血康口服液膜分離工藝的正交設(shè)計(jì)及藥效學(xué)研究

1、血康口服液膜分離工藝的正交設(shè)計(jì)及藥效學(xué)研究    作者：余華， 朱才慶， 朱良輝， 李艷， 徐麗瑛， 魏東芝   【關(guān)鍵詞】  血康口服液；,膜分離；,藥效, 摘要：目的：探討膜分離血康口服液時(shí)不同膜組件及操作參數(shù)對膜分離效果的影響。方法： 采用不同截留分子的膜組件、操作參數(shù)的正交設(shè)計(jì)，以與異嗪皮啶相關(guān)的各種指標(biāo)考察不同膜組件及操作參數(shù)對膜分離效果的影響。結(jié)果：截留分子量為20KD的 PS膜具有較好的膜分離效果，選擇壓力0.08MPa、料液溫度40、進(jìn)料流速2.8 L/min的操作參數(shù)工作效率更高，但對干膏中的異嗪皮啶含量及

2、其膜透過率沒有顯著性影響。結(jié)論：膜類型和操作參數(shù)對血康口服液膜分離效果有影響，新工藝 制備的藥液色澤好、澄清度大為改善，且具有良好的藥效作用。 關(guān)鍵詞：血康口服液；  膜分離；  藥效 Study on Orthogonal Test of Preparing Xuekang Oral Liquid by Membrane Technology and its Drug Function Abstract:Objective:To evaluate the different membranes and its selection of operation paramete

3、r on membrane separation efficiency of Xuekang oral liquid.Methods:Basing on the index related to the total flavonoids reserved in liquid, to investigate effect of the different aperture membrane and orthogonal test of separation parameters on membrane separation efficiency of Xuekang oral liquid.Re

4、sults:The PS membrane with 20KD interception molecular weight had better separation efficiency, and the preferred operation parameters were 0.08 MPa of pressure and 40 of liquid temperature and 2.8 L/min of liquid speed, but they had no significant effect on isofraxidin content in dissoluble materia

5、l and ratio of isofraxidin penetrating membrane.Conclusion:Xuekang oral liquid prepared by new membrane separation technology was clear and had good colour and functioned very well. Key words:Xuekang oral liquid;   Membrane Separation;  Drug Function    血康口服液是由草珊瑚（Sarca

6、ndra glabra）單味藥組成中藥制劑。它具有活血化瘀、消腫散結(jié)、涼血止血的功效，在臨床上可用于血熱妄行、皮膚紫斑、原發(fā)性及繼發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病的治療1，2。傳統(tǒng)水提醇沉法除了存在流程長、成本高、產(chǎn)品粘度大、色澤深不足外，在長期放置過程中會產(chǎn)生絮凝物，影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。因此，利用現(xiàn)代分離技術(shù)改造傳統(tǒng)工藝具有十分重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。膜分離技術(shù)具有常溫操作、無相變、能耗低等其它分離純化手段無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，在中藥制藥中的應(yīng)用目前有許多報(bào)道37，然而成功應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)的不是很多，其主要問題是中藥成分相當(dāng)復(fù)雜，易造成膜堵塞、通量不高、有效成分損失大、使用壽命降低等。因此，在膜分離前對中藥

7、藥液進(jìn)行預(yù)處理是十分重要的。本文報(bào)道預(yù)處理后膜類型和操作參數(shù)對膜分離血康口服液的效果影響和藥效作用的研究。 1  材料 1.1  實(shí)驗(yàn)儀器中空纖維超濾裝置及膜組件（天津膜天膜工程技術(shù)有限公司TP 1020型）；百萬分之一電子天平（瑞士Mettler公司M3型）；高速冷凍離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠GL20B型）；紫外可見分光光度計(jì)（美國PerkinElmer公司Lambda 12型）；高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器有限公司）。 1.2  試劑異嗪皮啶對照品（中國藥品生物制品檢定所），血康口服液（江西天施康中藥股份有限公司提供，批號20030301），注射用鹽酸阿

8、糖胞苷（上海華聯(lián)制藥有限公司）。 2  方法與結(jié)果 2.1  膜類型的選擇超濾膜的選擇包括截留分子量和膜材質(zhì)的選擇兩個(gè)方面，這兩方面都是影響膜分離效果的主要因素。血康口服液質(zhì)量控制指標(biāo)之一是異嗪皮啶含量，因 此在本研究中主要監(jiān)測與異嗪皮啶相關(guān)的一些指標(biāo)。系統(tǒng)研究表明微濾是血康口服液較好的預(yù)處理方法。預(yù)處理后，在本研究中首先對不同截留分子量的膜對血康口 服液的分離效果進(jìn)行了考察。結(jié)果見表1。其中膜設(shè)備的操作參數(shù)為：壓力0.08 MPa、溫度25、進(jìn)料流速2.8 min/L，初始藥液體積為1 000 ml，異嗪皮啶含量為0.121 mg/ml。由表可知，分離相同體積的藥液時(shí)，隨

9、著膜截留分子量的增加，異嗪皮啶透過率增加，運(yùn)行時(shí)間縮短，平均膜通量上升，透過液的色澤也加深，而干膏 中的異嗪皮啶含量以截留分子量為20KD的UPIS503型膜組件的最高。另外在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)截留分子量增加至80KD時(shí)，雖然膜通量大大加大，但是藥 液長期放置時(shí)仍會有絮狀物出現(xiàn)。因此，綜合考慮成品的色澤、穩(wěn)定性、成本等方面的因素，在本研究中選擇截留分子量為20KD的UPIS503膜組件。 2.2  膜分離的正交設(shè)計(jì)除了膜組件的材料和孔徑大小外，操作參數(shù)也會影響膜分離的效果。在本研究中，就操作壓力、進(jìn)料流速、藥液溫度對膜分離效果進(jìn)行了考察。正 交設(shè)計(jì)的因素水平表見表2。其中膜分離前藥液體積

10、為1 000 ml，異嗪皮啶為0.121 mg/ml，異嗪皮啶/干膏為1.662 mg/g，膜組件為截留分子量20KD的PS中空纖維膜。 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果直觀分析及方差分析分別見表34。由表可知，各試驗(yàn)號的透過液干膏中異嗪皮啶含量與膜分離前相比都有增加，分別以平均膜通量和異 嗪皮啶膜透過率及異嗪皮啶/干膏為考察指標(biāo)時(shí)，影響因素的主次關(guān)系依次皆為：B>C>A，方差分析表明，所考察的因素中操作壓力與溫度對平均 膜通量有顯著性影響，但對其它2個(gè)考察指標(biāo)都沒有顯著性的影響?？紤]到提高膜設(shè)備的工作效率，選擇較好的膜分離操作參數(shù)為：壓力0.08 MPa，料液溫度40，進(jìn)料流速2.8 min/L。&

11、#160;   表1  不同截留分子量的膜對血康口服液膜分離效果的影響（略）     表2  膜分離血康口服液藥液的正交設(shè)計(jì)因素水平（略）  表3  膜分離血康口服液藥液的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及直觀分析（略）  2.3  藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)本研究中對利用膜分離新工藝制備的藥液藥效作 用也進(jìn)行了考察。結(jié)果見表5。由表可知，與模型組相比，醇沉工藝組的兩個(gè)劑量組都有顯著的升血小板作用，能使阿糖胞苷導(dǎo)致的小鼠血小板減少恢復(fù)至正常水 平，而膜工藝的高劑量組有顯著升血小板作用，低劑量組雖

12、然也有升血小板的功效，盡管增加的趨勢沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表4  膜分離血康口服液正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果的方差分析方差來源（略）  表5  血康口服液超濾與傳統(tǒng)工藝制備的藥液對阿糖胞苷致小鼠血小板減少的影響（略）  與模型組比較，*P<0.05，*P<0.01 2.4  膜分離工藝與醇沉工藝技術(shù)指標(biāo)比較膜分離新工藝與傳統(tǒng)水提醇沉工藝的技術(shù)指標(biāo)比較結(jié)果見表6。由表可知，醇沉工藝的異秦皮啶保留率大大高于膜分離工藝，后 者的損失主要來自于微濾預(yù)處理時(shí)和超濾時(shí)膜管及導(dǎo)管的藥液滯留，然而醇沉工藝的產(chǎn)品色澤較差，澄清度同樣也不好，而膜分離新工藝制得的藥液色澤

13、大為改善， 為棕紅色，很澄清。 表6  新工藝與傳統(tǒng)工藝制備的藥液技術(shù)指標(biāo)比較（略）  3  討論 膜分離是以濃度差和為驅(qū)動力的操作手段。藥液性質(zhì)及膜設(shè)備操作參數(shù)完全相同時(shí)，膜分離效果主要取決于膜組件本身的性能。本研究結(jié)果表明，膜截留 分子量的增加，透過液得到的干膏更多，表明有更多的物質(zhì)透過膜，異嗪皮啶/干膏指標(biāo)也上升，但是當(dāng)分子量增加至6080 KD異嗪皮啶/干膏指標(biāo)呈下降趨勢，說明低于截留分子量的其它物質(zhì)膜透過速率快于異嗪皮啶。膜分離操作參數(shù)的正交試驗(yàn)結(jié)果顯示，進(jìn)料流速、操作壓力、料液 溫度3因素對膜通量有較明顯的影響，而對透過液干膏中的異嗪皮啶含量及異嗪皮啶

14、膜透過率都沒有顯著影響，這也表明要通過這些操作參數(shù)的改變來提高后此兩項(xiàng) 指標(biāo)難于取得很好的效果。因此，為了提高膜分離血康口服液的工作效率，在選擇操作參數(shù)時(shí)，主要考慮對膜通量的影響，根據(jù)膜設(shè)備及膜介質(zhì)的性質(zhì)，選擇合適大 的壓力和盡量使料液溫度高一些，但是不能太接近膜所能耐受的最高溫度。溫度的影響主要是通過改變藥液的粘度，膜組件最高耐受溫度一般不超過50，因此本 研究中選擇的藥液溫度為40。適當(dāng)提高壓力可使藥液透膜速率加快，但是壓力太大又會導(dǎo)致膜表面的濃差極化及膜污染加重，因此壓力的選擇以不超過臨界壓力 為宜。進(jìn)料速度應(yīng)盡量快一些，這樣可以減小膜表面濃差極化或沉淀物的形成。目前針 對血康口服液的基

15、礎(chǔ)研究較薄弱，究竟是其中什么成分的發(fā)揮藥效作用仍然不清楚，異嗪皮啶含量只作為一個(gè)監(jiān)測指標(biāo)而已。雖然膜透過液的異嗪皮啶含量低于傳統(tǒng) 的水提醇層工藝，但藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，灌用相同的生藥量時(shí)，前者的升血小板功效與后者仍然相當(dāng)，并沒有明顯下降，這也說明起藥效作用的還有其它成分。 參考文獻(xiàn)： 1  陳  波. 血康口服液治療出血性疾病J. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2002，13(4):231232. 2  陶  靜.血康口服液與激素治療急性原發(fā)性血小板減少性紫癜療效比較J. 貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，23(4):1010. 3  黃羅生,郭健新. 不同超濾條件對四逆湯中烏頭總堿、甘草酸及固含量的影響J. 中成藥, 2002, 24(3):165167.