來越多的關(guān)注，但 是針對這一策略，還有很多問題需要進一步明確，包括遠期腫瘤學療 效、cCR的診斷和評價標準、適宜患者的選擇、觀察期間的隨訪策略 以及腫瘤局部再生的處理方法等。本文將復習文獻并結(jié)合臨床實踐對 上述問題進行探討。1 等待觀察策略的循證醫(yī)學證據(jù)2004年，巴西的Habr-Gama等最先

4、報道了對 71例cCR患者采取等待觀察策略，平均隨訪57.3個月，3例(4.2%)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，2例(2.8%) 發(fā)生直腸腫瘤局部再生，5年總生存率100%，無病生存率 92% ;同期22例新輔助治療后未達cCR，接受根治性手術(shù)后證實為pCR患者，5年總生存率88%，5年無病生存率 83%。筆者認為根治性手術(shù)并不 能提高直腸癌 nCRT后cCR患者的遠期生存。這一策略提出后引起了結(jié)直腸外科醫(yī)師的廣泛關(guān)注，越來越多的中心幵始嘗試采用等待觀察 策略，并幵展了相關(guān)觀察研究，驗證其腫瘤學療效。2014 年，國 際觀察與等待數(shù)據(jù)庫(InternationalWatch & WaitDatabas

5、e ，IWWD)建立。該數(shù)據(jù)庫的主要目標是幵展注冊研究，收 集所有可用數(shù)據(jù)，以擴展有關(guān)直腸癌等待觀察策略的益處、風險和遠 期腫瘤學療效的數(shù)據(jù)。IWWD數(shù)據(jù)庫在登記患者達到1000例以上后報道了等待觀察策略的遠期腫瘤學療效，最終納入接受等待觀察策略的cCR患者880例，中位隨訪 3.3年，2年腫瘤局部再生率 25.2% , 遠處轉(zhuǎn)移率 8% , 5年總生存率達 85% , 5年疾病特異生存率 94%。近期的2項系統(tǒng)綜述也取得了類似的結(jié)果，直腸癌新輔助治療后cCR患者等待觀察后 2年腫瘤局部再生率 21.4%22.1% , 88%的患者在 腫瘤局部再生后接受補救手術(shù)，其中93%達到R0切除，遠處轉(zhuǎn)

6、移率8.2%，3年總生存率 93.5% 。國內(nèi)學者也對等待觀察策略進行了積極探索。文獻報道直腸癌新輔助治療后 cCR患者等待觀察的遠期療效，腫瘤局部再生率11.6%24.2%，其中 80.0%86.7%的患者接受補救性手術(shù)，遠處轉(zhuǎn)移率8.1%。目前關(guān)于等待觀察策略的證據(jù)均來自回顧性研究或者登記研究，缺乏 高級別循證醫(yī)學證據(jù)。而中低位直腸癌根治性手術(shù)往往涉及保肛及術(shù) 后并發(fā)癥的問題，不同治療策略對患者生活質(zhì)量影響極大，很難幵展 隨機對照研究。大樣本的前瞻性登記研究或者真實世界研究可能會提 供更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。2 臨床完全緩解的評價方法及標準 如何準確評估、篩選出直腸癌新輔助治療后cCR患者是

7、等待觀察策略實施的關(guān)鍵。目前國際上關(guān)于 cCR的診斷標準還未達成統(tǒng)一，主要評價手段包括直腸指診、直腸MRI、直腸超聲、結(jié)腸鏡、腫瘤標記物檢測。Habr-Gama等在早期的研究中采用直腸指診、直腸鏡檢查及活檢的方法診斷cCR。后期進一步提出cCR的評價標準：治療后原發(fā)病變處黏膜蒼白、僵硬、伴有毛細血管擴張，觸診未及結(jié)節(jié)。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）直腸癌診治指南的cCR診斷標準：（1）直腸指檢未及腫塊或潰瘍；（2）內(nèi)鏡檢查下除扁平瘢痕、毛細血管擴張或黏膜蒼白外無其他改變；（3）多點活檢陰性；（4）直腸MRI或直腸超聲未

8、見原發(fā)部位及淋巴引流區(qū)域腫瘤殘余；（5）血清癌胚抗原正常。2020年，中國直腸癌新輔助治療后等待觀察數(shù)據(jù)庫研究協(xié)作組等制定了直腸癌新輔助治療后等待觀察策略專家共識，其中關(guān)于cCR的診斷標準包括：（1）結(jié)腸鏡下直腸黏膜為扁平白色瘢痕、新生毛細血管、無潰瘍或結(jié)節(jié)，活檢無腫瘤殘留；（2）直腸指檢正常；（3）直腸MRI瘤床區(qū)未見腫瘤信號，無可疑淋巴結(jié)；（4）血清癌胚抗原正常。盡管已經(jīng)有上述國內(nèi)外相關(guān)診斷標準及共識的發(fā)表，但目前臨床診斷cCR仍然面臨巨大挑戰(zhàn)和風險。直腸腫瘤的局部分期仍然主要依賴于直腸MRI，可以評估整個骨盆情況、腫瘤局部分期，以及在判斷環(huán)周切緣情況和其他預后因素方面直腸MRI也是最佳手

9、段。在接受過新輔助治療的患者中， 直腸MRI可以區(qū)分腫瘤殘留病灶和繼發(fā)于新輔助治 療的變化，這是優(yōu)于其他成像技術(shù)的重要優(yōu)勢。直腸超聲也提供了良好的直腸癌局部分期結(jié)果，但其功效受限于深部的分辨率的衰減，另外直腸狹窄或直腸腫瘤體積巨大的患者，可能會檢查困難。一項關(guān)于直腸癌新輔助治療后分期評估的Meta分析納入了 46項研究共計2224例患者，直腸MRI評估cCR的準確度為75%， 敏感性和特異性分別為95%和31%，陽性和陰性預測值分別為83%和47%。這些結(jié)果表明直腸MRI可能更有助于排除 cCR而不是診斷cCR。從筆者中心的經(jīng)驗來看，上述診斷手段評價直腸癌新輔助治療后cCR的準確性均偏低：直腸

10、黏膜完整性診斷cCR的敏感度25.0%，特異度94.2% ;直腸 MRI的敏感度 19.1%25.0%，特異度 93.3%93.9% ; 直腸超聲的敏感度 23.1%25.0%，特異度 93.9% 94.2%。要在直 腸癌新輔助治療后的患者中準確判斷cCR仍然非常困難。3 接受等待觀察策略患者的選擇近年來，盡管等待觀察策略受到了結(jié)直腸外科醫(yī)師的廣泛關(guān)注，但新輔助治療后接受根治性手術(shù)仍然是標準治療模式，因此應該謹慎選擇 適合的患者接受等待觀察策略。腫瘤位置是選擇患者的一個重要因素，因為位于直腸中下1/3的直腸癌經(jīng)常需要造口。另外高達90%的接受TME的患者會出現(xiàn)低位前切除綜合征，大約33%和50

11、%的患者會出現(xiàn)泌尿和性功能障礙。這些患 者術(shù)后的生活質(zhì)量通常會顯著惡化。因此等待觀察策略主要適用于低位直腸癌患者群體。近期的 Meta分析結(jié)果顯示，腫瘤局部再生率跟T分期密切相關(guān)，CT12期患者局部再生率19%，而cT3、CT4期患者局部再生率達31%和37%。參照ESMO直腸癌診療指南直腸癌風險分層評估預后較差的高風險患者，包括cT3cd/T4、MRF受累、EMVI+、cN12（結(jié)外受累）、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具有較高復發(fā)率。因此對于治療前分期偏晚或高風險的患者應該避免采用等待觀察策略。采用等待觀察策略的患者在觀察過程中可能出現(xiàn)腫瘤局部再生，需要接受密切的隨訪。對于腫瘤局部再生的患者，及時接受補

12、救性手術(shù)后仍可以獲得較好的治療效果。因此患者的依從性以及高質(zhì)量隨訪的可及性也應該在策略制定之初納入考慮。4 等待觀察策略的隨訪Habr-Gama 等最早在對cCR患者采用等待觀察策略時進行了嚴密的隨訪：每月1次體格檢查及直腸指檢、直腸鏡、活檢（必要時）、血癌胚抗原檢測；1年內(nèi)每6個月復查腹盆 CT、胸片；第2年每2個月隨 訪一次；第3年每6個月隨訪1次。國內(nèi)的直腸癌新輔助治療后等 待觀察策略專家共識推薦2年內(nèi)每13個月隨訪1次，包括直腸指檢、結(jié)腸鏡（必要時活檢）、血癌胚抗原、直腸 MRI、胸部CT、腹盆增強CT或超聲；隨訪超過2年無腫瘤局部再生或轉(zhuǎn)移的患者改為每6個月隨訪一次。目前對于等待觀察

13、患者的隨訪策略還沒有形成共識，各中心之間存在差異。密切的隨訪也增加了患者的經(jīng)濟負擔，影響了患者的依從性。IWWD 在其數(shù)據(jù)庫納入病例中也允許各分中心按照自己的策略進行隨訪，未做統(tǒng)一要求。鑒于大多數(shù)腫瘤局部再生發(fā)生在治療后2年內(nèi)，筆者中心采取的策略是2年內(nèi)每 2個月隨訪復查，項目包括直腸指診、直腸超聲/直腸MRI（選擇其一，交替檢查）、血清癌胚抗原及 CA19-9、胸部X線片、 腹部彩超，每6個月復查胸腹盆增強CT、結(jié)腸鏡；2年后保持完全緩解的患者改為每 6個月復查。5 腫瘤局部再生的處理等待觀察的cCR患者在隨訪過程中出現(xiàn)局部再生，補救性根治手術(shù)是標準治療方案。 國內(nèi)外文獻報道 80%88%的

14、局部再生患者能夠接受 補救性手術(shù)，R0切除率達88%93%。這部分患者在隨訪中仍可取 得較好的治療效果。但也有部分患者由于不可切除的局部浸潤、伴隨 全身復發(fā)、轉(zhuǎn)移或存在嚴重的內(nèi)科合并癥，不能接受補救性手術(shù)。局部切除手術(shù)可以作為補救性手術(shù)的備選方案。對于保肛手術(shù)有困難，局部再生分期評估低于ycT2N0期的患者可以選擇局部切除手術(shù)。對于有保肛手術(shù)機會的患者應謹慎選擇局部切除手術(shù)，因為局部切除手 術(shù)會顯著增加后續(xù)根治性手術(shù)難度。接受局部切除手術(shù)患者應該再次納入等待觀察計劃，接受嚴密隨訪。由于目前 cCR的診斷標準尚未統(tǒng)一，現(xiàn)有的常規(guī)檢查方法評估cCR準確性不高，局部切除手術(shù)也可以作為cCR的評估手段。新輔助治療后cCR患者，可以接受局部切除手術(shù)，病理確認原發(fā)病灶是否完全緩解。筆者中心對 13例直腸癌新輔助治療后cCR患者采取局部切除治療，7例(53.8%)cCR 患者病理為 pCR，其余6例(46.2%)的患者仍有少量腫瘤細胞殘留(CAP2級)，病理切