閥門選擇中消毒和密封的考慮

1、閥門選擇中消毒和密封的考慮這篇論文概述了消毒和密封工藝中選擇閥門的重要考慮在任何無(wú)菌工藝中，有許許多多的閥門和調(diào)節(jié)裝置用于把消毒工藝區(qū)域與外部環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)。另外在變換和控制原料的流速及保護(hù)流體中也必須用到閥門。在每一過(guò)程中，閥門必須可以防止含有許多在傳染源的外部環(huán)境進(jìn)入工藝流程中，許多制藥企業(yè)依賴提高使用遺傳控制機(jī)構(gòu)的生化工藝流程。在這樣的例子中，對(duì)閥門又有了一個(gè)另外的要求，那就是密封和防止流程對(duì)外部環(huán)境的污染。醫(yī)藥和生化工業(yè)對(duì)產(chǎn)品的潔凈程度有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，GMP和3-A委員會(huì)發(fā)表的指南對(duì)工廠的設(shè)計(jì)和材料的選擇有重要的影響，但是，對(duì)閥門的選擇中，這些指南卻缺少這方面的信息，許多制藥企業(yè)所制訂的他

2、們自己的閥門標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)說(shuō)明，通常建立于實(shí)驗(yàn)性工廠中嚴(yán)格控制下的詳細(xì)測(cè)試。這篇論文提供了以下要點(diǎn)，即消毒和密封工藝中選擇閥門的重要考慮：構(gòu)件的材料閥門的部件必須由不會(huì)與流程中的流體裁發(fā)生反應(yīng)的材料構(gòu)成。閥門的材料若可以與無(wú)菌工藝中的產(chǎn)品和所保護(hù)的流體發(fā)生反應(yīng)的話，將導(dǎo)致產(chǎn)品嚴(yán)重的污染。美國(guó)食品和藥物管理委員會(huì)（FDA）中的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則（CFR）對(duì)閥門材料的選擇有著重要的影響。例如，在所批準(zhǔn)的治療藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，F(xiàn)DA要求確認(rèn)所有閥門的材料，特別是和工藝流體裁直接接觸的密封和隔膜部分，必須符合CFR21部分中的177.2600和177.1380條。 許多生化工藝流程對(duì)閥門材料也有另外的測(cè)試要求并

3、要求通過(guò)USP的生物測(cè)試。例如VI級(jí)是假設(shè)工藝流程對(duì)污染特別敏感的情況下要求：由于消毒工藝流程包括蒸汽消毒，對(duì)于閥門和管道分流系統(tǒng)，316L不銹鋼是最合適的選擇。必須選擇在顯微鏡下不存在雜質(zhì)或針孔的316L不銹鋼閥門。例如，在不銹鋼的拋光過(guò)程中，雜質(zhì)將出現(xiàn)并留下凹痕，這將導(dǎo)致滋生細(xì)菌，針孔表面將導(dǎo)致產(chǎn)生含鐵氧體的表面缺陷。用于PH值控制的熱注射用水（WFI）和硫酸是流體裁產(chǎn)生對(duì)鑄造不銹鋼表面進(jìn)行沖擊的例子，這時(shí)，就要選擇鐵素體含量遠(yuǎn)低于0.5%的鍛造不銹鋼閥體，這種光潔的拋光內(nèi)表面將消除微孔缺陷和鐵素體問(wèn)題。閥體的端口連接方式也可供選擇，這樣就降低了工藝流程系統(tǒng)的焊接數(shù)量。如果閥體置于對(duì)不銹鋼

4、有高腐蝕性的環(huán)境之中，它們可以得到合成橡膠或聚合物作襯里的保護(hù)。另一方面，存在更多例行的金屬（如鈦或鎳基合金）或固態(tài)聚合物（如PFA、PTFE、PVDF）作為閥門的材料使用。閥機(jī)構(gòu)（通常是物動(dòng)閥蓋或驅(qū)動(dòng)器）的材料是相當(dāng)重要和不容忽視的。例如，許多精密無(wú)菌工藝使用高壓蒸汽消毒的設(shè)備，那么，那些操作裝置就必須能夠承受高至135的溫度，閥門的外表面在CIP（在線清洗）過(guò)程中也必須能夠承受高溫，不銹鋼的組成部分特別適用于閥機(jī)構(gòu)，但是高強(qiáng)度的工程聚合物（聚醚砜）也作為一種結(jié)構(gòu)材料應(yīng)用于許多新的閥門驅(qū)動(dòng)器和閥蓋中，這些聚合物具有重量輕，強(qiáng)度高，耐腐蝕如承受蒸汽清洗的優(yōu)點(diǎn)；鋁，鋼或低度合金的外表面可以通過(guò)覆

5、蓋一層環(huán)氧樹(shù)脂而得到保護(hù)。與工藝流體接觸的密封圈，復(fù)雜的隔膜等的材料必須能夠承受溫度高至140的在線蒸汽消毒。高壓蒸汽消毒對(duì)無(wú)菌閥門的密封材料具有嚴(yán)格的要求，但PTFE，EPDM和硅橡膠適用于FDA的使用要求。這些材料，特別是PTFE具有防化作用的其它優(yōu)勢(shì)。 易于清洗和消毒馬菲霍爾（MATHEW HALL 1987）對(duì)無(wú)菌生化工藝工廠的閥門類型提供了一個(gè)有用的論點(diǎn)。在這篇報(bào)道中，在無(wú)菌環(huán)境中操作的各種類型的閥門得到了合適的評(píng)定。根據(jù)廣大用戶反饋回來(lái)的問(wèn)單把閥門分為1（差）至10（好）個(gè)等級(jí)，表1是馬菲霍爾對(duì)易于消毒的閥門的總結(jié)，論述如下：在通常的在線清洗過(guò)程中，閥門的裝置必須能夠抵抗高溫高壓的

6、消毒和化學(xué)作用，與流體接觸部分必須無(wú)縫隙并且易于蒸汽通過(guò)。表1：無(wú)菌閥門的消毒評(píng)定在消毒的考慮中隔膜閥和球閥得到了較高分，在馬菲霍爾的論述中英國(guó)的生化工程廣泛地使用隔膜閥和球閥。對(duì)于美國(guó)的生化工程市場(chǎng)，福羅斯特（FORST）和蘇利文（SALLIVAN 1990）報(bào)導(dǎo)說(shuō)，在閥門的應(yīng)用中，隔膜閥占了75%。隔膜閥在無(wú)菌方面的成功應(yīng)用歸結(jié)于它內(nèi)部設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)，工藝管路的流體通過(guò)隔膜與操作裝置完全分離開(kāi)來(lái)，這樣就不會(huì)由于物柄密封不夠而引起泄漏。隔膜閥光潔的流體通道，無(wú)流通死點(diǎn)，自動(dòng)排空的優(yōu)點(diǎn)便于消毒。所有軸向旋轉(zhuǎn)的閥門，包括球型和蝶型的，在操作裝置的手柄密封方面存在不足，通過(guò)這些密封的縫隙會(huì)出現(xiàn)泄漏的危

7、險(xiǎn)，從而導(dǎo)致更加難以消毒，這也是保證無(wú)菌方面所不允許的。許多閥門制造廠家在閥機(jī)構(gòu)周圍提供蒸汽通道用以作為無(wú)菌的另一方面的保護(hù)，但是，連續(xù)產(chǎn)生的蒸汽將導(dǎo)致密封過(guò)早地失效并會(huì)對(duì)生產(chǎn)線產(chǎn)生熱傳導(dǎo)。在無(wú)菌狀況下對(duì)閥門的進(jìn)一步考慮是閥門在管路水平（通常有2-3的傾斜度）和垂直狀態(tài)下的自排空能力，由于以下三種原因，在水泄不通工藝過(guò)程中自排空是必須的：1、 允許高標(biāo)準(zhǔn)的CIP清洗并減少固體顆粒存留的可能性。2、 允許在蒸汽消毒過(guò)程中易于冷凝排空。3、 減少流體在管路中的滯留，特別是生產(chǎn)少量而高值的產(chǎn)品。隔膜閥、柱塞閥和蝶閥有良好的自排空特點(diǎn)。對(duì)于球閥來(lái)說(shuō)，在球體后部至閥門手柄密封部分將會(huì)有少量的流體滯留，使

8、自排空較難以實(shí)現(xiàn)。死角的消除在無(wú)菌工藝工作管路系統(tǒng)中流體的轉(zhuǎn)換，分離和輸出過(guò)程中最常用到的方法是安裝含有通用的兩路出口的T型閥，但這種通用的技術(shù)將帶來(lái)死角區(qū)域。固定的死角對(duì)任何無(wú)菌工藝系統(tǒng)有特別危害作用，因?yàn)榧?xì)菌和污染物會(huì)滯留在這些區(qū)域。高純水系統(tǒng)（如WFI-注射用水）特別易受到污染。特別是在流速為1-1.5M/S，溫度為80-90的循環(huán)中，造成死角區(qū)域成為一個(gè)滯留冷卻點(diǎn)。死角區(qū)域也難以進(jìn)行消毒和在線清洗（CIP）。工藝工作管路所存在的滯留區(qū)域要經(jīng)常進(jìn)行清洗和消毒，這樣一來(lái)就會(huì)增加生產(chǎn)時(shí)間，減少產(chǎn)量。最后，如果流體分流或混合，死角將會(huì)留下一些通常是高價(jià)的產(chǎn)品。死角尺寸的測(cè)量是通過(guò)比較死角長(zhǎng)度，

9、“L”是指從工藝主要管路的中心線到閥門中心的距離，而內(nèi)徑“D”是出口部分的內(nèi)徑，主要對(duì)于GMPS中工藝流程的設(shè)計(jì)，L:D的最大值是6。在工藝管道系統(tǒng)中，這個(gè)比值太高以至不被用戶接受，于是產(chǎn)生塞閥。潛在的死角 零死角T形閥表面光潔度制藥和生化企業(yè)的用戶在無(wú)菌方面對(duì)不銹鋼閥門的表面光潔度的要求有很大的不同。對(duì)于同一產(chǎn)品，有著完全不同的表面光潔度的說(shuō)明并非少見(jiàn)。對(duì)于閥門的內(nèi)表面，主要目的是對(duì)表面光潔度的詳細(xì)說(shuō)明，它包括：1、 閥門內(nèi)表面最小的產(chǎn)品附著力2、 最短的CIP直接清洗時(shí)間3、 閥體表面缺陷和連續(xù)一貫在食品工業(yè)的調(diào)查（泰坡利 TIMPERLEY）和羅遜（LAWSON 1980）中有些報(bào)道是關(guān)

10、于表面光潔度和表面殘留物之間的聯(lián)系的。它指出清洗表面光潔度Ra為1.0uM的時(shí)間相當(dāng)于清洗0.5uM的表面的兩倍（圖5）（不銹鋼內(nèi)表面的Ra值或叫CLA是最常用的確定表面粗糙程度的方法），圖6表示的是凹凸高度均為4uM的表面將會(huì)留下直徑為0.5uM-1.0uM細(xì)菌，這種表面輪廓出現(xiàn)在沒(méi)有經(jīng)過(guò)拋光的鑄造不銹鋼表面，相比之下，鏡面拋光的不銹鋼表面輪廓Ra值低于0.2uM，在清洗和消毒過(guò)程中將很容易去掉表面的殘留的細(xì)菌。電拋光能達(dá)到最高等級(jí)的表面光潔度，但閥門內(nèi)部也必須通過(guò)拋光達(dá)到一個(gè)高的等級(jí)。電拋光工藝的另一個(gè)好處是可以去除機(jī)械拋光過(guò)程中留下的高低不平的表機(jī)及消除內(nèi)部焊接的粗糙度。電拋光閥門在美國(guó)

11、食品，制藥和生化工業(yè)中使用顯著，但在歐洲除了美國(guó)的子公司或受美國(guó)承包商和顧問(wèn)影響的工廠外，要求就沒(méi)有那么嚴(yán)格。對(duì)于閥門的內(nèi)表面，必須設(shè)計(jì)成最小的表面突起和裂縫，閥體的內(nèi)拋光程度要和連接的管道內(nèi)表面拋光程度接近，并且易于內(nèi)部清洗。驅(qū)動(dòng)器微型開(kāi)關(guān)和手動(dòng)閥蓋必須有保護(hù)層，并且所有表面都是光滑和無(wú)裂縫的。密封和密封性馬菲霍爾的報(bào)告（1987）中對(duì)密封的考慮做了如下的說(shuō)明：“首先必須確保無(wú)菌，其次必須保護(hù)操作環(huán)境免遭細(xì)菌的危害，重要的是一有泄漏產(chǎn)生，必須能馬上看到并可以迅速地采取措施來(lái)防止的?！氨?概述了馬菲霍爾關(guān)于密封的結(jié)論，用1（壞）-10（好）的等級(jí)來(lái)分，隔膜閥再次得到了最高分，通過(guò)比較各種閥門手

12、柄密封的泄漏程度，證明隔膜閥最適合用于密封工藝中。 密封性也指和閥門保持關(guān)閉及防止內(nèi)部流動(dòng)的能力。所有類型的旋塞閥包括金屬的和PTFE的密封環(huán)在關(guān)閉位置可以擋住固體微粒但會(huì)有流體通過(guò)，復(fù)雜形式密封（隔膜和壓輪）的閥門在擋住固體微粒的同時(shí)仍能保護(hù)密封性。表2 無(wú)菌閥門的密封性壓力和氦氣的泄漏測(cè)試，通常作為檢驗(yàn)閥門密封性的方法，但是，制造者也可以不依賴測(cè)試，在典型的工藝狀況下，讓流體流經(jīng)閥門，觀察閥門保持關(guān)閉和防止污染（如細(xì)菌）的能力，而去論證閥門的密封性。表3所概述的是被國(guó)際工程師實(shí)驗(yàn)室（NEL）接受的隔膜閥的測(cè)試結(jié)果。閥門在周期為7天的時(shí)間中，每五分鐘變換一次不同的壓力，若有發(fā)現(xiàn)細(xì)菌用“+”表示，若沒(méi)有則用“-”表示，若兩端都發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，那么這個(gè)閥門對(duì)于測(cè)