(整理)化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則.

1、精品文檔化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行【 H 】 G P H 3 - 1 指導(dǎo)原則編號(hào)：化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿）二0 0四年三月十八日目錄一、概述2二、雜質(zhì)的分類2三、分析方法3（1） 、分析方法的選擇41、有機(jī)雜質(zhì)的分析方法 42、無機(jī)雜質(zhì)的分析方法 4（2） 、分析方法的驗(yàn)證5（3） 、有機(jī)雜質(zhì)的定量方式7四、雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累8五、雜質(zhì)限度的制訂10（1） 、有機(jī)雜質(zhì)的限度確定111 、創(chuàng)新藥物112、仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品123、其它新藥13（2） 、無機(jī)雜

2、質(zhì)的限度確定1314六、臨床研究申請(qǐng)與上市生產(chǎn)申請(qǐng)階段的雜質(zhì)研究67七、結(jié)語15八、名詞解釋15九、附件15十、參考文獻(xiàn)17十一、起草說明17十二、著者191精品文檔一、概述任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個(gè)安全、合理的范圍之內(nèi)，

3、將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。本指導(dǎo)原則是在參考國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)新藥研發(fā)的實(shí)際情況制定的。目的是為我國(guó)的藥品研究提供有益的指導(dǎo)，從而提高藥品的質(zhì)量，保證人民的用藥安全。由于新藥研究是探索性很強(qiáng)的工作，每種藥品的具體研究情況差異很大，本指導(dǎo)原則不能涵蓋雜質(zhì)研究的所有情況，故僅提供了一個(gè)基本的研究思路和方法。特殊情況下，研究單位可在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究，只要能用科學(xué)的數(shù)據(jù)證明藥品中的雜質(zhì)被控制在安全、合理的范圍內(nèi)，就達(dá)到了雜質(zhì)研究的目的。本指導(dǎo)原則涵蓋的范圍包括新的及仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)原料藥及制劑。發(fā)酵生產(chǎn)的抗菌素類藥物一般不包括在本原則的范圍內(nèi)，但如有可

4、能，也建議參考本原則的有關(guān)要求。由于我國(guó)對(duì)臨床研究也實(shí)行行政審批的管理，所以，本指導(dǎo)原則不僅適用于上述藥品的上市生產(chǎn)申請(qǐng)，也適用于臨床研究的申請(qǐng)。二、雜質(zhì)的分類藥品中的雜質(zhì)按化學(xué)類別和性質(zhì)一般分為三類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留2溶劑。按照其來源雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。按照其毒性，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。本指導(dǎo)原則按照雜質(zhì)的類別和性質(zhì)展開討論。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的

5、或不揮發(fā)性的，這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定，本指導(dǎo)原則不作重復(fù)討論。生產(chǎn)過程中引入的外來污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。三、分析方法分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)

6、研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。3（1） 、分析方法的選擇1、有機(jī)雜質(zhì)的分析方法有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測(cè)方法。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)與主藥進(jìn)行分離、檢測(cè)，從而達(dá)到對(duì)雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段結(jié)合可使幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分離檢測(cè)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法主要為高效液相色譜法（High Performance LiquidChromatography ； HPLC） 、薄層色譜法（Thin Layer C

7、hromatography ； TLC） 、氣相色譜法（Gas Chromatography ； GC） 和毛細(xì)管電泳法（CapillaryElectrophoresis ； CE） 。可根據(jù)待測(cè)物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLC 與 TLC及 HPLC 與 CE 的互相補(bǔ)充，反相HPLC 系統(tǒng)與正相HPLC 系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC 不同檢測(cè)器結(jié)果的相互補(bǔ)充等。2、無機(jī)雜質(zhì)的分析方法無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)。由于許多無機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性

8、，并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況，了解藥品中無機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于無機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而有行之有效的方法，對(duì)于成熟的生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新4藥，鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（ICP-MS ）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。在通常情況下，采用熾灼殘?jiān)z測(cè)不揮發(fā)性無機(jī)物?；\統(tǒng)控制產(chǎn)品中的金屬陽離子雜質(zhì)稱為重金屬（包含了銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等

9、）；因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。如需對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用藥典收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品，故需采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專門考察和控制，各國(guó)藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之有效，應(yīng)加以引用。由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來源于生產(chǎn)中所用的干燥劑、催化劑或 pH 調(diào)節(jié)劑等，故考察其在產(chǎn)品中的殘留量，可反

10、映產(chǎn)品潔凈程度，應(yīng)采用藥典中的經(jīng)典方法進(jìn)行檢測(cè)。如生產(chǎn)中用到劇毒物（如氰化物等），須采用藥典方法檢測(cè)可能引入產(chǎn)品的痕量殘留物。對(duì)于藥典尚未收載的無機(jī)雜質(zhì)（如磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等）的檢測(cè)，可根據(jù)其理化特性，采用具有一定專屬性、靈敏度等要求的方法，如離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。（2） 、分析方法的驗(yàn)證雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，重點(diǎn)在于專屬性和可5定量性的驗(yàn)證。專屬性系指在其它成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測(cè)定出被測(cè)物的特性。檢測(cè)限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測(cè)限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要

11、求，最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。為驗(yàn)證雜質(zhì)分析方法的專屬性，對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成反應(yīng)原理，采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品作為對(duì)照品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，然后考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)與主峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證該方法對(duì)制備工藝中產(chǎn)生雜質(zhì)的分離能力。為了考察該方法能否有效檢測(cè)出原料或制劑中的降解產(chǎn)物，還可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲(chǔ)存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來驗(yàn)證分析方法的專屬性，必要時(shí)可采用光電二極管陣列檢測(cè)器、質(zhì)譜等方法檢測(cè)峰的純度。因?yàn)樵趶?qiáng)制降解試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)

12、物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多，分離難度大，上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度，以免因分離度不符合要求，導(dǎo)致分析結(jié)果的不準(zhǔn)確。如不具備檢測(cè)峰純度的試驗(yàn)條件，可通過適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相比例使色譜峰保留時(shí)間發(fā)生改變，用同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液進(jìn)樣，然后比較流動(dòng)相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個(gè)數(shù)；也可采用TLC 法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液在不同展開系統(tǒng)下的斑點(diǎn)個(gè)數(shù)及位置，以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性。強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與樣品的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。在試驗(yàn)過程中，應(yīng)注意適度破壞，應(yīng)著重考察敏感條件。如在某條件下產(chǎn)品穩(wěn)

13、定，便無必要提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。破壞條件的程度暫6無統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量占絕大部分為宜。因此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度要求更具實(shí)際意義。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過程中進(jìn)行摸索，先通過初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解物與樣品分離的結(jié)果和圖譜。另外，通過比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對(duì)樣品的響應(yīng)值，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。對(duì)于性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)

14、定的藥品，如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗(yàn)依據(jù)，則可以免做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。（3） 、有機(jī)雜質(zhì)的定量方式有機(jī)雜質(zhì)的定量一般多采用HPLC 法，有時(shí)也采用TLC、 GC 等其它方法。如采用HPLC法，其定量方法有雜質(zhì)對(duì)照品法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法、峰面積歸一化法。法定量比較準(zhǔn)確，采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制。法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于與主成分具有相同或類似發(fā)色基團(tuán)的雜質(zhì)。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)，一般不會(huì)發(fā)生太大誤差。法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同

15、、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。由于有關(guān)物質(zhì)中有已知的亦有未知的雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 0.9-1.1 范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9-1.17范圍時(shí)，宜用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算含量。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。在選擇合適的分析方法時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)能力及控制的可行性等技術(shù)因素。盡管在附件中規(guī)定的限度精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位，但并不意味著在日常的生產(chǎn)質(zhì)控中所用的分析方法也要如此精確。如經(jīng)過必要的驗(yàn)證，也可采用薄

16、層色譜法等精確度較低的分析方法。在研發(fā)過程中，如果分析方法有改變，則應(yīng)在申報(bào)資料中提供方法改變前后所得分析結(jié)果的可比性研究。對(duì)于 TLC 法，通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢測(cè)，但后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。四、雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據(jù)之一，它包括將藥品研制過程中所有批次（包括用于安全性、臨床研究）樣品的雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)做一個(gè)完整的記錄，對(duì)于大于報(bào)告限度的各雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行匯總，各雜質(zhì)宜以編號(hào)或保留時(shí)間作為標(biāo)識(shí)以便區(qū)分。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)提供具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)的保留時(shí)間及含量），不能籠統(tǒng)地表述為 “ 符合要求”

17、 或 “ 合格 ” 等。大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)都應(yīng)在每批樣品的檢測(cè)報(bào)告中加以體現(xiàn)和說明。如雜質(zhì)含量小于1.0% ，則報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位；如雜質(zhì)含量大于1.0% ，則報(bào)告的數(shù)據(jù)可精確到小數(shù)點(diǎn)后第一位。建議采用表格的形式，列出每批樣品的批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期與地點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量、產(chǎn)品的用途（如臨床研究、穩(wěn)定性考察等）、與所用分析方法有關(guān)的參考文獻(xiàn)。對(duì)于制劑，還應(yīng)包括制劑的內(nèi)包裝及其封閉物、用于制劑的原料藥批號(hào)及制劑穩(wěn)定性考察中的貯存條件等。8如要提高附件1 及 2 中雜質(zhì)的報(bào)告限度，則應(yīng)提供合理的依據(jù)。大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，并計(jì)入總雜質(zhì)中。在研發(fā)過程中

18、，如果分析方法作了修改，則報(bào)告的結(jié)果應(yīng)注明分析方法，并提供合適的驗(yàn)證資料以證明所得數(shù)據(jù)的可比性。方法學(xué)研究中雜質(zhì)分離度和檢測(cè)限的圖譜、代表性批次的圖譜、采用其它雜質(zhì)檢測(cè)方法所得的圖譜、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的圖譜，可以輔助說明產(chǎn)品中雜質(zhì)的概況。如需要，申報(bào)單位應(yīng)能提供所有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)概況（如色譜圖等）。應(yīng)以表格的形式列表說明每一次安全性研究與臨床研究用樣品的原料藥的批號(hào)。藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié)。該總結(jié)還應(yīng)對(duì)合成過程中引入的雜質(zhì)、可能會(huì)由原材料帶入成品中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、原料藥與輔料或內(nèi)包裝材料、封閉物之間的反應(yīng)產(chǎn)物等做出評(píng)估。

19、對(duì)合成中引入雜質(zhì)的評(píng)估應(yīng)僅限于對(duì)現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)條件下可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。對(duì)檢測(cè)雜質(zhì)所做的研究工作，包括小試與中試樣品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)結(jié)果、為了鑒定貯存中產(chǎn)生雜質(zhì)而做的加速破壞降解試驗(yàn)的結(jié)果等進(jìn)行總結(jié)是很有必要的，可以為雜質(zhì)限度的確定提供參考。對(duì)整個(gè)研發(fā)過程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的雜質(zhì)情況進(jìn)行比較，如雜質(zhì)的種類、數(shù)量及含量不一致，則應(yīng)進(jìn)行合理的分析。對(duì)于超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測(cè)可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷對(duì)藥物安全性的影響；對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對(duì)于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行結(jié)

20、構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。9在雜質(zhì)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝，對(duì)原料藥制備過程中涉及到的無機(jī)物進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)整個(gè)研發(fā)過程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實(shí)測(cè)情況，對(duì)催化劑、重金屬等無機(jī)雜質(zhì)是否會(huì)帶入成品中進(jìn)行評(píng)估，就質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否納入這些無機(jī)雜質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行必要的討論說明，并提供相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)。五、雜質(zhì)限度的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)詳細(xì)說明各雜質(zhì)的詳細(xì)檢測(cè)方法及其限度。可根據(jù)穩(wěn)定性考察、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測(cè)結(jié)果來預(yù)測(cè)正式生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中應(yīng)充分論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否載入某一雜質(zhì)及其限度制訂的合理性。這一論證過程應(yīng)包括安全性、臨床研究用樣品的雜

21、質(zhì)概況，并適當(dāng)考慮中試規(guī)模產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。當(dāng)雜質(zhì)有特殊的藥理活性或毒性時(shí)，分析方法的定量限及檢出限應(yīng)與該雜質(zhì)的控制限度相適應(yīng)。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平，同時(shí)也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。在確保產(chǎn)品安全的前提下，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)測(cè)情況，考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況的誤差及產(chǎn)品的穩(wěn)定性，往往對(duì)限度做適當(dāng)放寬。如果批與批間的雜質(zhì)含量差別很大，這意味著該藥品的生產(chǎn)工藝不夠穩(wěn)定。對(duì)于來源于原料藥中的雜質(zhì)，如果這些雜質(zhì)并非該原料藥的降解產(chǎn)物，且其限度已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加以控制，則制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可重點(diǎn)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行控制。10（一） 、有機(jī)雜質(zhì)的限度確定在制訂質(zhì)

22、量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時(shí)，首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮，尤其對(duì)于有藥理活性或毒性的雜質(zhì)；其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng)；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)的規(guī)定應(yīng)包括：每一個(gè)已知雜質(zhì)、每一個(gè)未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)的量。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制。必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。單一的對(duì)映體藥物，其對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制。由于創(chuàng)新藥物與仿制藥在確定雜質(zhì)限度時(shí)，所采用的方式不完全一樣，本指導(dǎo)原則將在此分別予以討論。I 、創(chuàng)新藥物在此，創(chuàng)新藥是指國(guó)內(nèi)外均未上市的新的化學(xué)實(shí)體及其制劑。由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中，需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品

23、的安全有效性，而研究所用的樣品本身就包含了一定種類與數(shù)量的雜質(zhì)。如果在這些研究中并未明顯反映與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1或 2 的報(bào)告限度，從安全性方面考慮，也可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)過了安全性的驗(yàn)證。在此前提之下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。由于動(dòng)物與人種的差異、臨床試驗(yàn)例數(shù)的限制，即使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，據(jù)此制定的雜質(zhì)限度尚不能完全保證產(chǎn)品的安全性，故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析。如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)完善處方與工藝，降低雜質(zhì)的限度，這樣

24、制訂出來的雜質(zhì)限度才能保II證產(chǎn)品的安全性。如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。對(duì)于用于某些適應(yīng)癥的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。例如，當(dāng)研究證明某些藥物中的雜質(zhì)與病人的不良反應(yīng)有關(guān)，則應(yīng)在制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)引起重視，并適當(dāng)降低合理限度。反之，如果研究證明對(duì)安全性的顧慮較小，則雜質(zhì)的限度可適當(dāng)放寬。由此可見，附件1或2中的限度在特殊情況下，應(yīng)具體問題具體分析，在保證安全的前提下，提供修改限度的充分理由。當(dāng)雜質(zhì)的限度大于附件1或2中的規(guī)定時(shí)，可根據(jù)附件3 中的決策樹來考慮下一步

25、的研究。在某些情況下，將雜質(zhì)的限度降到符合附件1 或 2 的要求，可能比提供該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)更為簡(jiǎn)單。如果能有比較充足的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性，也可不降低該雜質(zhì)的限度。如果以上兩種途徑均不可行，則應(yīng)考慮進(jìn)行必要的安全性研究，安全性研究合理可靠取決于一系列的因素，如病例數(shù)、日劑量、給藥途徑與療程等。盡管直接用分離純化的雜質(zhì)進(jìn)行安全性研究比較合適，但也可采用含有雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行研究。2 、仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品對(duì)于仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。如果該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，應(yīng)與已上市同品種藥品（建議首選原發(fā)廠在有效期內(nèi)的產(chǎn)品）進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，根據(jù)質(zhì)量對(duì)

26、比研究的結(jié)果，以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，決定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制并制定相應(yīng)的限度。如果已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)獲得有困難，但有相同原料藥的其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與限度制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。12在進(jìn)行仿制藥品雜質(zhì)研究時(shí)，要對(duì)已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，分析其雜質(zhì)的種類與含量，并與在研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度。一般來說，已上市的同品種產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度要高于產(chǎn)品的實(shí)測(cè)值，并且該產(chǎn)品的原發(fā)廠在進(jìn)行安全性研究時(shí)的實(shí)際劑量遠(yuǎn)大于規(guī)定的限度，所以當(dāng)雜質(zhì)種類相同時(shí)可將在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度設(shè)定為已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值的兩

27、倍以內(nèi)45 。當(dāng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)新的雜質(zhì)時(shí)，應(yīng)關(guān)注其有無安全性隱患，必要時(shí)需通過安全性研究，確定合理的限度。由于工藝或處方的不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類不同，仿制產(chǎn)品中新雜質(zhì)的含量高于附件1 或 2 規(guī)定的合理限度，或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值的兩倍。為了保證產(chǎn)品的安全性，應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。3 、其它新藥改變給藥途徑的改劑型產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求進(jìn)行。對(duì)于其它類別的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研

28、究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。(二) 、無機(jī)雜質(zhì)的限度確定無機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。如果某些產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)在放置過程中會(huì)增加，則制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)，還應(yīng)綜合13考慮穩(wěn)定性考察的結(jié)果。各國(guó)藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國(guó)已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中包含有各類無機(jī)雜質(zhì)的限度，在這些限度以內(nèi)的無機(jī)雜質(zhì)可以認(rèn)為其安全性已得到了確認(rèn)。因此，這些限度對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無機(jī)雜質(zhì)限度具有很強(qiáng)的參考價(jià)值。要注意根據(jù)在研產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)。六、臨床

29、研究申請(qǐng)與上市生產(chǎn)申請(qǐng)階段的雜質(zhì)研究67由于我國(guó)對(duì)藥品的注冊(cè)審批分為臨床研究與上市生產(chǎn)兩個(gè)階段，在申報(bào)臨床研究時(shí)，確定雜質(zhì)研究工作的程度可從以下幾方面考慮。1 、為了保證臨床研究受試者的安全，在申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。2 、由于藥品的研發(fā)過程是一個(gè)不斷完善的過程，隨著研究的深入，可能會(huì)對(duì)雜質(zhì)的分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。所以，在雜質(zhì)含量初步得到控制的前提下，可允許臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。3、對(duì)于創(chuàng)新藥物，雜質(zhì)限度的最終確定需根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合權(quán)衡。故在申報(bào)創(chuàng)新藥物臨床研究時(shí)，只能對(duì)雜質(zhì)

30、的限度做一個(gè)初步的規(guī)定。根據(jù)前述，如雜質(zhì)研究的分析方法有改變，則應(yīng)在申報(bào)資料中提供評(píng)估方法改變前后所得分析結(jié)果的可比性，即需做進(jìn)一步的研究工作，驗(yàn)證分析方法改變前后的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果有無可比性。臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較，如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時(shí)，同樣應(yīng)根據(jù)附件1 或 2 來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作。14七、結(jié)語雜質(zhì)的研究是藥品研究的重要環(huán)節(jié)，它貫穿于整個(gè)藥品研究的始終。藥品中的雜質(zhì)是否能被全面準(zhǔn)確地加以控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)

31、注以下幾個(gè)方面：首先，應(yīng)注意對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)方法的選擇與驗(yàn)證。其次，應(yīng)注意對(duì)研究過程中，所有批次樣品，包括各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)是制訂雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據(jù)。第三，也是最重要的一個(gè)方面是，在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性、合理性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時(shí)，要注意與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，以充分保證產(chǎn)品的安全性。八、名詞解釋報(bào)告限度(Reporting Threshold ) ：高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度(Identification Threshold ) ：高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)

32、行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度（Qualification Threshold ） ：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)提供充分的依據(jù)。九、附件附件 1 ：原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度15v 2g 0.05% 0.10% 或1mg （取最小值）0.15% 或1mg （取最小值）>2g 0.03% 0.05% 0.05%附件2：制劑的雜質(zhì)限度每日最大劑量<1g >1g報(bào)告限度限度0.1% 0.05%每日最大劑量<1mg 1mg-10mg 10mg-2g >2g鑒定限度限度1.0%或 5（1 g（取最小值）0.5 %或 2011g（取最小值）0

33、.2或2mg（取最小值）0.1%每日最大劑量<10mg 10mg-100mg 100mg-2g >2g質(zhì)控限度限度1.0%或 5011g（取最小值）0.5 %或 200（1 g（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.15%附件3：決策樹否16合格結(jié)構(gòu)確證是有無與人體有關(guān)的危險(xiǎn)性？有降低到安全限度無是否大于質(zhì)控限度？否合格是降低到質(zhì)控限度否降低到鑒定限度以下？合格是雜質(zhì)含量是否大于鑒定限度？是是否十、參考文獻(xiàn)1 、 ICH Harmonised Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Substances,Q3A(R),7 Feb,

34、2002.2 、 ICH Harmonised Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Products,Q3B(R),5 Feb,2003.3 、 Australian Guidelines for the Registration of Drugs Vol.1, July 1994. Appendix 10.4 、 Guidance for Industry, ANDAs: Impurities In Drug Substances, Nov,1999.5 、 Guidance for Industry,ANDAs: Impurities

35、In Drug Products(DRAFT GUIDANCE), Dec,1998.6 、 INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information7 、 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products8 、中華人民共和國(guó)藥典2005 版附錄增修訂內(nèi)容匯編，國(guó)家藥典委員會(huì)。十一、起草說明(一) 背景ICH 早在 1995 年及 1996 年即分別制訂了新的原料藥及新制劑的雜質(zhì)研究指FDA導(dǎo)原則，又于2002 年及 2003 年 2 月對(duì)上述指導(dǎo)原則進(jìn)行了重新修訂；美國(guó)17于 1999 年