免疫介導(dǎo)性腎病及其治療方向的研究

1、免疫介導(dǎo)性腎病免疫介導(dǎo)性腎病由NordriDesign提供Page 2免疫介導(dǎo)性腎臟病免疫介導(dǎo)性腎臟病n 由宿主免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生的由宿主免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生的,腎小球腎小球,血管和小管間質(zhì)的腎血管和小管間質(zhì)的腎臟疾病臟疾病. 免疫介導(dǎo)的腎臟疾病系由抗原激發(fā)的免疫反應(yīng)，免疫介導(dǎo)的腎臟疾病系由抗原激發(fā)的免疫反應(yīng)，其相關(guān)抗原名單甚多并繼續(xù)擴(kuò)展。這些抗原按它們的來源其相關(guān)抗原名單甚多并繼續(xù)擴(kuò)展。這些抗原按它們的來源于腎內(nèi)或是腎外于腎內(nèi)或是腎外,分為腎性和非腎性；也可分為自身或外分為腎性和非腎性；也可分為自身或外來抗原來抗原(對人是內(nèi)源性或外源性的對人是內(nèi)源性或外源性的),但成因抗原常不知道但成因抗原常不知

2、道.Page 3免疫介導(dǎo)性腎臟病的發(fā)病機(jī)制免疫介導(dǎo)性腎臟病的發(fā)病機(jī)制n損傷類型損傷類型IgE介導(dǎo)介導(dǎo)(型型,速發(fā)型或超敏反應(yīng)速發(fā)型或超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病n細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))性腎臟病性腎臟病n抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)腎病腎病n免疫復(fù)合物介導(dǎo)免疫復(fù)合物介導(dǎo)n細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)n補體直接介導(dǎo)腎臟病補體直接介導(dǎo)腎臟病nHIV伴發(fā)腎病伴發(fā)腎病n先天性補體成分缺乏癥先天性補體成分缺乏癥Page 4發(fā)病機(jī)制概述發(fā)病機(jī)制概述n 抗原位于腎臟并激發(fā)局部的免疫炎癥反應(yīng)引起的腎病稱為免疫介導(dǎo)性腎臟疾病.腎性抗原本來就位于腎臟,是腎臟的蛋白組成成分.非

3、腎性抗原則需一定機(jī)制沉積(植入)于腎臟. n 腎性抗原以及一些循環(huán)的并沉積于腎臟的非腎性抗原都是抗體結(jié)合的固定靶.通常引起腎臟病的非腎性抗原是在血液中.與其特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物循環(huán)進(jìn)入腎臟.根據(jù)其生物,化學(xué)特性,免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)有特定的定位：腎小球系膜,腎小球基底膜(GBM),GBM內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞,GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞。譬如,IgA腎病(Berger病)時,免疫復(fù)合物包含IgA,由于IgA分子較大,其易定位在系膜區(qū).細(xì)菌抗原與IgG結(jié)合形成的復(fù)合物,則因其分子較小,傾向于定位在GBM內(nèi)或GBM上皮細(xì)胞側(cè). n 一旦定位,抗原和免疫復(fù)合物引起并造成持續(xù)的免疫炎癥性腎損傷,常通過一種或多

4、種的經(jīng)典免疫反應(yīng)較少見的類型包括有IgE介導(dǎo)的,直接補體激活以及免疫缺陷病(如AIDS,先天性補體成分缺乏癥) Page 5IgE介導(dǎo)介導(dǎo)(型型,速發(fā)型或超敏反應(yīng)速發(fā)型或超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病n IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的激發(fā)是由于變應(yīng)原敏感的介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的激發(fā)是由于變應(yīng)原敏感的T細(xì)細(xì)胞與特異的變應(yīng)原接觸釋放出促變應(yīng)性白介素胞與特異的變應(yīng)原接觸釋放出促變應(yīng)性白介素IL-4,IL-5,它它們促進(jìn)們促進(jìn)IgE的產(chǎn)生并活化肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的產(chǎn)生并活化肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞.被覆被覆IgE的肥大細(xì)胞的肥大細(xì)胞,嗜堿性細(xì)胞在變應(yīng)原出現(xiàn)時釋放血管活性蛋嗜堿性細(xì)胞在變應(yīng)原出現(xiàn)時釋放血管活性蛋白白(如組胺如組

5、胺)及趨化因子及趨化因子(如如IL-4),引起血管的痙攣引起血管的痙攣,前列腺素前列腺素的合成的合成,血小板介導(dǎo)的凝血血小板介導(dǎo)的凝血,血栓形成以及纖維蛋白沉著血栓形成以及纖維蛋白沉著.在在幾種腎臟炎癥性疾病中幾種腎臟炎癥性疾病中,可有可有IgE的沉積及嗜酸性細(xì)胞的浸的沉積及嗜酸性細(xì)胞的浸潤潤.特別由使用青霉素特別由使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素尤其是甲氧苯青霉素)引起的變應(yīng)性引起的變應(yīng)性小管間質(zhì)性腎臟病的發(fā)生部分歸因于小管間質(zhì)性腎臟病的發(fā)生部分歸因于IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)介導(dǎo)的超敏反應(yīng).它伴有嗜酸性細(xì)胞增多它伴有嗜酸性細(xì)胞增多,腎內(nèi)嗜酸性細(xì)胞浸潤及腎內(nèi)嗜酸性細(xì)胞浸潤及IgE沉積沉積,對對皮質(zhì)類

6、固醇治療有效皮質(zhì)類固醇治療有效,常常在停用成因性藥物后很快改善常常在停用成因性藥物后很快改善. Page 6細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))性腎臟病性腎臟病n 又叫抗腎小球基底膜病又叫抗腎小球基底膜病(Good-pasture病病)是該類腎臟病的原型是該類腎臟病的原型.其腎臟損害是由于針對其腎臟損害是由于針對GBM中中型膠原特異性抗體的線性沉積所致型膠原特異性抗體的線性沉積所致.抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物活化補體系統(tǒng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物活化補體系統(tǒng),這是一組具有酶這是一組具有酶活性活性,化學(xué)引誘物化學(xué)引誘物,結(jié)合及調(diào)節(jié)特性的血漿和膜蛋白結(jié)合及調(diào)節(jié)特性的

7、血漿和膜蛋白.補體可通過補體可通過C1(經(jīng)經(jīng)典途徑典途徑)或或C3(替代途徑替代途徑)激活激活,形成一種蛋白質(zhì)形成一種蛋白質(zhì),稱為膜攻復(fù)合物稱為膜攻復(fù)合物(MAC),它是由補體成分它是由補體成分C5-9組成組成.MAC對組織的損傷對組織的損傷,直接通過膜通道直接通過膜通道,也可也可間接吸引其他炎癥細(xì)胞參與免疫反應(yīng)間接吸引其他炎癥細(xì)胞參與免疫反應(yīng).如補體片段如補體片段C5-7將中性粒細(xì)胞將中性粒細(xì)胞吸引到炎癥部位吸引到炎癥部位.中性粒細(xì)胞可釋放溶酶體中性粒細(xì)胞可釋放溶酶體,進(jìn)一步引起組織損傷進(jìn)一步引起組織損傷,并可并可直接損害及穿透直接損害及穿透GBM.而且還可生成反應(yīng)性氧類物質(zhì)而且還可生成反應(yīng)

8、性氧類物質(zhì)(即自由基即自由基,超氧超氧化物化物),類二十烷酸類二十烷酸,并能與血小板作用激活凝血系統(tǒng)并能與血小板作用激活凝血系統(tǒng),刺激纖維蛋白沉積刺激纖維蛋白沉積.因此因此,在抗腎小球基底膜病中在抗腎小球基底膜病中,細(xì)胞毒抗體沿細(xì)胞毒抗體沿GBM呈線狀沉積呈線狀沉積,補體雖然補體雖然分布較不規(guī)則分布較不規(guī)則,有間斷有間斷,但也近似線性分布但也近似線性分布.組織病理學(xué)特點是腎小球結(jié)組織病理學(xué)特點是腎小球結(jié)構(gòu)的壞死性破壞構(gòu)的壞死性破壞,有纖維蛋白沉積纖維上皮細(xì)胞性新月體形成有纖維蛋白沉積纖維上皮細(xì)胞性新月體形成. Page 7抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)腎病腎病n也可引起細(xì)

9、胞毒抗體介導(dǎo)的免疫性腎臟病.在Wegener腎小球腎炎和其他血管炎性腎臟病中起著作用.雖然免疫光檢查中無免疫成分的沉積而表現(xiàn)為寡免疫性,最好是將ANCA相關(guān)的腎臟病歸入免疫介導(dǎo)性腎臟病的范疇內(nèi),因為ANCA起了成因作用.盡管存在著不同類型的ANCA,每一類均辨認(rèn)一個特殊的中性粒細(xì)胞胞漿成分(如髓過氧化物酶,溶酶酶,彈性蛋白酶,蛋白酶3,乳鐵蛋白,組織蛋白酶B,D,G),但大多數(shù)含ANCA的血漿只特異性針對一種抗原.實際上,所有C-ANCA只特異地針對蛋白酶3,而P-ANCA針對髓過氧化物酶.Wegener肉芽腫是ANCA介導(dǎo)的腎臟疾病的原型,幾乎所有該病病例與ANCA相關(guān). nANCA生成的始

10、動因素尚不知曉,但已認(rèn)為ANCA與中性粒細(xì)胞胞漿抗原的相互作用激活了中性粒細(xì)胞.細(xì)胞表面整合素上調(diào),吸引中性粒細(xì)胞并使之沿腎臟或在血管炎過程中其他受累器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動.中性粒細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附使內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用的配體上調(diào),有細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1,內(nèi)皮-白細(xì)胞粘附分子-1.這些配體加強(qiáng)了活化的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合,導(dǎo)致了多種免疫炎癥反應(yīng),如反應(yīng)性氧類物質(zhì)的生成,溶酶體的脫粒,T細(xì)胞活化并釋放淋巴因子,造成了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷. n腎小球的血管內(nèi)皮細(xì)胞尤易受損.雖然罕見有免疫球蛋白的沉積,但已提出蛋白酶3的陽電荷或髓過氧化物酶的自身抗原,使ANCA與蛋白酶3或髓過氧化物酶的復(fù)合物能

11、夠沿GBM與內(nèi)皮結(jié)合.ANCA-抗原免疫復(fù)合物沿GBM的種植啟動ANCA介導(dǎo)的腎損傷,并將其擴(kuò)大化.臨床Wegener肉芽腫的組織病理學(xué)特點是壞死性急進(jìn)性新月體性腎小球腎炎以及腎與呼吸道T細(xì)胞介導(dǎo)的肉芽腫形成. n特發(fā)性的壞死性腎小球腎炎及急進(jìn)性腎小球腎炎(不累及呼吸道),鏡下多動脈炎,一種常見腎臟血管炎,累及腎臟或其他器官的小血管,無肉芽腫或免疫球蛋白沉積中,ANCA激活中性粒細(xì)胞也可能是其致病原因. Page 8免疫復(fù)合物介導(dǎo)免疫復(fù)合物介導(dǎo)n (型超敏反應(yīng))性腎臟病免疫復(fù)合物定位于系膜,腎小球毛細(xì)血管壁或腎間質(zhì)中,并常能在循環(huán)中被發(fā)現(xiàn).腎活檢可見抗體與補體在這些部位以團(tuán)塊狀沉積. 基本機(jī)制

12、可能與動物模型實驗相同.在動物實驗中,腸外給予異種蛋白刺激特體產(chǎn)生,它與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物,抗原已在腎內(nèi)種植后,或抗原在循環(huán)中,隨后沉積.種植的抗原吸引循環(huán)中的抗體,形成局部免疫復(fù)合物.另外抗體產(chǎn)生增加,循環(huán)免疫復(fù)合物形成,其循環(huán)免疫復(fù)合物的大小增加,易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞從循環(huán)中清除或定位在系膜或毛細(xì)血管壁.由于小的免疫復(fù)合物很難沉積下來,而體積大的復(fù)合物又易被網(wǎng)狀內(nèi)皮器官(如肝,脾和淋巴系統(tǒng))所清除,減少了腎內(nèi)的沉積.在免疫復(fù)合物形成中,各種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)均可起到抗原的作用.例如狼瘡性腎炎中,內(nèi)源性核蛋白就可導(dǎo)致DNA-抗DNA免疫復(fù)合物的形成,在鏈球菌感染后的腎小球腎炎中鏈球菌胞壁抗

13、原可形成免疫復(fù)合物. Page 9免疫復(fù)合物介導(dǎo)免疫復(fù)合物介導(dǎo) 越來越多的證據(jù)顯示免疫復(fù)合物的種植是通過許多機(jī)制,有些抗原對GBM有特異親和性.還有些種植的抗原可能是通過循環(huán)到達(dá)腎組織的已改變了的天然抗原或病毒.除了抗原的種類和來源,似有多種因素可影響定位,諸如血管活性物質(zhì)的釋放,增加血管的通透性,免疫復(fù)合物的大小,形狀及抗原與抗體的比例,還有腎小球上皮細(xì)胞上是否存在可激活C3b的受體以及系膜細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞上有IgGFc段的受體存在與否. 免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管壁,主要是在上皮下的部位.免疫復(fù)合物的定位及補體的活化是免疫復(fù)合物型急進(jìn)性腎小球腎炎的基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)理.補體的活化刺激各種免疫現(xiàn)象

14、,包括吸引中性粒細(xì)胞并釋放溶酶體,其他淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子的釋放.實際上所有腎臟病理類型均可被觀察到,包括微小病變,系膜增生性,膜性,膜增生性,系膜毛細(xì)血管性,壞死性以及急進(jìn)性腎小球腎炎Page 10細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)n (型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)型或遲發(fā)型超敏反應(yīng))的腎臟病該類的原型是腎移的腎臟病該類的原型是腎移植植.在單卵雙胎間的腎移植因移植物抗原與宿主抗原相同在單卵雙胎間的腎移植因移植物抗原與宿主抗原相同,無免疫反應(yīng)誘導(dǎo)無免疫反應(yīng)誘導(dǎo).但幾乎所有非單卵雙生移植但幾乎所有非單卵雙生移植,移植腎的異移植腎的異己抗原會觸發(fā)免疫己抗原會觸發(fā)免疫,主要是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)主要是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng).移植腎細(xì)移

15、植腎細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)的HLA被單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞處理被單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞處理,釋放釋放IL-1,并活化并活化輔助輔助T細(xì)胞細(xì)胞.被激活的輔助被激活的輔助T細(xì)胞在細(xì)胞在IL-2的參與下刺激其他的參與下刺激其他T細(xì)胞細(xì)胞,將其轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性將其轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞細(xì)胞,它能攻擊移植腎上的外它能攻擊移植腎上的外來抗原來抗原,引起細(xì)胞介導(dǎo)性免疫炎癥引起細(xì)胞介導(dǎo)性免疫炎癥.如果宿主被移植腎上的如果宿主被移植腎上的抗原預(yù)先致敏抗原預(yù)先致敏,則移植可激發(fā)超急排異則移植可激發(fā)超急排異,一種抗體介導(dǎo)對腎一種抗體介導(dǎo)對腎毛細(xì)血管內(nèi)皮的攻擊毛細(xì)血管內(nèi)皮的攻擊,導(dǎo)致急性腎缺血導(dǎo)致急性腎缺血,梗死和移植腎喪失梗死和移植腎喪

16、失. 細(xì)胞介導(dǎo)的腎臟病似對慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎細(xì)胞介導(dǎo)的腎臟病似對慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)的發(fā)病也起了一定作用的發(fā)病也起了一定作用.因接觸鏈球菌胞壁抗原而因接觸鏈球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴細(xì)胞可與腎小球抗原交叉反應(yīng)被致敏的淋巴細(xì)胞可與腎小球抗原交叉反應(yīng),而導(dǎo)致進(jìn)行而導(dǎo)致進(jìn)行性細(xì)胞死亡及腎實質(zhì)的硬化性細(xì)胞死亡及腎實質(zhì)的硬化. Page 11補體直接介導(dǎo)腎臟病補體直接介導(dǎo)腎臟病 本病是發(fā)生于顯然不存在抗原或抗體的情況下本病是發(fā)生于顯然不存在抗原或抗體的情況下,在系膜及腎小球在系膜及腎小球毛細(xì)血管壁內(nèi)有毛細(xì)血管壁內(nèi)有C3和備解素的沉積和備解素的沉積.免疫熒光檢查常不能發(fā)現(xiàn)有補體免

17、疫熒光檢查常不能發(fā)現(xiàn)有補體早期成分及免疫球蛋白早期成分及免疫球蛋白.當(dāng)備解素劈開當(dāng)備解素劈開C3,以以C3促激活劑促激活劑,C3促激活劑促激活劑轉(zhuǎn)化酶及天然的轉(zhuǎn)化酶及天然的C3作為輔因子作為輔因子,替代途徑即可被激活替代途徑即可被激活.上述分子均是正上述分子均是正常血清成分時常血清成分時,替代途徑激活常常是受控制的替代途徑激活常常是受控制的,故不會有活化故不會有活化C3的過多的過多沉積沉積.至于替代激活途徑如何發(fā)生紊亂而招致腎內(nèi)至于替代激活途徑如何發(fā)生紊亂而招致腎內(nèi)C3沉積的確切機(jī)制沉積的確切機(jī)制尚不清楚尚不清楚.在主要與在主要與C3沉著相關(guān)的免疫介導(dǎo)性腎臟病患者中沉著相關(guān)的免疫介導(dǎo)性腎臟病患

18、者中,約半數(shù)血約半數(shù)血清具有一種能直接裂解清具有一種能直接裂解C3生成活化生成活化C3b的蛋白的蛋白.這種分子這種分子C3腎炎因子腎炎因子,是一種分子量為是一種分子量為150000的耐熱的耐熱IgG自身抗體自身抗體.C3b可沉積在腎小球內(nèi)有可沉積在腎小球內(nèi)有吞噬功能的系膜區(qū)吞噬功能的系膜區(qū),內(nèi)皮下內(nèi)皮下,或沿毛細(xì)血管壁或沿毛細(xì)血管壁C3b結(jié)合部位結(jié)合部位,激發(fā)局部免激發(fā)局部免疫炎癥損傷疫炎癥損傷. 補體直接激活引起的脊背特點是腎小體內(nèi)細(xì)胞成分的增生及毛細(xì)補體直接激活引起的脊背特點是腎小體內(nèi)細(xì)胞成分的增生及毛細(xì)血壁的增厚血壁的增厚.這些改變在腎活檢中稱為膜增生性腎小球腎炎這些改變在腎活檢中稱為膜

19、增生性腎小球腎炎(MPGN),它可分為它可分為,或或型型.其中其中型主要是型主要是C3沿毛細(xì)血管壁在內(nèi)皮下沉沿毛細(xì)血管壁在內(nèi)皮下沉積積,型主要是膜內(nèi)有致密沉積物型主要是膜內(nèi)有致密沉積物.型是型是型和型和型的混合型的混合. Page 12HIV伴發(fā)腎病伴發(fā)腎病n HIV感染可伴發(fā)進(jìn)行性腎臟病感染可伴發(fā)進(jìn)行性腎臟病.靜脈吸毒是一個重要的靜脈吸毒是一個重要的危險因素危險因素,但并非每個患者都有靜脈吸毒史但并非每個患者都有靜脈吸毒史.伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的急進(jìn)性急進(jìn)性HIV相關(guān)的局灶節(jié)段性腎小球硬化多見于男性相關(guān)的局灶節(jié)段性腎小球硬化多見于男性,城市城市以及靜脈應(yīng)用毒品的黑人以及靜脈應(yīng)用毒品的黑人,

20、而無蛋白尿切而無蛋白尿切HIV腎病進(jìn)展較慢腎病進(jìn)展較慢的情況多發(fā)生在白人的情況多發(fā)生在白人,血清陽性的同性戀患者血清陽性的同性戀患者. n 組織病理學(xué)特征是早期出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化及組織病理學(xué)特征是早期出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化及IgM與與C3的局灶性沉積的局灶性沉積,后期腎活檢組織呈現(xiàn)更為廣泛的后期腎活檢組織呈現(xiàn)更為廣泛的整個腎小球塌陷整個腎小球塌陷.腎間質(zhì)常被許多腎間質(zhì)常被許多CD8+ CD2+ 的的T細(xì)胞浸細(xì)胞浸潤潤.腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)有管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)提示病毒的直接腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)有管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)提示病毒的直接進(jìn)攻或病毒顆粒作為種植的抗原在進(jìn)攻或病毒顆粒作為種植的抗原在HIV腎病中導(dǎo)致免

21、疫介腎病中導(dǎo)致免疫介導(dǎo)性腎臟病變導(dǎo)性腎臟病變.此外此外,HIV患者中免疫復(fù)合物型的腎臟累及患者中免疫復(fù)合物型的腎臟累及可能是由于循環(huán)中的細(xì)菌可能是由于循環(huán)中的細(xì)菌,病毒或相關(guān)腫瘤免疫復(fù)合體所病毒或相關(guān)腫瘤免疫復(fù)合體所致致,它們啟動了免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎臟病變它們啟動了免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎臟病變.過度的抗體介過度的抗體介導(dǎo)性免疫反應(yīng)也可引起該型腎臟累及的發(fā)生導(dǎo)性免疫反應(yīng)也可引起該型腎臟累及的發(fā)生,因為多克隆因為多克隆高丙球蛋白血癥在高丙球蛋白血癥在HIV腎病感染中已有報道腎病感染中已有報道.Page 13先天性補體成分缺乏癥先天性補體成分缺乏癥n 可能是由于循環(huán)中自身蛋白處理受損所致可能是由于循環(huán)中

22、自身蛋白處理受損所致,這些缺乏這些缺乏癥與一些罕見的免疫介導(dǎo)性腎臟疾病相關(guān)癥與一些罕見的免疫介導(dǎo)性腎臟疾病相關(guān).已有報道在已有報道在H因因子缺乏患者一種子缺乏患者一種SLE樣的綜合征以及一種溶血性尿毒癥綜樣的綜合征以及一種溶血性尿毒癥綜合征有腎皮質(zhì)壞死合征有腎皮質(zhì)壞死.其機(jī)制未明其機(jī)制未明.但免疫系統(tǒng)的紊亂但免疫系統(tǒng)的紊亂,過度或過度或缺乏缺乏,都可能是易感因素都可能是易感因素. Page 14檢查診斷檢查診斷n腎活檢及對染色組織光鏡檢查腎活檢及對染色組織光鏡檢查n補體沉積補體沉積n電子顯微鏡電子顯微鏡n尿液分析尿液分析n血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查n其他其他Page 15腎活檢及對染色組織光鏡檢查腎

23、活檢及對染色組織光鏡檢查n 為診斷免疫介導(dǎo)性腎臟病為診斷免疫介導(dǎo)性腎臟病,估計其預(yù)后及選擇治療提估計其預(yù)后及選擇治療提供了最好的方法供了最好的方法.鑒于不同的免疫機(jī)制可引起相似的形態(tài)鑒于不同的免疫機(jī)制可引起相似的形態(tài)學(xué)變化學(xué)變化,故使用熒光素標(biāo)記的特異抗體的免疫熒光顯微鏡故使用熒光素標(biāo)記的特異抗體的免疫熒光顯微鏡檢查常也有助于甄別腎臟中免疫成分的類型及定位檢查常也有助于甄別腎臟中免疫成分的類型及定位. Page 16補體沉積n 補體沉積的類型和形式有助于診斷.補體的沉積通常隨免疫復(fù)合物或免疫球蛋白,或兩者皆有的沉積形式.但無免疫球蛋白,C1q或C4沉積的情況下,C3的沉積可發(fā)生在經(jīng)替代途徑激活

24、的型膜增生型腎小球腎炎. Page 17電子顯微鏡電子顯微鏡n 檢查可見腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)增厚及其成分的亞顯微檢查可見腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)增厚及其成分的亞顯微變化變化,并能闡明免疫沉積的存在與定位并能闡明免疫沉積的存在與定位. Page 18 尿液分析尿液分析n 常常有助于檢查尿中蛋白及有形成分常常有助于檢查尿中蛋白及有形成分.實際上腎病綜合實際上腎病綜合征見于各種類型的免疫介導(dǎo)性腎臟疾病中征見于各種類型的免疫介導(dǎo)性腎臟疾病中.尿中?？梢姶罅磕蛑谐？梢姶罅康牡鞍缀透缓镜男」苌掀ぜ?xì)胞的蛋白和富含脂肪的小管上皮細(xì)胞(偏振光顯微鏡橢圓脂偏振光顯微鏡橢圓脂肪體呈肪體呈馬耳他十字馬耳他十字).n 引起

25、壞死的損傷引起壞死的損傷,如抗腎小球基底膜病中急性細(xì)胞毒型損傷如抗腎小球基底膜病中急性細(xì)胞毒型損傷,可引起明顯的血尿可引起明顯的血尿.免疫復(fù)合物型的損害免疫復(fù)合物型的損害(如鏈球菌感染后如鏈球菌感染后腎小球腎炎腎小球腎炎)與血尿及紅細(xì)胞管型有關(guān)與血尿及紅細(xì)胞管型有關(guān).血尿血尿,白細(xì)胞尿白細(xì)胞尿,紅細(xì)紅細(xì)胞管型及上皮細(xì)胞管型與活動性胞管型及上皮細(xì)胞管型與活動性SLE及其他一些膠原及其他一些膠原-血管血管性疾病有關(guān)性疾病有關(guān).膜增生型腎小球腎炎與膜型腎小球腎炎伴有明膜增生型腎小球腎炎與膜型腎小球腎炎伴有明顯的蛋白尿顯的蛋白尿.膜增生型腎小球腎炎常發(fā)生血尿膜增生型腎小球腎炎常發(fā)生血尿,但膜型腎小但膜

26、型腎小球腎炎罕見血尿球腎炎罕見血尿.微小病變型及局灶硬化型腎小球腎炎可僅微小病變型及局灶硬化型腎小球腎炎可僅有蛋白尿有蛋白尿. Page 19血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查n 在細(xì)胞毒抗體介導(dǎo)腎臟疾病在細(xì)胞毒抗體介導(dǎo)腎臟疾病(如抗基底膜抗體如抗基底膜抗體,抗抗HLA抗體抗體)循環(huán)中可查到細(xì)胞毒抗體循環(huán)中可查到細(xì)胞毒抗體.如用如用C1q結(jié)合及結(jié)合及Raji細(xì)胞測定細(xì)胞測定,可在各種免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎臟疾病中發(fā)現(xiàn)循環(huán)免疫復(fù)合物可在各種免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎臟疾病中發(fā)現(xiàn)循環(huán)免疫復(fù)合物.在在ANCA介導(dǎo)腎臟病介導(dǎo)腎臟病(如如Wegener肉芽腫肉芽腫)循環(huán)中可查到循環(huán)中可查到ANCA. n 補體蛋白水平的不同?？捎糜阼b

27、別免疫介導(dǎo)性腎臟病的類補體蛋白水平的不同?？捎糜阼b別免疫介導(dǎo)性腎臟病的類型型.當(dāng)以激活替代途徑為主時當(dāng)以激活替代途徑為主時(如膜增生型腎小球腎炎及多如膜增生型腎小球腎炎及多數(shù)鏈球菌感染后腎小球腎炎數(shù)鏈球菌感染后腎小球腎炎),補體消耗時由活化補體消耗時由活化C3啟動的啟動的,故補體早期成分故補體早期成分(C1q,C4和和C2)未減少未減少.如通過經(jīng)典途徑激如通過經(jīng)典途徑激活活(如如SLE),消耗從早期成分開始消耗從早期成分開始,故早期成分減少故早期成分減少.只要只要C3腎炎因子存在腎炎因子存在,C3減少減少,而而C1q,C4和和C2正常正常,則可診斷為經(jīng)則可診斷為經(jīng)替代途徑激活的膜增生型腎小球腎

28、炎替代途徑激活的膜增生型腎小球腎炎. Page 20 其他其他n 其他有用的血清學(xué)檢查包括在鏈球菌感染后腎小球腎其他有用的血清學(xué)檢查包括在鏈球菌感染后腎小球腎炎中針對鏈球菌抗原的抗體滴度上升炎中針對鏈球菌抗原的抗體滴度上升.其他感染后腎小球其他感染后腎小球腎炎也可根據(jù)血清學(xué)檢查診斷腎炎也可根據(jù)血清學(xué)檢查診斷,如一種梅毒陽性試驗如一種梅毒陽性試驗,肝炎肝炎相關(guān)性抗原相關(guān)性抗原,或?qū)α硪恍└腥疚⑸锟贵w滴度升高或?qū)α硪恍└腥疚⑸锟贵w滴度升高.AIDS可可運用聚合酶技術(shù)發(fā)現(xiàn)運用聚合酶技術(shù)發(fā)現(xiàn)HIV抗體或抗體或HIV抗原來診斷抗原來診斷. n 組織相容性試驗可幫助診斷某些類型的免疫介導(dǎo)性組織相容性試

29、驗可幫助診斷某些類型的免疫介導(dǎo)性腎病腎病.例如鏈球菌感染后腎小球腎炎與例如鏈球菌感染后腎小球腎炎與HLA-B12相關(guān)相關(guān),IgA腎病與腎病與HLA-B35,HLA-DR4相關(guān)以及抗基底膜或相關(guān)以及抗基底膜或Goodpasture綜合征與綜合征與HLA-DR2相關(guān)相關(guān).Page 21腎病的免疫治療腎病的免疫治療n生物制劑生物制劑n免疫吸附免疫吸附n細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療Page 22生物制劑的基礎(chǔ)生物制劑的基礎(chǔ)n 分子遺傳學(xué)的理論和分子雜交技術(shù)大大促進(jìn)了分子免疫分子遺傳學(xué)的理論和分子雜交技術(shù)大大促進(jìn)了分子免疫學(xué)的發(fā)展。目前已開展了對免疫球蛋白分子、學(xué)的發(fā)展。目前已開展了對免疫球蛋白分子、T細(xì)胞

30、受體細(xì)胞受體分子、補體分子、細(xì)胞因子以及分子、補體分子、細(xì)胞因子以及MHC分子等的基因結(jié)構(gòu)、分子等的基因結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)機(jī)制的研究。對一些細(xì)胞因子通過基因工程功能及其表達(dá)機(jī)制的研究。對一些細(xì)胞因子通過基因工程已獲得了純化和有活性的重組分子，為進(jìn)一步研究免疫分已獲得了純化和有活性的重組分子，為進(jìn)一步研究免疫分子的結(jié)構(gòu)與功能以及臨床診斷和治療提供了理想的制劑。子的結(jié)構(gòu)與功能以及臨床診斷和治療提供了理想的制劑。Page 23生物制劑與一般藥品的區(qū)別生物制劑與一般藥品的區(qū)別n 生物制劑不僅僅是原料與一般藥品不同，生產(chǎn)工藝也不同。生物制劑不僅僅是原料與一般藥品不同，生產(chǎn)工藝也不同。簡單的來說它是利用現(xiàn)

31、代生物技術(shù)，借助某些微生物、植簡單的來說它是利用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品，采用物或動物來生產(chǎn)所需的藥品，采用DNA重組技術(shù)或其它重組技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物制劑。生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物制劑。n 純生物制劑，就是說里面除了輔料外不含傳統(tǒng)的化學(xué)藥物。純生物制劑，就是說里面除了輔料外不含傳統(tǒng)的化學(xué)藥物。n 最早的生物制劑藥出于最早的生物制劑藥出于1982年，就是胰島素。生物制劑年，就是胰島素。生物制劑目前國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的僅有目前國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的僅有50種左右，而正在研究的有上種左右，而正在研究的有上百種百種,是當(dāng)

32、前非常熱門的學(xué)科。是當(dāng)前非常熱門的學(xué)科。Page 24比一般藥品的好處比一般藥品的好處n 與其它藥物的區(qū)別和好處就是。在研究病理、病生理時發(fā)與其它藥物的區(qū)別和好處就是。在研究病理、病生理時發(fā)現(xiàn)許多疾病的過程中體內(nèi)蛋白質(zhì)或者多肽不平衡，于是蛋現(xiàn)許多疾病的過程中體內(nèi)蛋白質(zhì)或者多肽不平衡，于是蛋白質(zhì)和多肽在維持機(jī)體平衡，治療疾病上受到了重視。傳白質(zhì)和多肽在維持機(jī)體平衡，治療疾病上受到了重視。傳統(tǒng)的化學(xué)藥物是在小分子的基礎(chǔ)上通過調(diào)解蛋白質(zhì)合成或統(tǒng)的化學(xué)藥物是在小分子的基礎(chǔ)上通過調(diào)解蛋白質(zhì)合成或者機(jī)體一些激素、細(xì)胞因子的分泌來治療疾病。而生物制者機(jī)體一些激素、細(xì)胞因子的分泌來治療疾病。而生物制劑它是直接

33、補充所需要的蛋白質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等。比劑它是直接補充所需要的蛋白質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等。比傳統(tǒng)藥物更為直接有效。且無副作用或副作用較小。傳統(tǒng)藥物更為直接有效。且無副作用或副作用較小。Page 25生物制劑的臨床使用生物制劑的臨床使用n 如臨床對腎癌的治療，如臨床對腎癌的治療， 2型白細(xì)胞間介素（型白細(xì)胞間介素（IL-2）和）和型干擾素（型干擾素（IFN-）是針對）是針對轉(zhuǎn)移性腎臟細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。最新研究表明，聯(lián)轉(zhuǎn)移性腎臟細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。最新研究表明，聯(lián)合使用合使用IL-2、IFN-和化療的效果也不錯。和化療的效果也不錯。 當(dāng)前還有針對當(dāng)前還有針對DNA疫苗的研究與使用，即把基因（一段疫苗的研究與使用，即把基因（一段DNA）注入病人的癌細(xì)胞，使癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。細(xì)）注入病人的癌細(xì)胞，使癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。細(xì)胞因子使免疫系統(tǒng)更好地識別癌癥細(xì)胞，同時激活免疫系胞因子使免疫系統(tǒng)更好地識別癌癥細(xì)胞，同時激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞來對抗癌細(xì)胞。統(tǒng)細(xì)胞來對抗癌細(xì)胞。Page 26 免疫吸附免疫吸附n 免疫吸附免疫吸附(Immunoadsorption,IA)療法是指通過體外循環(huán)療法是指通過體外循環(huán),