人類疾病醫(yī)療及動物管理知識分析模型

1、人類疾病醫(yī)療及動物管理知識分析模型n一、定義一、定義n 人類疾病動物模型人類疾病動物模型(Animal models of human diseases）是指醫(yī)學研究中）是指醫(yī)學研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實驗對象和相關材料。驗對象和相關材料。二、建立人類疾病動物模型的意義意義：意義：n人類的替難者，避免了在人身上進行實驗所帶人類的替難者，避免了在人身上進行實驗所帶來的風險；來的風險；n可按研究者的需要獲得實驗材料；可按研究者的需要獲得實驗材料；n縮短研究周期；縮短研究周期；n可控制各種實驗條件，結果可比性強，重復性好；可控制各種實驗條件，結果可比性

2、強，重復性好；n可提供發(fā)病率較低的疾病材料可提供發(fā)病率較低的疾病材料n有助于更全面認識疾病的本質有助于更全面認識疾病的本質n藥物的藥效學研究和安全性評價藥物的藥效學研究和安全性評價n為教學服務，提供直觀生動的教學效果為教學服務，提供直觀生動的教學效果 三、人類疾病動物模型的設計原則： 一個好的動物模型應具有以下特點一個好的動物模型應具有以下特點1、相似性：動物模型應與相應的人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所動物模型應與相應的人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。要研究的人類疾病的病理變化。2、重復性：理想的模型應是可重復、可標準化的。標準的動物、標準的理想的模型應是可重復、

3、可標準化的。標準的動物、標準的環(huán)境、標準的飼養(yǎng)管理、標準的實驗器材、標準的實驗操作。環(huán)境、標準的飼養(yǎng)管理、標準的實驗器材、標準的實驗操作。3、可靠性：復制模型應特異地、可靠地反映該種疾病或某種機能、復制模型應特異地、可靠地反映該種疾病或某種機能、代謝、結構變化，同時應具備該種疾病的主要癥狀和體征，并代謝、結構變化，同時應具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測得以證實。經(jīng)受一系列檢測得以證實。 4、適用性：復制模型應盡量考慮今后臨床能應用復制模型應盡量考慮今后臨床能應用和便于控制其疾病的發(fā)展，動物背景資料要完和便于控制其疾病的發(fā)展，動物背景資料要完整，生命史能滿足實驗需要。整，生命史能滿

4、足實驗需要。5、易行性和經(jīng)濟性：動物經(jīng)濟而來源充足，便于轉動物經(jīng)濟而來源充足，便于轉運，易于關養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標準化運，易于關養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標準化的實驗動物。的實驗動物。6、安全性：動物模型應不對實驗人員和其它人員的動物模型應不對實驗人員和其它人員的生命安全產(chǎn)生威脅。生命安全產(chǎn)生威脅。按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動物模型（experimental animal model）2、自發(fā)性動物模型（spontaneous animal model）3、抗疾病型動物模型（negative animal model）4、生物醫(yī)學動物模型（Biomedical animal model）

5、 按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動物模型（experimental animal model） 又稱為實驗性動物模型，指通過使用物理、化學、生物等致病手段，人為制造的疾病模型。n 優(yōu)點：制作方法簡便，實驗條件比較簡單，其他因素容易控制，短時間內可大量復制。n 缺點：誘發(fā)的疾病模型與自然產(chǎn)生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來。v物理因素誘發(fā)：如手術致骨折、放射線致免疫抑制v化學因素誘發(fā)：如高油脂飼料致兔動脈粥樣硬化、化學毒物中毒v生物因素誘發(fā)：如微生物感染v復合因素誘發(fā)：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2v生物技術制作的動物模型：如嵌合體動物、轉基因動物、克隆動物等2、自

6、發(fā)性動物模型（spontaneous animal model） 指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動物自然產(chǎn)生的疾病，或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多。n優(yōu)點：是在一定程度上減少了人為的因素，更接近自然的人類疾病。n缺點：種類有限，疾病動物飼養(yǎng)條件要求高，發(fā)病率低，發(fā)病時間長。自發(fā)腫瘤模型因動物種系、品種不同，其腫瘤所發(fā)生的類型和發(fā)病機制有差異。 自發(fā)性動物模型應用價值很高，特別是在遺傳性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等的研究上得到了廣泛應用。近幾十年來科學界十分重視自發(fā)性動物模型的開發(fā)。 如與人類疾病相似的心臟病的加拿大犬；與兒童碳水化合物、氨基酸代

7、謝失調相似的貓；自發(fā)性高血壓和腦中風大鼠；青光眼兔；自發(fā)性糖尿病地鼠；肥胖癥小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。 3、抗疾病型動物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生。因此可借以探討為何該種動物對該疾病有天然的抵抗力。 如哺乳類動物均感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方地鼠東方地鼠卻不能復制血吸蟲病，故可用于血吸蟲感染和抗病的研究。 4、生物醫(yī)學動物模型（biomedical animal model） 是指利用健康正常的動物生物學特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的腦基底Willis動脈環(huán)，動脈環(huán)后交通支，可用來結扎一側

8、頸動脈制備腦梗塞、腦缺血模型 鹿的正常紅細胞是鐮刀形的，多年來一直用于鐮刀形紅細胞貧血研究。（三）按模型對象分：整體動物模型、離體組織器官模型、細胞株模型、數(shù)學模型（四）按中醫(yī)藥體系分 中醫(yī)證候動物模型：陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動物模型，厥脫癥動物模型三、影響動物模型的因素1、致模因素 研究目的 人類疾病的致病因素，臨床癥狀和發(fā)病機理在動物上的區(qū)別 2、動物因素（種類、品系、年齡、性別、生理狀態(tài)等）3、實驗技術因素（晝夜、麻醉深度、手術技巧、給藥途徑、對照組）4、環(huán)境和營養(yǎng)因素（溫度、濕度、噪音光照、飼料等）n一、誘發(fā)性腫瘤模型 誘發(fā)性腫瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)

9、在實驗條件下誘發(fā)動物發(fā)生腫瘤的動物模型，原理是利用外源性致癌因素引起細胞遺傳特性異常而呈現(xiàn)出異常生長和高增殖活性，形成腫瘤。 外源性致痛因素主要有化學性、物理性及生物性致癌物，其中化學性致癌物(Chemical carcinogens)最常見，化學性致癌物(Chemical carcinogens) 苯并芘（benzpy rene） 甲基膽蒽（MC） 聯(lián)苯胺（benzidine ） 亞硝胺類（nitrosamine ） 黃曲霉素類（aflatoxin） 物理性方法主要是放射性物質致瘤，用放射線照射或局部注射放射性同位素。 生物學方法是用能誘發(fā)動物腫瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murine

10、 leukovirus，MLV），Rous雞肉瘤病毒，SV40病毒。以及用轉基因的方法誘發(fā)動物產(chǎn)生腫瘤，可根據(jù)啟動子類型的不同選擇不同的發(fā)瘤器官，如用乳球蛋白啟動子的SV40T抗原的轉基因小鼠，可誘發(fā)乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1轉基因小鼠高發(fā)乳腺癌n用于誘發(fā)實驗性腫瘤的動物種類很多，以嚙齒動物的使用最多、應用最廣，包括各種大鼠、小鼠、豚鼠等n（一） 誘發(fā)方法 誘發(fā)性動物腫瘤的誘發(fā)方式包括原位誘發(fā)和異位誘發(fā)。 原位誘發(fā)是指將致癌物直接與動物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤。 異位誘發(fā)是將與致癌物接觸后的動物組織或器官埋置于該動物或另一正常動物皮下而產(chǎn)生的該組織或器官的腫瘤。n

11、1.涂抹法（皮膚癌）n2.經(jīng)口給藥法（消化道或消化腺)n3.注射法n4.氣管灌注法（肺癌）n5.穿線法n6.埋藏法（二） 常見的誘發(fā)性腫瘤動物模型n1.肺癌（Carcinoma of the lung)n 簡述 ：在實驗動物身上誘發(fā)肺癌，要比誘發(fā)其他腫瘤困難得多，誘癌率低，呼吸道給藥的方法常常誘發(fā)多種肺外腫瘤而不是肺腫瘤。n 方法 ：二乙基硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肺癌：小鼠每周皮下注射1DEN水溶液1次，每次劑量為56mgkg；烏拉坦誘發(fā)肺腺癌：小鼠(A系，1-1.5月齡)每次每只腹腔注入馬拉坦生理鹽水液，間隔3-5日再注，共注2-3個月每只小鼠用量約為100mgn 特點 ：DEN總量達868m

12、g，觀察時間為100天，發(fā)癌率可達40 ，DEN總量達1176mg，觀察時間為半年時，發(fā)癌率可達94 ，其中支氣管鱗狀細胞癌占41。n烏拉坦注后3個月肺腺癌發(fā)生率為100，且多數(shù)為多發(fā)性，誘發(fā)肺腫瘤的部位和組織分型與人類肺腫瘤相近似。n2.食管癌（Carcinoma of esophagus)n 簡述 ：亞硝胺在體內經(jīng)過代謝，產(chǎn)生重碳烷，使核酸或其他分子發(fā)生烷化而致癌不對稱亞硝胺口服或胃腸外給藥，均能誘發(fā)大鼠食管癌。n 方法 ：甲基芐基亞硝胺(MBNA)誘發(fā)食管癌：將1MBNA溶液加在少量的粉末狀飼料中，攪拌均勻，出1月齡以上Wistar大鼠自由攝食結藥量每天0.751.5mg/kg二烴黃樟素

13、誘發(fā)大鼠食管癌模型：在大鼠飼料中加入微量（1/25001/10000）黃樟素喂養(yǎng)大鼠誘發(fā)率達20一70n 特點及應用 ：MBNA誘發(fā)的食管癌可見食管鱗狀細胞癌的組織，但很少發(fā)生轉移；亞硝胺致癌性較強，大劑量1次給藥，即可致癌。n3.肝癌（Carcinoma of the liver) 簡述 ：常用口服致肝癌的物質有乙基亞硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸(2AAF)亞胺基偶氮甲苯OAAT和黃曲霉素。 方法 ：DEN誘發(fā)大鼠肝癌：取體重250g左右的封閉群大鼠給與025DEN水溶液025-1mL灌胃或稀釋10倍放在飲水瓶中自由飲水，劑量為每天2-10ml/kg，喂養(yǎng)半

14、年左右黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌：每月飼料中含00010.015mg/kg混入飼料中喂6個月左右。n 特點及應用 ：nDEN誘發(fā)大鼠致癌率為70DBA誘癌率為60，黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生率為80，此種方法從病因學角度分析，與人體腫瘤較為近似，故此類模型常用于腫瘤特點的深入研究。n4.宮頸癌（Carvical carcinoma) 用穿線法將附有0.1mg二甲基膽蒽（DMC）的棉沙線結穿入雌性小白鼠的宮頸部，并固定縫線。觀察半年左右處死動物，取宮頸組織。 二、動物自發(fā)性腫瘤模型及移植瘤株n（一）各類動物自發(fā)瘤n（1）小鼠腫瘤n小鼠乳腺腫瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺腫瘤發(fā)生率最高，達991

15、00；A系經(jīng)產(chǎn)雌鼠乳腺腫瘤發(fā)生率約為6080n參照Dunn分類，小鼠乳腺腫瘤分為A、B 、C三型：A型為典型乳腺腺瘤。B型包括乳頭狀囊腺瘤、單純瘤及導管內瘤等。C型又稱纖維瘤和腺纖維瘤。n小鼠肺腫瘤：小鼠自發(fā)性肺腫瘤主要見于18月齡以上的A系、SWR系小鼠其肺自發(fā)瘤發(fā)生率分別達90和80。經(jīng)產(chǎn)PRA小鼠發(fā)生率也很高（77）。n病理學類型主要是腺瘤，有良性和惡性之分。n小鼠白血?。篊58、AKR 、Afb等品系小鼠的白血病多發(fā)，89月齡的AKR小鼠白血病發(fā)生率高達8090。形成的白血病以淋巴細胞性白血病為主。n（2）其它動物自發(fā)瘤n大鼠內分泌腫瘤和惡性淋巴瘤，跟品系和年齡有關。n金黃倉鼠是實驗性

16、腫瘤研究中常用的一種動物，自發(fā)瘤發(fā)生率的（0.517），主要發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱以外的組織和器官。n兔類自發(fā)瘤發(fā)生率很低，僅為0.82.6，以乳頭狀瘤和子宮腺瘤最為常見。n兩棲類自發(fā)瘤：以蛙的實驗性腫瘤最常用。如豹蛙腎腫瘤（發(fā)生率約2.7）n鳥類的自發(fā)性腫瘤也比較常見，特別是雞腫瘤最常見，發(fā)身率約1020，且多屬惡性，以肌原性肉瘤和白血病為多。如發(fā)生上皮源性腫瘤，則幾乎均為鱗狀上皮瘤。n（二）動物移植瘤n動物自發(fā)瘤可移植性腫瘤就是將動物自發(fā)性腫瘤移植到同系、同種或異種動物體內生長并經(jīng)傳代后組織學類型穩(wěn)定，生長特性(包括接種成活率、生長速度、自動消退率、宿主壽命與宿主反應等)已趨穩(wěn)定，其侵襲和轉

17、移的生物學特性以及對化療藥物的敏感程度均已確定；能在同種或異種動物體內繼續(xù)傳代形成可移植性腫瘤即瘤株。n 1小鼠可移植性乳腺癌n 2小鼠可移植性肺腺癌n 3. 小鼠可移植性肝癌n 4小鼠可移植性宮頸癌n 5. 小鼠可移植性淋巴造血系腫瘤 三、人體腫瘤的免疫缺陷動物移植模型Rygaard和Povlson1969年首次將人結腸癌在裸鼠上移植成功。迄今為止，世界上建立的人體腫瘤免疫缺陷動物移植模型達400種以上。n一、消化系統(tǒng)疾病動物模型n（1）四氯化碳肝硬化（hepatocirrhosis）動物模型：Wistar或SD大鼠，皮下注射4050四氯化碳（CCl4），同時飼以玉米面（混入0.5膽固醇）n

18、（2）膽石癥病動物模型（Animal model of cholelithiasis）n食餌法：選敘利亞倉鼠、大鼠、犬或猴，食餌配方為蔗糖74，酪蛋白21，食鹽4.4，膽堿0.1，魚肝油0.5，數(shù)月內形成結石，成石率高達100n感染法：兔或大鼠，無菌條件下剖腹，露出十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入一塑料管進入膽囊，從中注入蛔蟲卵或大腸桿菌懸液。n膽總管結扎法n切除迷走神經(jīng)干（食管下端）法n異物植入法（蛔蟲碎片、線結、橡皮等）n（3）潰瘍病動物模型（Animal model of peptic ulcer）n應激法：用饑餓、刺激寒冷等方法造成潰瘍，大小鼠采用水浸法造成的胃潰瘍模型較為穩(wěn)定。n幽門

19、結扎法：大鼠較為適宜，結扎幽門18小時后使用。n乙醇損傷法：大鼠禁食48小時后灌服無水乙醇n藥物法：可給大鼠或小鼠，注射一定量的組胺、皮質激素、利血平或水楊酸等n根據(jù)不同的要求選擇不同的方法。二、呼吸系統(tǒng)疾病動物模型n（1）慢性支氣管炎動物模型（Animal model of chronic bronchitis）n二氧化硫吸入法：選擇小鼠，SO2 2，每天10Sn煙霧吸入法：選擇大鼠，強、弱，香煙吸入法n（2）肺氣腫動物模型n給予水解酶類（豬胰彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶）n霧化吸入法n氣管內滴入法n（3）支氣管哮喘模型（Animal model of bronchial asthma）n一般使用

20、豚鼠，氯化乙酰膽堿和磷酸組胺溶液混合，噴霧吸入，可用雞蛋白先行致敏。n犬多次暴露于過敏源，也可引起哮喘。n（4）肺炎動物模型（Animal model of pneumonia）n微生物接種兔或豚鼠的氣管和肺部n大腸桿菌n克雷伯桿菌n支原體（金黃地鼠）n仙臺病毒（小鼠）n腺病毒（5）肺結核動物模型（Animal model of pulmonary tuberculosis）n注射弗氏佐劑后感染結核桿菌（采用霧化吸入的方法），常用動物是豚鼠三、心血管系統(tǒng)疾病動物模型n（1）動脈粥樣硬化動物模型（Animal model of atheromatous）n在動物飼料中加入過量的膽固醇和脂肪，飼養(yǎng)

21、一段時間后，其主動脈及冠狀動脈內逐漸形成粥樣硬化斑塊，常用大小鼠、兔和小型豬。小型豬是最理想的模型。n（2）心肌缺血和心肌梗塞動物模型（ Animal model of myocardial ischemia and infarction）n電刺激法：雄性家兔，用不銹鋼鋼針定向插入右側下丘腦背側核，以強弱電流分別刺激，每次5min，間隔13minn藥物法：大鼠和家兔注射異丙基腎上腺素，犬注射麥角新堿。n冠狀動脈阻斷法：n閉胸式選擇性冠狀動脈插管法（犬頸動脈插管注入汞）n開胸結扎冠狀動脈法n離體心臟灌注冠狀動脈結扎缺氧法n冠狀動脈血栓法n（3）高血壓動物模型（ Animal model of h

22、ypertension）n自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneous hypertensive rat，SHR）由日本學者Okamoto培育的突變系大鼠，該鼠自發(fā)性高血壓的變化與人相似，是目前應用最廣泛的高血壓模型，它可產(chǎn)生腦血栓、梗塞、出血、腎硬化、心肌梗塞和纖維化等變化。三、泌尿系統(tǒng)疾病動物模型n（1）IgA腎炎動物模型（Animal model of IgA nephritis）n小鼠口服牛球蛋白，同時口服環(huán)磷酰胺和雌二醇n小鼠口服乳白蛋白，同時以膠狀碳封閉小鼠的單核-巨噬系統(tǒng)n口服BSA，加部分肝切除n結扎大鼠膽管n（2）慢性腎功能衰竭動物模型（Animal model of chron

23、ic renal failure）n用物理方法減少或破壞腎組織n部分腎切除n液氮冷凍、電熱灼傷、或結扎腎動脈分支以造成大部分腎單位損毀n用腎毒性藥物破壞腎組織n常用的腎毒性藥物有嘌呤霉素（Puromycin）、阿霉素（Adriamycin）和重金屬鹽類n用免疫方法破壞腎組織n用含有針對腎臟組織的抗體的血清或蛋白，注射大鼠或小鼠n自發(fā)性慢性腎衰模型（Amimal model of spontaneous CRF）n老齡大鼠和FH大鼠比較明顯四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型n（1）腦血管疾病動物模型（ Animal model of cerebral vascular disorders）n局灶性腦缺血模

24、型（ Animal model of regional cerebral ischemia）n沙鼠結扎一側頸總動脈n家兔阻斷大腦中動脈法n犬大腦中動脈栓塞法n全腦缺血動物模型（ Animal model of whole cerebral ischemia）n沙鼠結扎雙測頸總動脈n大鼠4血管關閉法n（2）癲癇動物模型（Animal model of epilepsies）n大鼠部分簡單性癲癇模型：電極在腦皮層表面，模擬外傷性癲癇。n大鼠復雜部分性癲癇模型：電極在雙測海馬CA1區(qū)，也可在雙側杏仁核團，屬點燃效應模型，術后可自發(fā)癲癇。n（3）Parkinson病（PD）動物模型（Animal mo

25、del of parkinson disease）n旋轉大鼠模型：利用神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺破壞黑質的多巴胺神經(jīng)原。n靈長類動物Parkinson病模型：恒河猴頸動脈注 MPTP五、造血系統(tǒng)疾病動物模型n（1）再生障礙性貧血動物模型（ Animal model of aplastic anemia）n藥物誘發(fā)動物再障模型：家兔或小鼠口服馬利蘭，皮下注射純苯。n放射性同位素內照射動物：89sr腹腔注射小鼠，或32P靜脈注射n免疫介導法引起再障模型：BALB/c小鼠經(jīng)射線亞致死量全身照射后，尾靜脈輸入取自DBA/2小鼠胸腺淋巴結混合細胞n（2）白血病動物模型（ Animal model of le

26、ukemia）n淋巴細胞白血病小鼠（L615）動物模型：由白血病病毒誘發(fā)，在615小鼠連續(xù)傳代，30代后建成的穩(wěn)定的白血病模型。n人類急性髓系白血病的小鼠模型（Mice model of human myeloid leukemias）：人類胎兒骨片植入SCID小鼠皮下建立具有人類造血功能的SCID-hu小鼠，再將髓系白血病患者的骨髓細胞植入SCID-hu小鼠皮下的人類胎兒骨片六、內分泌及代謝性疾病動物模型n（1）糖尿病動物模型（ Animal model of diabetes mellitus）n糖尿病糖尿病 專家估計，中國大陸的糖尿病患者已有二專家估計，中國大陸的糖尿病患者已有二千五百萬

27、名。若加上潛在人群，受糖尿病威脅千五百萬名。若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達到四千萬人，并且每年以百分之一的的總數(shù)達到四千萬人，并且每年以百分之一的速度增長。每年消耗的社會資源約五百億元人速度增長。每年消耗的社會資源約五百億元人民幣。民幣。 糖尿病是一種常見的慢性疾病，由于遺傳糖尿病是一種常見的慢性疾病，由于遺傳因素和多種環(huán)境因素聯(lián)合作用使胰島素分泌絕因素和多種環(huán)境因素聯(lián)合作用使胰島素分泌絕對或相對分泌不足，引起糖類，蛋白質，脂肪對或相對分泌不足，引起糖類，蛋白質，脂肪的代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖的一組全身性的代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖的一組全身性代謝紊亂的疾病。代謝紊亂的疾病。n1 1型

28、糖尿病與型糖尿病與2 2型糖尿病的區(qū)別型糖尿病的區(qū)別 項項 目目 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病 胰島素依賴胰島素依賴 YesYes No No 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 3030歲歲 中老年中老年 起病起病 急急 緩慢緩慢 癥狀癥狀 中、重中、重 輕、中輕、中 體重體重 減輕，消瘦減輕，消瘦 不減，肥胖多見不減，肥胖多見 酮癥酸中毒酮癥酸中毒 易發(fā)生易發(fā)生 不易發(fā)生不易發(fā)生胰島素釋放曲線胰島素釋放曲線 低平低平 大致正常，高峰后移，或大致正常，高峰后移，或 高胰島素血癥高胰島素血癥 自發(fā)性糖尿病模型自發(fā)性糖尿病模型nKKKK糖尿病小鼠：糖尿病小鼠：2 2型型nNOD/LtJNOD/L

29、tJ小鼠小鼠: 1: 1型型nBBWistarBBWistar大鼠：大鼠：1 1型型n肥胖性糖尿病肥胖性糖尿病WistarWistar大鼠：大鼠：2 2型型n糖尿病地鼠：糖尿病地鼠：2 2型型七、骨骼系統(tǒng)疾病動物模型n（1）長骨干骨折動物模型（Animal model of long bone shaft fracture）n（2）長骨干缺損動物模型（Animal model of bone defects）n（3）兔膝關節(jié)軟骨缺損動物模型（Animal model of Articular cartilage defects of the knee）n（4）兔激素性股骨頭壞死模型（ Animal model of steroid-induced osteonecrosis in femoral head of rabbit）n（5）大鼠類風濕性關節(jié)炎模型（ Animal model of rheumatoid