淺析人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)機(jī)制及其藥理學(xué)研究現(xiàn)狀

1、淺析人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)機(jī)制及其藥理學(xué)研究現(xiàn)狀關(guān)鍵詞人工關(guān)節(jié);無(wú)菌性松動(dòng);機(jī)制;藥理學(xué)20世紀(jì)60年代,Charnley發(fā)明了人工全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。到目前為止,關(guān)節(jié)置換已經(jīng)使全世界數(shù)百萬(wàn)患者的關(guān)節(jié)功能得以恢復(fù)。隨著假體設(shè)計(jì)在對(duì)抗感染、抗疲勞以及與骨骼固定等方面的顯著改進(jìn),無(wú)菌性松動(dòng)已成為人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)后遠(yuǎn)期失敗的主要原因之一1。骨水泥的使用一度被認(rèn)為是引起假體松動(dòng)的主要原因2。Jones等3將骨水泥全髖置換手術(shù)后所發(fā)生的假體周圍骨溶解現(xiàn)象稱為骨水泥病。因此,人們一方面致力于改進(jìn)骨水泥技術(shù),另一方面開(kāi)始采用非骨水泥固定技術(shù)施行全髖置換,目的是為了能夠避免假體松動(dòng)的發(fā)生。但是臨床應(yīng)用顯示,新的技術(shù)

2、不僅未能使無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生率減少,有些反而高于改進(jìn)前的骨水泥假體4,5。近年來(lái),許多學(xué)者開(kāi)始注意由假體磨損微粒碎片啟動(dòng)而導(dǎo)致假體周圍骨量丟失和假體松動(dòng)的生理過(guò)程。本文結(jié)合擬開(kāi)展的研究課題,綜述人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的原因及其藥理學(xué)診治的研究進(jìn)展,并提出了對(duì)未來(lái)相關(guān)問(wèn)題研究的看法。1松動(dòng)原因目前,人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的原因歸納為兩大主要因素:一個(gè)為機(jī)械因素,即微動(dòng)引發(fā)松動(dòng)。人工關(guān)節(jié)植入人體后,由于種種原因,使假體-骨界面存在一定程度的微動(dòng),而微動(dòng)的存在抑制了假體周圍骨組織的生長(zhǎng),導(dǎo)致了人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。劉鋒等6用特制的骨微動(dòng)室模型,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出了這樣的結(jié)果:一定參數(shù)的微動(dòng)可以顯著抑制骨組織

3、形成而有利于纖維組織的形成,當(dāng)微動(dòng)停止后,原有的纖維組織又可重新由骨組織替代。引起人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的另一個(gè)因素是生物因素,即微粒引發(fā)松動(dòng)。不同的假體材料產(chǎn)生不同的磨損微粒,主要有:骨水泥微粒(PMMA)、超高分子量聚乙烯微粒 (UHMWPE)、鈦合金微粒(Ti6Al4V)和鈷鉻合金微粒 (CoCr)。UHMWPE微粒幾乎見(jiàn)于所有無(wú)菌性松動(dòng)病例的界膜組織中,直徑大多1m4,7,8;CoCr合金的硬度很大, 產(chǎn)生磨損微粒較少;Ti6Al4V合金則較CoCr合金容易磨損, 產(chǎn)生的微粒相對(duì)較多;另外,鈦合金假體產(chǎn)生的聚乙烯微粒也較多,而且大微粒多,Schmalzried等7認(rèn)為這可能與鈦合金微粒進(jìn)入

4、假體關(guān)節(jié)面之間產(chǎn)生聚乙烯髖臼-鈦合金-金屬頭之間的三體磨損有關(guān)。下面著重介紹由磨損微粒引起的人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的原因。在無(wú)菌性松動(dòng)人工關(guān)節(jié)假體-骨界面組織中普遍存在以磨損微粒及巨噬細(xì)胞為誘因的慢性炎癥反應(yīng),其病理過(guò)程與界面骨溶解現(xiàn)象密切相關(guān)9。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,界面組織中的巨噬細(xì)胞吞噬微小磨損顆粒(12m以下)是其被激活的關(guān)鍵因素或必要條件5,10。然而也有體外研究發(fā)現(xiàn),不能被吞噬的大顆粒同樣激活巨噬細(xì)胞并釋放白介素1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-)等溶骨性因子11,說(shuō)明存在吞噬行為以外的激活機(jī)制。Ca2+是許多生物學(xué)反應(yīng)的胞內(nèi)第二信使,在細(xì)胞興奮、分化、死亡等過(guò)程中均起重要作用12。蔡13

5、通過(guò)體外培養(yǎng)獲得滑膜細(xì)胞系,以CD68單抗免疫組化(SABC 法)方法確定其中巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞在滴加1.5 mg/ml(W/V) Ti合金、CoCr合金或UHMWPE以后的形態(tài)及其吞噬行為發(fā)生的時(shí)間;他們觀察了無(wú)菌性松動(dòng)人工關(guān)節(jié)假體-骨界面磨損微粒刺激下巨噬細(xì)胞膜Ca2+通道的變化,并分析了胞內(nèi)游離Ca2+濃度變化在其激活機(jī)制中的作用。他們認(rèn)為,假體-骨界面巨噬細(xì)胞的激活可能發(fā)生于吞噬磨損顆粒 564J Bengbu Med Coll,November 2003,Vol.28,No.6之前,而顆粒刺激引起的巨噬細(xì)胞膜Ca2+通道開(kāi)放及脈沖樣Ca2+內(nèi)流,可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)界面骨溶解的原始啟動(dòng)機(jī)制

6、。一般認(rèn)為,如果磨損顆粒在人工關(guān)節(jié)假體-骨界面組織中數(shù)量愈多,那么其引起的慢性異物炎癥反應(yīng)可能越強(qiáng)烈持久,骨溶解就愈嚴(yán)重14。骨溶解程度與界面巨噬細(xì)胞的激活和溶骨性細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。蔡等15以正常人髖關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞系為模型,借助激光掃描共聚焦顯微鏡,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分別加入1.0 mg/ml和1.5 mg/ml(W/V)Ti合金和CoCr 合金顆粒懸浮液后巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的變化。探討磨損顆粒數(shù)量對(duì)人工關(guān)節(jié)假體-骨界面巨噬細(xì)胞激活的影響。他們得出的結(jié)論是:假體-骨界面巨噬細(xì)胞的激活本身與磨損顆粒數(shù)量無(wú)關(guān),但活化的巨噬細(xì)胞數(shù)量可能與顆粒數(shù)量有關(guān),這是關(guān)系到界面是否發(fā)生骨溶解及其程度的重要中

7、間環(huán)節(jié)。盧宏章等16對(duì)9例人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)界膜標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)觀察,并行T淋巴細(xì)胞及其亞群(CD3、CD4、CD8)、 IL-2受體(CD25)、巨噬細(xì)胞(CD68)及組織相容性抗原 (HLA-DR)的免疫組織化學(xué)染色,觀察T淋巴細(xì)胞的表達(dá)情況及其與炎癥反應(yīng)的關(guān)系,以此來(lái)探討人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)界膜的免疫反應(yīng)狀況及其與無(wú)菌性松動(dòng)的關(guān)系,認(rèn)為在部分假體周圍存在著針對(duì)假體材料的超敏反應(yīng),并且可能是導(dǎo)致假體無(wú)菌性松動(dòng)的原因之一。成纖維細(xì)胞(Fb)廣泛存在于全身結(jié)締組織中,是組織修復(fù)必不可缺少的細(xì)胞成分。近年來(lái),Fb的成骨潛能,在骨折愈合中的作用已經(jīng)引起人們的重視17,18。但Fb對(duì)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌

8、性松動(dòng)是否有影響尚不十分清楚。基于此, 白中杰等19采用組織學(xué)和電鏡學(xué)方法對(duì)髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)所獲界膜、相應(yīng)髖關(guān)節(jié)滑膜、內(nèi)固定物周圍異物反應(yīng)組織、正常人髖關(guān)節(jié)滑膜中Fb的分布及形態(tài)學(xué)進(jìn)行了組織學(xué)與超微結(jié)構(gòu)的對(duì)比觀察,顯示:在磨損顆粒的刺激作用下,Fb通過(guò)細(xì)胞增殖及體積增大、細(xì)胞器發(fā)達(dá)和胞漿豐富等變化參與反應(yīng), 這樣的結(jié)果是Fb可分泌許多酶類及細(xì)胞因子,前者直接分解骨基質(zhì)和骨膠原引起骨溶解,后者作用于靶細(xì)胞間接參與骨吸收,最終導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)松動(dòng)。2藥理學(xué)研究深入理解骨溶解機(jī)制的目的是希望減少關(guān)節(jié)假體置換后與磨損有關(guān)的并發(fā)癥,通過(guò)在減少微粒產(chǎn)生和抑制機(jī)體細(xì)胞對(duì)微粒碎片的生物學(xué)反應(yīng)方面的努力,這一目的正在實(shí)

9、現(xiàn)。隨著“骨水泥病”概念的提出,人們廣泛開(kāi)展了對(duì)生物學(xué)假體固定的研究,但生物學(xué)固定假體的松動(dòng)率仍很高,如何防治非骨水泥型假體的無(wú)菌性松動(dòng)是骨科亟待解決的難題。游洪波等20把40只大白兔分成兩組進(jìn)行人工關(guān)節(jié)股骨頭置換,一組植入骨基質(zhì)明膠(BMG),另一組不植入(作為對(duì)照組),在不同時(shí)期對(duì)它們作生物力學(xué)測(cè)定、組織學(xué)檢查、立體顯微攝影和電子探針檢查,探討骨基質(zhì)明膠(BMG)防治人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的可行性。他們得到的結(jié)果是:BMG組在各個(gè)時(shí)期的拔出強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組,BMG組人工關(guān)節(jié)周圍成骨速度及成骨量明顯高于對(duì)照組。陳安民等21應(yīng)用BMG作為抗生素載體,并將其溶于頭孢唑林鈉溶液,制成載藥骨基質(zhì)明膠(

10、C-BMG),然后植入兔體內(nèi),在手術(shù)后4 h及115天每日采血,取骨組織和肌肉測(cè)定C-BMG體內(nèi)的釋藥濃度及持續(xù)時(shí)間。再制取新的C- BMG,將之植入不同于前面所述的兔人工關(guān)節(jié)周圍,術(shù)后4、 6、8、10周不同時(shí)期測(cè)定兔人工關(guān)節(jié)周圍的成骨情況。研究結(jié)果顯示C-BMG既能在體內(nèi)持續(xù)釋放有效濃度的抗生素, 防止深部感染,又能加速骨組織與涂層黏合達(dá)到生物學(xué)固定,有效防止無(wú)菌性松動(dòng),為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染和松動(dòng)的防治開(kāi)辟了一條新的道路。阿侖膦酸鈉為第三代二膦酸鹽,它通過(guò)與骨表面結(jié)合以及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(如IL-1、TNF、PGE2等)的產(chǎn)生等途徑,成為強(qiáng)有效的破骨細(xì)胞抑制劑。Shanbhag等22通過(guò)動(dòng)物

11、實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服此藥能有效抑制磨損碎屑引起的假體周圍骨吸收。但是,長(zhǎng)期口服此藥存在著生物利用度極低和可能發(fā)生食道潰瘍等問(wèn)題,因此,Pandey等23提出把阿侖膦酸鈉摻入到骨水泥中或包被到假體表面使其僅在局部持續(xù)釋放的設(shè)想。刑智慶等24通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法測(cè)試了不同濃度的阿侖膦酸鈉對(duì)人成骨細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能的影響,認(rèn)為局部持續(xù)使用阿侖膦酸鈉防治人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)應(yīng)慎重進(jìn)行, 需保證假體周圍的藥物濃度可隨時(shí)間而發(fā)生相應(yīng)的變化,即早期濃度不低于110-6mol/L,以保證對(duì)中性粒細(xì)胞的抗感染作用,后期濃度則應(yīng)以110-11mol/L或110-9mol/ L為宜,以保證有利于成骨細(xì)胞的成骨能力的提高。

12、由于溶骨性因子的釋放是微粒物質(zhì)引起骨溶解的重要環(huán)節(jié),許多學(xué)者嘗試?yán)盟幬飦?lái)抑制溶骨性因子的產(chǎn)生。 Horowitz等25在大鼠頭顱巨噬細(xì)胞培養(yǎng)模型中,研究了吲哚美辛、抗TNF-抗體和帕米膦酸二鈉對(duì)骨-骨水泥微粒暴露下巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收的影響,發(fā)現(xiàn)吲哚美辛抑制 PGE-2的產(chǎn)生,但不抑制對(duì)TNF-或鈣的釋放;抗TNF-抗體可中和TNF-以至檢測(cè)不出,但不影響PGE-2或鈣的釋放;相反,帕米膦酸二鈉的加入能有效的抑制鈣的釋放,降低骨吸收。Haynes等26用阻止吞噬體內(nèi)鈣因pH影響而減少的藥物處理巨噬細(xì)胞,這種處理顯著減少CoCr微粒的毒性, 減少Ti微粒誘導(dǎo)的PGE-2和IL-6的釋放;細(xì)胞培

13、養(yǎng)發(fā)現(xiàn)吲哚美辛和米索前列醇可部分抑制培養(yǎng)的失敗全髖關(guān)節(jié)假體界膜中細(xì)胞的骨吸收能力。犬全髖關(guān)節(jié)置換模型中口服對(duì)磨損微粒調(diào)節(jié)的骨吸收的抑制功效的研究表明,二膦酸鹽可減少假體周圍放射顯影損害頻率,但假體周圍組織的培養(yǎng)液中PGE-2和IL-2的水平依然增高22。Blaine等27發(fā)現(xiàn) cAMP興奮劑抑制鈦刺激的周圍血單核細(xì)胞TNF-的釋放, 而cAMP拮抗劑增加TNF-的產(chǎn)生。Dobai等28表明微粒碎片抑制骨髓源性成骨細(xì)胞的基因表達(dá)和減少其膠原合成, 而用1,25(OH)2D3前處理成骨細(xì)胞可消除這些影響。3展望就人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的原因分析中摩擦磨損情況看, 565蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2003年11月第

14、28卷第6期很可能是多種因素綜合導(dǎo)致其松動(dòng),因此對(duì)于它的藥理學(xué)研究也就理所當(dāng)然的趨向于多樣化。另外,骨基質(zhì)明膠(BMG) 能否有效防止人工關(guān)節(jié)的晚期松動(dòng)還有待于進(jìn)一步研究20;局部持續(xù)使用阿侖膦酸鈉防治人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的具體實(shí)施方法有待繼續(xù)研究,具體的早晚時(shí)間如何界定、體外研究結(jié)果在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中是否成立,均有待經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步確定,尚不宜草率地直接用于臨床24;眾多可能的藥理學(xué)干預(yù)及治療被推薦應(yīng)用于臨床還需人群實(shí)驗(yàn)。所以,在對(duì)人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)機(jī)制研究加深的基礎(chǔ)上,我們還要考慮到由于假體材料的摩擦磨損不可避免,而且磨損到一定的程度,微粒引起的不良反應(yīng)就會(huì)對(duì)生命健康造成巨大的影響,所以對(duì)于它的

15、防治所進(jìn)行的藥理學(xué)干預(yù)更需慎行,希望通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究,能找到一種療效好的藥物包被在假體的周圍,它應(yīng)該具備這樣的性能:不僅可以防治人工關(guān)節(jié)的初期感染,而且能夠抑制溶骨性因子(IL-1、IL-2、IL-6、PGE2、 TNF-等)的產(chǎn)生,更好的是可以加快成骨,不會(huì)造成任何其它過(guò)敏性反應(yīng)。只有這樣,才有望實(shí)現(xiàn)人工關(guān)節(jié)長(zhǎng)壽命的預(yù)期目標(biāo)。參考文獻(xiàn) 1Harris WH.The problem is osteolysisJ.Clin Orthop,1995, (311):4653.2Amstutz HC,Campbell P,Kossovsky N,et al.Mechanism and clinical s

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