巖白菜素滲透泵片釋藥機理研究

1、巖白菜素滲透泵片釋藥機理研究                         作者：吳敏，周朝森，高秀蓉，蘇青 【摘要】   目的 考察微溶性藥物巖白菜素單室單層滲透泵片的釋藥機理。方法單因素考察巖白菜素滲透泵片的釋藥機理。結果衣膜內外滲透壓差及衣膜性質是巖白菜素滲透泵片的主要釋藥機制。結論通過調節(jié)衣膜內外滲透壓差和衣膜性能可有效控制巖白菜素滲透泵

2、片體外釋藥行為。 【關鍵詞】   巖白菜素; 滲透泵片; 釋藥機理巖白菜素( bergenin)滲透泵片是作者研制的單室單層滲透泵片。巖白菜素在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。 中國 藥典2005版部收為鎮(zhèn)咳祛痰藥，用于慢性支氣管炎的 治療 。其日服劑量大，患者口服巖白菜素，一天需服藥3次，每次0.125 g1。這些特點易導致巖白菜素滲透泵片藥物釋放不完全。本實驗對巖白菜素滲透泵片的釋藥機理進行了初步研究，以為難溶性藥物單室單層滲透泵片的研制提供釋藥機理支持。對初級滲透泵(elementary osmotic pump，EOP)控釋片，其釋藥機制主要源于以下3個方面：以控釋衣膜內外的滲

3、透壓為釋藥動力，將藥物溶液由釋藥小孔泵出;藥物由釋藥小孔處以擴散機制釋出;藥物由控釋衣膜上的微小空隙以Ficks擴散機制釋出。由于多數滲透泵控釋片的釋藥小孔往往小于理論限定的“最大允許釋藥孔徑”，經由釋藥小孔的藥物擴散往往忽略不計。因此，初級滲透泵片的釋藥主要受另外兩種機制的控制，其零級釋藥速率可以表示為dm/dt=kSA/h+PSA/h。式中，dm/dt為藥物的零級釋放速率;公式右側第一項為滲透釋藥機制的表達項，第二項為Ficks擴散機制控制，或者兩者以一定的比例兼而有之。據此，作者設置了一系列相關實驗借以探索巖白菜素滲透泵片的釋藥機制。 1 儀器與材料 RCZ-5A智能藥物溶出儀(天津大學

4、精密儀器廠)，UV-1102紫外可見分光光度儀(上海天美 科學 儀器有限公司)，BY-300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器有限公司)，TDP單沖打片機(上海第一制藥機械廠)， 電子 天平(F1004，上海金科天平)，HH-S恒溫水浴鍋 (江蘇國勝實驗儀器廠)，超聲波清洗器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)，JJ-11增力電動攪拌器(金壇市醫(yī)療儀器廠)。巖白菜素原料藥(西昌杰象藥物原料有限公司，批號：20070311，含量：99.1%)，巖白菜素對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：111532-200202)，甘露醇，PVPK30，聚氧乙烯(上海聯勝化工有限公司)，十二烷基硫酸鈉，無水乙醇,95

5、%乙醇，聚乙二醇(PEG1500)，甲醇，丙酮，二醋酸纖維素，蔗糖，鹽酸，以上藥品均為分析純，硬酯酸鎂(藥用)。 2 方法與結果 2.1 巖白菜素滲透泵片的制備稱取處方量巖白菜素及其他輔料并混合均勻，以95%乙醇溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，40干燥4 h，20目篩整粒，加入0.5%硬脂酸鎂作潤滑劑，用單沖壓片機壓制片芯(每片含巖白菜素187.5 mg)。以二醋酸纖維素及PEG1500的丙酮乙醇(955)溶液為包衣液，包衣溫度為4050，轉速為30 r?min-1，包衣增重為8%，室溫下放置8 h固化，再放入40烘箱中12 h使殘余有機溶劑揮發(fā)，雙側打孔。2.2 標準曲線的制備取巖白菜

6、素對照品約20 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，再從中量取10 ml，置于25 ml量瓶中，加0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)搖勻并稀釋至刻度。從中分別精密量取1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0 ml于10 ml量瓶中，用0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)稀釋至刻度，搖勻，制成系列質量濃度，在波長272 nm處測定吸光度，以濃度對吸光度進行線性回歸：Y=22.271X-0.012 9(r=0.999 5)。同法，制備0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)的蔗糖飽和溶液中的回歸方程：

7、Y=24.14X+0.026 2(r=0.999 5)。2.3 體外釋放度的測定取巖白菜素滲透泵片，照中國藥典2005年版釋放度測定法第1法，采用溶出度測定法第2法的裝置，以0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)600 ml為溶出介質，溫度為(37±0.5)，轉速100 r?min-1，分別在0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12 h取樣6 ml(及時補加同溫介質6 m1)過濾，取續(xù)濾液，在272 nm處測定吸光度，根據標準曲線 計算 累積釋放度。2.4 巖白菜素滲透泵片釋藥機理研究通過單因素考察方法，針對初級滲透泵片藥物釋放的滲透壓機制、擴散

8、機制、膨脹機制等設置系列試驗探索巖白菜素滲透泵片的釋藥機制。2.4.1 滲透壓對藥物釋放的影響衣膜內外滲透壓差對藥物釋藥的影響2：測定滲透泵片在0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)溶液與在0.1 mol?L-1HCl(含2 mg?L-1SDS)的蔗糖飽和溶液中的藥物釋放，結果見圖1。在前一介質中累積釋藥量達73.4%，而在后一介質中累積釋藥量僅為8.7%。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表1。表1 用相似因子評價衣膜內外滲透壓差對藥物釋放的影響可見，巖白菜素滲透泵片在0.1 mol?L-1HCl(含2mg?L-1SDS)溶液中累計釋放度要遠遠大于在0.1 mol

9、?L-1HCl(含2mg?L-1SDS)的蔗糖飽和溶液中的累積釋放度。用公式計算其f2值為17.50，有極顯著性差異。從而證明衣膜內外滲透壓差是滲透泵釋藥的主要動力。促滲劑用量對釋藥的影響：其他輔料相同，選取不同用量、相對分子質量均為550萬的PEO制備滲透泵片，測定釋放度，結果見圖2。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表2。表2 用相似因子評價不同用量的PEO對藥物釋放的影響由圖2、表2可見，不同用量的PEO釋藥均比較平緩，在一定范圍內，PEO的用量對藥物的釋放有影響，但不顯著。但當處方中PEO的用量為45 mg/片時，其累積釋放度僅為60%70%，而用量為65 mg/片時累積釋放

10、度可超過80%。表明隨PEO用量增加，其所產生的滲透壓也隨之增大，藥物釋放加快，累積釋放增加。從另一角度證明了滲透壓差是滲透泵釋藥的主要動力。作者對片芯中滲透活性物質甘露醇及另一促滲劑PVPK30的類似考察中也得出了相似的結論。2.4.2 擴散作用對釋藥的影響將同一批片芯，用含3%增塑劑的包衣液包衣至分別增重為6%，8%，10%時止。打上相同大小的釋藥孔，測定釋放度，結果見圖3。隨衣膜增重的增加，藥物零級釋放特征更加突出，但同時引起累積釋放度降低。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表3。表3 用相似因子評價不同包衣增重對藥物釋放的影響由表3可見，不同包衣增重對藥物釋放有顯著性影響(1

11、0%/6%)。結果與Ficks第一擴散定律相符合，隨衣膜增重的增加，半透膜厚度隨之增加，擴散路徑的長度增加，釋藥速率隨之下降。2.4.3 促滲劑膨脹率對釋藥的影響其他輔料相同，選用相對分子量為450萬和550萬的PEO(其用量為40 mg/片)制備滲透泵片，測定釋放度。結果見圖4。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表4。表4 用相似因子(f2)評價不同分子量的PEO對藥物釋放的影響 結果表明不同分子量的PEO對藥物釋放有較明顯影響。其中PEO(Mr 450萬)溶脹和溶解較快，在釋藥初期可提高滲透泵片的釋藥速度(見圖4);而PEO(Mr550萬)溶脹和溶解緩慢，導致藥物釋放減慢。但隨著

12、分子量的增加，粘度也隨之增加，懸浮能力增強，累積釋放也隨之加大，比PEO(Mr450萬)要高8個百分點左右。2.4.4 流體動力學對釋藥的影響不同轉速對釋藥的影響：測定50，100 r?min-1 兩種轉速下藥物釋放度，結果見圖5。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表5。圖5 槳轉速對藥物釋放的影響表5 用相似因子評價槳轉速對藥物釋放的影響比較對象 f2 結果 50r/min/100r/min52.09+f2為50100之間時表示無顯著性差異，f2<50時表明有顯著性差異。其值越小說明差異性越大?！? ”為相似，“-”為顯著差異可見漿轉速對藥物釋放的影響無顯著性差異。其影響應主

13、要體現在改變水分進入片芯的快慢即影響高分子溶脹及與主藥形成均勻混懸液的時間。釋藥孔徑對藥物釋放的影響：在片劑雙面中心分別不打孔、打0.6 mm及0.9 mm的釋藥孔，測定釋放度。結果見圖6。用相似因子(f2)對釋放曲線進行評價。結果見表6。圖6 不同孔徑對藥物釋放的影響表6 用相似因子評價不同孔徑對藥物釋放的影響比較對象 f2 結果 不打孔/0.6mm42.60 -不打孔/0.9mm43.41-0.6mm/0.9mm91.27+f2為50100之間時表示無顯著性差異，f2<50時表明有顯著性差異。其值越小說明差異性越大?！? ”為相似，“-”為顯著差異由圖6及表6可見，孔徑在0.60.9

14、 mm內處方釋藥曲線的相似因子值高達91.27，所以兩者無明顯差異，不打孔片的衣膜前2h的釋放極低，由于片芯所產生的強大滲透壓，衣膜被脹破，水分快速進入片芯產生突釋，因此與0.6mm，0.9mm的釋藥曲線有顯著性差異。釋藥孔徑在一定范圍內，對藥物釋放的影響亦應主要體現在改變水分進入片芯的快慢即影響高分子溶脹及與主藥形成均勻混懸液的時間。 3 討論 難溶性藥物滲透泵片的釋放機理是：制劑口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，藥物部分溶解和混懸，在高滲輔料溶解/脹所產生的強大滲透壓推動下，藥物持續(xù)泵出，達到恒速釋藥的目的。在此過程中，難溶性藥物的釋放受到滲透壓、擴散、膨脹、溶蝕等機制的影響。本實驗對

15、于滲透壓(即衣膜內外滲透壓差、促滲劑用量)、擴散(即不同包衣增重)、膨脹(即不同膨脹率的PEO)機制作了初步探索。對于溶蝕機制而言，可以采用溶蝕試驗進行相應考察。方法如下：取滲透泵片數片，精密稱重，按釋放度測定方法(但采用沉降籃或四角籃以阻止PEO骨架粘在溶出杯的底部或者漂浮在溶出介質的表面，而導致差的釋放度重現性。該裝置使得骨架片所有的表面都暴露于釋放介質中，產生溶蝕。)分別于加樣后1，1.5，2，2.5，3，3.5 h 取出至稱量瓶中，在60減壓干燥至恒重。在各個時間點同時取溶出液6ml，測定藥物累積釋放百分數R(%)。根據加樣前藥片重(W0)及加樣后不同時間恒重后藥片的重量(Wt)，可

16、計算 出在每個時間點藥片的溶蝕量(W)和溶蝕分數(W/W0)。聚氧乙烯(PEO)是非離子聚合物，符合美國藥典-國家處方集要求。具有以下特性：極好的流動性(顆粒性)、平均粒徑150m、高溶脹性(溶脹性：大約7x)、線性而易彎曲的分子鏈、在水中和某些有機溶劑中可溶、溶液在pH1.212穩(wěn)定、結晶性、熱塑性，等等。PEO分子量分布范圍寬(100 0007 000 000)，可為處方提供靈活的選擇。隨著分子量的增加，PEO粘度也隨之增加，懸浮能力也增強;但是，其溶脹和溶解速度減慢3。因此，類似實驗可采用兩種不同分子量的PEO，因為不同分子量的PEO溶脹性、粘度及滲透活性不同，可相互補充各自的缺陷，以得到恒速釋藥的單室單層滲透泵片。綜上，PEO 在滲透泵片釋藥中既有滲透壓作用，又有膨脹推動作用和溶蝕作用，是滲透泵控釋技術的首選輔料。 【 參考 文獻 】   1 國家藥典委員會. 中國 藥典，部S.北京：化學 工業(yè) 出版社，2005：278.2 郎軼詠，李三鳴，徐 璐，等.尼莫地平滲透泵型控釋片的研制及釋藥影響因素考察J.沈陽藥科大學學報，2004，21(3):168.3 R