藥用輔料申報(bào)資料要求

1、-/附件 2藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）品種名稱： XXXXX申請人： XXXXX應(yīng)用情況：境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑中未使用過的藥用輔料境內(nèi)上市制劑中已使用，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號的藥用輔料已獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號的藥用輔料改變給藥途徑或提高使用限量國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的其他藥用輔料擬用制劑給藥途徑：注射 吸入 眼用 局部及舌下 透皮口服 其他來源：動(dòng)物或人礦物植物 化學(xué)合成其他注冊申請人名稱：蓋章法定代表人：簽名-/一、申報(bào)資料項(xiàng)目1 企業(yè)基本信息1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址1.2 企業(yè)證明性文件1.3 研究資料保存地址

2、2 輔料基本信息2.1 名稱2.2 結(jié)構(gòu)與組成2.3 理化性質(zhì)及基本特性2.4 境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途2.5 國內(nèi)外藥典收載情況3 生產(chǎn)信息3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制3.2 物料控制3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)4 特性鑒定4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究4.2 雜質(zhì)研究4.3 功能特性5 質(zhì)量控制-/5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.2 分析方法的驗(yàn)證5.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)6 批檢驗(yàn)報(bào)告7 穩(wěn)定性研究7.1 穩(wěn)定性總結(jié)7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7.3 輔料的包裝8 藥理毒理研究二、申報(bào)資料正文及撰寫要求1 企業(yè)基本信息1.1 企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊地

3、址、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址。生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線。1.2 企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（ 1）企業(yè)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。如企業(yè)同時(shí)持有其他類型許可證，也應(yīng)同時(shí)提供其復(fù)印件，如藥品生產(chǎn)許可證 食品添加劑生產(chǎn)許可證及相關(guān)認(rèn)證文件等。（ 2）對于申請藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供： 申請藥用空心膠囊的， 應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、-/檢驗(yàn)報(bào)告、 藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)許可證 、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件； 申請膠囊用明膠、 藥用明膠的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、 種類、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證

4、明。境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國代表機(jī)構(gòu)提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊有關(guān)規(guī)定）：（ 1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。（ 2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)注冊的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。 中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)的 外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證。（ 3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國申請需特別說明的理由。（ 4）申報(bào)藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進(jìn)口的， 須提供制備膠囊的主要原材料 明膠的制備原料的來源、 種類等相關(guān)資料和證明， 并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文

5、件。1.3 研究資料保存地址提供藥用輔料研究資料的保存地址，應(yīng)精確至門牌號。如研究資料有多個(gè)保存地址的，均需提交。2 輔料基本信息2.1 名稱提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準(zhǔn)。對于新藥用輔料及境外已有境內(nèi)未使用的輔料，需經(jīng)國家藥典委員會-/核定名稱）、英文通用名、漢語拼音、化學(xué)名、曾用名、化學(xué)文摘（ CAS ）號。如有 UNII 號及其他名稱（包括國內(nèi)外藥典收載的名稱）建議一并提供。預(yù)混輔料 注 1 和共處理輔料 注 2 應(yīng)明確所使用的單一輔料并進(jìn)行定性和定量的描述， 可提交典型配方用于說明， 實(shí)際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在申請資料中或在藥品注冊時(shí)進(jìn)行提供。注：

6、1、預(yù)混輔料（ pre-mixed excipient）是指兩種或兩種以上輔料通過低至中等剪切力進(jìn)行混合， 這是一種簡單的物理混合物。各組分混合后仍保持為獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體， 各成分的化學(xué)特性并未變化。 預(yù)混輔料可以是固態(tài)的也可以是液態(tài)的，單純的物理混合時(shí)間較短。2、共處理輔料（ co-processed excipient）是兩種或兩種以上輔料的結(jié)合物，該結(jié)合物的物理特性發(fā)生了改變但化學(xué)特性無明顯變化。這種物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得，在某些情況下， 有可能以成鹽形式存在。2.2 結(jié)構(gòu)與組成提供輔料的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量， 高分子藥用輔料應(yīng)明確分子量范圍、 聚合度等。有立體結(jié)構(gòu)和

7、多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。預(yù)混輔料和共處理輔料應(yīng)提交每一組份的結(jié)構(gòu)信息。2.3 理化性質(zhì)及基本特性提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液pH 、粒度、密度（堆密度、振實(shí)密度等）以及功能相關(guān)性指標(biāo)等?；旌陷o料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。-/2.4 境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途提供國內(nèi)外已批準(zhǔn)的相關(guān)信息及用途，應(yīng)包括擬申請輔料在制劑中添加量的文獻(xiàn)信息。其他國家的相關(guān)證明文件提供擬申請產(chǎn)品在國外作為藥用輔料獲得過的批準(zhǔn)證明文件（如適用）。用途信息提供申請產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。 使用該輔料的藥品已在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提

8、供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑以及正在使用該輔料進(jìn)行注冊的藥品信息。 如有生產(chǎn)商已知的不建議的給藥途徑或限定的使用劑量，也應(yīng)予以明確并提供相關(guān)文獻(xiàn)。2.5 國內(nèi)外藥典收載情況提供該藥用輔料被國內(nèi)外藥典及我國國家標(biāo)準(zhǔn)收載的信息。3 生產(chǎn)信息3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制（ 1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑等。 如為化學(xué)合成的藥用輔料， 還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）及其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（ 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操

9、作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、 各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，-/明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。提供所用化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)， 動(dòng)物、 植物、礦物原料的來源、學(xué)名。對于人或動(dòng)物來源的輔料， 該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進(jìn)行驗(yàn)證。（ 3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（ 4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交：生產(chǎn)設(shè)備一覽表序號設(shè)備名稱型號數(shù)量生產(chǎn)廠12序號設(shè)備名稱檢驗(yàn)設(shè)備一覽表型號數(shù)量生產(chǎn)廠123.2 物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用

10、到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。-/物料控制信息注物料名稱來源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟注：如動(dòng)物來源、植物來源、化學(xué)合成等。提供以上物料的來源、 質(zhì)量控制信息， 明確引用標(biāo)準(zhǔn)， 或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度） 并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對于關(guān)鍵的起始物料， 尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟，人或動(dòng)物來源輔料的病毒滅活 /去除步驟），提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料 （包括研究方法、 研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參

11、數(shù)控制范圍的合理性。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 包括項(xiàng)目、 方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)提供工藝驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料。3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料 （包括研究方法、 研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。-/詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：樣品質(zhì)量批試制 試 制試制目的 /樣批量收率 工藝注2 含功 能狀號日期 地點(diǎn)

12、 品用途注1性量性 指等標(biāo)注 1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途， 例如工藝驗(yàn)證 /穩(wěn)定性研究。注 2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與 3.1 項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。4 特性鑒定4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究（ 1）結(jié)構(gòu)確證研究提供藥用輔料的結(jié)構(gòu)確證研究資料。結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明， 對于高分子藥用輔料，還需關(guān)注分子量及分子量分布、聚合度、紅外光譜等結(jié)構(gòu)確證信息。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號； 提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，

13、需要建立標(biāo)準(zhǔn)品 /對照品或?qū)⑤o料與其天然類似物進(jìn)行比較。對于生物制-/品類輔料具體見ICH 關(guān)于生物技術(shù) /生物產(chǎn)品的指南。對來源于化學(xué)合成體或來源于動(dòng) /植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述其特性， 并進(jìn)行定量和定性的描述， 包括所有特殊信息。（ 2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)研究資料，一般應(yīng)包括： 性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液 pH 、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）、粒度、來源等。4.2 雜質(zhì)研究應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進(jìn)行雜質(zhì)研究，如對于高分子輔料，應(yīng)重點(diǎn)研究殘留單體、 催化劑以及生

14、產(chǎn)工藝帶來的雜質(zhì)。 評估雜質(zhì)對藥用輔料安全性、 功能性等的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的控制。4.3 功能特性結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，詳細(xì)說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應(yīng)的研究資料。如：粘合劑需提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等特性指標(biāo)。5 質(zhì)量控制5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合中華人民共和國藥典現(xiàn)行版的通用技術(shù)要求和格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。-/5.2 分析方法的驗(yàn)證提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 對于現(xiàn)行版中國藥典已收載的品種， 如采用藥典標(biāo)準(zhǔn)方法， 可視情況開展方法學(xué)確認(rèn)。5.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)

15、目設(shè)定的考慮， 總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。 如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究， 提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。6 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如果有委托外單位檢驗(yàn)的項(xiàng)目需說明。委托檢驗(yàn)的受托方需具備相關(guān)資質(zhì)。7 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。描述針對所選用包材進(jìn)行的相容性和支持性研究。7.1 穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、 考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件

16、和有效期。7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。7.3 輔料的包裝說明輔料的包裝及選擇依據(jù)，提供包裝標(biāo)簽樣稿。-/8 藥理毒理研究一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻(xiàn)資料包括：（ 1）藥理毒理研究資料綜述。（ 2）對擬應(yīng)用藥物的藥效學(xué)影響試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 3）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 4）安全藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 5）單次給藥毒理性的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 6）重復(fù)給藥毒理性的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 7）過敏性（局部、 全身和光敏毒性） 、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的

17、特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（ 8）遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 9）生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 10）致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（ 11）其他安全性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。具體研究內(nèi)容和方法參照相關(guān)的藥物研究指導(dǎo)原則。三、申報(bào)資料說明1. 關(guān)于藥理毒理研究 ：申請人應(yīng)根據(jù)藥用輔料的上市狀態(tài)、應(yīng)用情況、風(fēng)險(xiǎn)程度等確定需提交的研究資料和 /或文獻(xiàn)資料，如不需要某項(xiàng)研究資料時(shí)，則應(yīng)在相應(yīng)的研究項(xiàng)目下予以說明。2. 對于已獲批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料，在2018年 1月 1日以后關(guān)聯(lián)申報(bào)重新提交申報(bào)資料時(shí)，不要求提交3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)及 3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)資料。-/3. 境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料，境內(nèi)上市制劑中已使用、 但尚未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號的藥用輔料：可在關(guān)聯(lián)制劑申請上市階段遞交3.4 工藝驗(yàn)證和評價(jià)資料。4. 資料形式要求：國產(chǎn)藥用輔料申請人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料 3 套（ 1 套由省級局存檔， 2 套報(bào)送總局藥審中心），進(jìn)口藥用輔料申請人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料2 套。申請人應(yīng)按資料項(xiàng)目編號順序整理，每項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)置封面和編號后單獨(dú)裝訂，封面加蓋申報(bào)單位公章。附：實(shí)行關(guān)聯(lián)審評審批的藥用輔料范圍-/附實(shí)行關(guān)聯(lián)審評審批的藥用輔料范圍一、境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料。二、境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑