固體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告

1、*片生產(chǎn)過程風(fēng)險評估報告起草人：起草日期：年月日審核人：審核日期：年月日審核人：審核日期：年月日批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：年月日1、概述*片是我公司固體制劑車間新研發(fā)的品種，其生產(chǎn)工序主要包括原輔料預(yù)處理、稱量配料、總混、壓片、鋁塑包裝和外包裝等。為確保本品在固體制劑車間能順利地生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求的藥品，主動確定并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險，最大限度地降低患者用藥風(fēng)險，公司就*生產(chǎn)過程進行了質(zhì)量風(fēng)險評估一一工藝關(guān)鍵性評估。2、基本定義與概念術(shù)語定義關(guān)鍵的用來描述為了確保產(chǎn)品符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件測試要求或其他有關(guān)參數(shù)或項目。參數(shù)/上藝參數(shù)在某個工藝下定義單個條件的單個參數(shù)

2、。比如工藝參數(shù)有溫度，時間，攪拌速度，壓力等。質(zhì)量屬性一個的直接或間接的影響中間產(chǎn)品或成品質(zhì)量的物理化學(xué)或微生物特性（比如混合粉、顆粒含量均勻度、片子的硬度、溶出度、鑒別、穩(wěn)定性）。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)是生產(chǎn)者提出和證明、由法規(guī)機構(gòu)批準(zhǔn)的質(zhì)量特性。可接受范圍在確認(rèn)過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進行操作，同時保持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的中間產(chǎn)品和成品。關(guān)鍵質(zhì)量屬性藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是種質(zhì)量特性，如果它與已建立的既定的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏差的話，將會導(dǎo)致形成的藥品在保證具質(zhì)量、安全性或藥品功效方面大大降低。3、評估流程1）根據(jù)質(zhì)量指標(biāo)評估影響質(zhì)量屬性的工藝步驟2）篩選工藝步驟中影響質(zhì)量的物料屬性、工藝條件

3、和設(shè)備條件3）對2）中篩選出的影響質(zhì)量的物料屬性、工藝條件和設(shè)備條件進行風(fēng)險分析評估4）將評估的結(jié)果進行匯總4、風(fēng)險類別與等級根據(jù)公司的質(zhì)量風(fēng)險管理制度（SMPQA1048-01）要求和規(guī)定的方法，對風(fēng)險等級進行分類。4.1 按嚴(yán)重程度分類，測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個等級，如下：嚴(yán)重程度（S）描述關(guān)鍵（4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用直接影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動高（3）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回未能符

4、合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差中（2）盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影晌，但仍間接影口向產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響低（1）盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響4.2 按風(fēng)險發(fā)生的可能性程度劃分：根據(jù)累積的經(jīng)驗、工藝/操作復(fù)雜性知識或其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。分為四個等級，如下：可能性程度（P）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤高（3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中(2)很少發(fā)生，如

5、：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低（1）發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進行的自動化操作失敗4.3可檢測性：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述極低（4）/、存在能夠檢測到錯誤的機制低(3)通過周期性手動控制可檢測到錯誤中(2)通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤或錯誤明顯4.4 風(fēng)險等級確認(rèn):通過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能性和可檢測性，從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。采用RPN（風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)）進行計算，將嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性三種因素的分值相乘獲得風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（RPN=SXPXD）。風(fēng)險等級描述RPN>16或高風(fēng)險水平此為/

6、、可接受風(fēng)險。必須盡快采用控制措施，通過提嚴(yán)重程度=4高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。對采用控制措施進行驗證或確認(rèn)，控制措施可靠性的證據(jù)，并監(jiān)督執(zhí)行。嚴(yán)重程度分值為4導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至RPN<816>RPN>8中等風(fēng)險水平此風(fēng)險要求采用控制措施。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施,但也應(yīng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)。RPN<7低風(fēng)險水平此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。5、生產(chǎn)過程風(fēng)險識別與分析5.1通過檢索資料、同劑型產(chǎn)品質(zhì)量回顧與總結(jié)歷史經(jīng)驗等方法，對片劑生產(chǎn)過程各工序可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險進行了調(diào)查與分析?，F(xiàn)將調(diào)查并確認(rèn)可能存在的質(zhì)量風(fēng)險與

7、可能形成的危害統(tǒng)計如下:生產(chǎn)工序可能形成的質(zhì)量風(fēng)險可能形成的危害原輔料前處理原料藥粉碎細(xì)度或過篩不符合規(guī)程要求1.混合不均勻；2.藥片溶出度/、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；3.降低藥品生物利用度；輔料粉碎細(xì)度或過篩不符合規(guī)程要求混合不均勻，影響制粒和壓片成型的質(zhì)量；稱量與配料稱量設(shè)備不準(zhǔn)導(dǎo)致物料數(shù)量錯誤致配料錯誤，形成劣藥稱量操作失誤導(dǎo)致物料數(shù)量錯誤致配料錯誤，形成劣藥物料交叉污染致物料污染，形成劣藥，或不合格品壓片片硬度不符合要求致制粒失敗；批間產(chǎn)品均一性差總混總混方式與總泄時間不符合規(guī)程要求致顆?；旌喜痪鶆蚝湍z囊含量均勻度不合格等。內(nèi)包裝包裝數(shù)量不足危害企業(yè)形象包裝密封性不符合要求致藥品吸潮或污染

8、，致藥品內(nèi)在質(zhì)量不合格。外包裝缺少說明書1.危害企業(yè)形象；2、影響患者安全用藥。裝箱數(shù)量錯誤危害企業(yè)形象批號、生產(chǎn)日期、肩效期錯誤或不清晰危害企業(yè)形象，影響患者安全用藥。5.2針對片劑生產(chǎn)過程可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險及其風(fēng)險評估如下表:生產(chǎn)工序可能形成的質(zhì)量風(fēng)險嚴(yán)重程度(S)發(fā)生可能性(P)可檢測性(D)風(fēng)險等級(RPN)原約粉前處理原料藥粉碎細(xì)度或過篩不符合規(guī)程要求4114輔料粉碎細(xì)度或過篩不符合規(guī)程要求2214稱量與配料稱量設(shè)備不準(zhǔn)導(dǎo)致物料數(shù)量錯誤32318稱量操作失誤導(dǎo)致物料數(shù)量錯誤3126物料交叉污染3139壓片片重差異不符合要求2228片硬度不符合要求41312總混總混方式與總泄時間不符合

9、規(guī)程要求4114內(nèi)包裝包裝數(shù)量不足23318包裝密封性不符合要求33327包裝缺少說明書22312裝箱數(shù)量錯誤2112批號、生產(chǎn)日期、肩效期錯誤或不清晰32212這次評估共列舉風(fēng)險13項。其中高等級風(fēng)險3項（3項屬危害嚴(yán)重性S4）,中等等級風(fēng)險5項，低等級風(fēng)險5項。6、制訂風(fēng)險控制措施通過對上述風(fēng)險項的分析與評估，對于低等級風(fēng)險暫時予以忽略，將存在高（含S4）、中等等級風(fēng)險的工序，作為關(guān)鍵工序，通過驗證評估其工序關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制保證水平，根據(jù)驗證結(jié)果修訂相關(guān)工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并針對這些關(guān)鍵工序，加強操作人員和現(xiàn)場QA多次復(fù)核復(fù)檢等控制手段，對于高等級風(fēng)險應(yīng)特別關(guān)注。必要時制定專門的管理

10、制度。中等、高等等級風(fēng)險計劃控制措施如下：生產(chǎn)工序質(zhì)量風(fēng)險風(fēng)險等級控制措施原約粉前處理原料藥粉碎細(xì)度或過篩不符合規(guī)程要求低1 .粉碎過程及時確認(rèn)篩網(wǎng)是否破損；2 .粉碎時選擇適合的篩網(wǎng)規(guī)格；驗證時確認(rèn)適用篩網(wǎng)規(guī)格。稱量與配料稱量設(shè)備不準(zhǔn)導(dǎo)致物料數(shù)量錯誤高1.在的設(shè)備儀器儀表管理標(biāo)準(zhǔn)中明確了配料稱量器具的校準(zhǔn)、檢定要求；驗證時確認(rèn)相關(guān)校準(zhǔn)和檢定證明文件和憑據(jù)2.明確了流轉(zhuǎn)崗位的物料品名、數(shù)量復(fù)核制度。物料交叉污染中等1.制訂了負(fù)壓稱量室管理標(biāo)準(zhǔn)；2.制訂了稱量配料崗位操作規(guī)程。壓片片重差異不符合要求中等在壓片崗位操作規(guī)程，明確規(guī)定每批檢查片重并做記錄；片硬度不符合要求中等在壓片崗位操作規(guī)程，明確規(guī)定每批檢查片硬度并做記錄；內(nèi)包裝包裝數(shù)量不足高1 .在鋁塑泡罩包裝崗位操作規(guī)程中明確規(guī)定有專人負(fù)責(zé)檢查空泡并補充藥片/膠囊；2 .在外包裝過程中要求操作人員將發(fā)現(xiàn)的有空泡鋁塑板剔除；包裝密封性不符合要求；高1.在設(shè)備操作規(guī)程中明確規(guī)定工藝參數(shù)；2.在崗位操作規(guī)程中規(guī)定操作人員與QA定時檢查；包裝缺少說明書；中等1.對說明書進行物料平衡檢查；2.現(xiàn)場QA復(fù)核檢查；批號、生產(chǎn)日期、宿效期錯誤或不清晰中等1.在崗位操作規(guī)程中規(guī)定，操作人員在正式噴碼、軋印、打印批號、生產(chǎn)日期與有效期前由車間技術(shù)員審核，現(xiàn)場QA定時檢查；7、結(jié)論通過對生產(chǎn)過程各工序的調(diào)查、分析