凍干粉針劑的現(xiàn)代研究進(jìn)展

1、 凍干粉針劑生產(chǎn)工藝的研究進(jìn)展學(xué)生學(xué)號(hào) 1305120143 學(xué)生姓名 朱田琪 班 級(jí) 1201 專業(yè)名稱 中藥制藥技術(shù) 系部名稱 制藥工程系 指導(dǎo)教師 安靜 提交日期 2014年12月 答辯日期 2014年12月 河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院2014年 12 月目錄摘要1第一章緒論1第二章凍干粉針劑設(shè)備的選擇及工藝布置細(xì)節(jié)22.1生產(chǎn)設(shè)備的選擇22.2凍干粉針劑工藝布置細(xì)節(jié)3第三章凍干粉針劑生產(chǎn)過程中可見異物的避免53.1內(nèi)包裝材料可能產(chǎn)生的可見異物53.2料液輸送系統(tǒng)可能產(chǎn)生見異物63.3系統(tǒng)環(huán)境和工藝控制原因產(chǎn)生可見異物7第四章凍干粉針劑包裝密封與泄露的檢測(cè)方法84.1測(cè)定真空度法84.2真

2、空減壓法84.3著色滲透法9第五章總結(jié)9參考文獻(xiàn)10致謝11凍干粉針劑生產(chǎn)工藝的研究進(jìn)展摘要建立真空度測(cè)定法檢測(cè)凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)密封與泄露。方法：采用測(cè)定凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)真空度的方法考察凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)是否完好，將該方法與著色液浸透法和水中減壓法側(cè)定結(jié)果做比較。真空度測(cè)定方法相比著色滲透法和水中減壓法更好，不僅能定性，還能定量檢測(cè)凍千粉針包裝密閉系統(tǒng)的密封或泄漏。該方法快速、靈敏、簡(jiǎn)便、有效，為建立粉針劑包裝密閉系統(tǒng)密封性檢測(cè)方法提供了參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：凍干粉針劑，設(shè)備，工藝，真空度，密封第一章緒論凍干粉針劑是指將藥物和輔料事先溶于某種溶劑中，低溫冷凍，在一定的真空度下，溶劑

3、升華，剩下干燥的粉末，即為凍千粉針，盛裝凍干粉針的注射劑瓶在一定真空度下膠塞密封，取出壓蓋，即得到凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)。由于冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用，例如蛋白質(zhì)等不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活性，因此凍干粉針劑在醫(yī)藥行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。如果凍干粉針劑瓶與膠塞密封不嚴(yán)，則外界微生物、水蒸氣、空氣等進(jìn)入注射劑瓶，藥品質(zhì)量將不能保證。因此，在新版GMP指南中無菌藥品的內(nèi)容中，第七十八條規(guī)定:“在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度”。本研究通過對(duì)凍干粉針劑的設(shè)備及生產(chǎn)工藝的選擇，對(duì)可能影響其檢測(cè)和鑒定因素的設(shè)計(jì)全面試驗(yàn)，從中挑選出最好的檢測(cè)

4、方法，再設(shè)計(jì)多水平的全面試驗(yàn)。最后探討生產(chǎn)過程中的可見異物和最好的檢測(cè)方法，擬為其他凍干粉針劑的生產(chǎn)提供一定的借鑒 。第二章凍干粉針劑設(shè)備的選擇及工藝布置細(xì)節(jié)2.1生產(chǎn)設(shè)備的選擇在藥物生產(chǎn)過程中，最容易對(duì)其造成污染的就是操作人員以及生產(chǎn)設(shè)備，近些年來的各種人員無菌操作和處理措施已經(jīng)非常完善，通過消毒、滅菌等方式對(duì)工作人員進(jìn)行無菌處理，很大程度上保證了人員對(duì)藥物的污染，甚至全程自動(dòng)化生產(chǎn)，杜絕了人員污染的可能，同時(shí)也加大了生產(chǎn)設(shè)備對(duì)于藥物生產(chǎn)的重要性，生產(chǎn)設(shè)備的選擇和保養(yǎng)相較于人員的污染更為直接。對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的選擇和養(yǎng)護(hù)，對(duì)于保證藥物質(zhì)量方面是極為重要的，現(xiàn)將對(duì)凍干粉針劑設(shè)備的選擇原則進(jìn)行探討與分

5、析。所選設(shè)備要符合藥品生產(chǎn)和工藝要求。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、表面光潔，便于操作和維護(hù)保養(yǎng)。與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面應(yīng)選用不與藥品反應(yīng)、不釋出微粒、不吸附物料的材質(zhì)。內(nèi)表面應(yīng)光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和滅菌。生產(chǎn)無菌藥品的設(shè)備、容器具等宜采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼，材質(zhì)選擇應(yīng)嚴(yán)格控制。設(shè)備的傳動(dòng)部件要密封良好，盡可能與工作室隔離，防止?jié)櫥?、冷卻劑等泄漏造成原料、半成品、成品和包裝材料的污染1。優(yōu)先選擇配有在線清洗在線滅菌系統(tǒng)的設(shè)備。一般清洗滅菌的設(shè)備應(yīng)易拆裝。注射劑的灌裝設(shè)備除應(yīng)處于相應(yīng)的潔凈室內(nèi)，還應(yīng)按要求局部采用級(jí)層流潔凈空氣保護(hù)裝置。無菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備應(yīng)滿足消毒或滅菌的要求。應(yīng)能滿足驗(yàn)證的要求，合

6、理設(shè)置有關(guān)參數(shù)測(cè)試點(diǎn)。設(shè)備上的儀表、計(jì)量裝置應(yīng)計(jì)數(shù)準(zhǔn)確，調(diào)節(jié)控制穩(wěn)定可靠。設(shè)備清理。設(shè)備上的藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道應(yīng)避免死角、盲管，內(nèi)表面應(yīng)拋光，易清洗和滅菌，管路的連接采用快卸式連接，終端設(shè)過濾器。另外，在設(shè)備布置時(shí)應(yīng)做到便于操作管理，利于安全，不礙清洗和檢修。設(shè)備與墻壁之間的距離，設(shè)備與設(shè)備之間的距離，尤其是機(jī)械運(yùn)行設(shè)備應(yīng)符合安全距離。2.2凍干粉針劑工藝布置細(xì)節(jié)凍干粉針劑的生產(chǎn)要求是非常高的，需要對(duì)其中的技術(shù)細(xì)進(jìn)行嚴(yán)格的把控，才能保障藥物的質(zhì)量和應(yīng)用效果。凍干粉針劑生產(chǎn)工藝對(duì)其質(zhì)量和產(chǎn)量都存在著非常大的影響，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的控制與監(jiān)測(cè)，及對(duì)生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的種種問題的預(yù)防是凍干粉

7、針劑生產(chǎn)工藝布置的主要內(nèi)容，下面就凍干粉針劑生產(chǎn)技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)行研究與總結(jié)。保證凍干粉針劑的主要工藝環(huán)境。清洗后的瓶子需在1002.1超聲提取法層流保護(hù)下進(jìn)人層流滅菌干燥機(jī)，干燥后瓶子也需在100級(jí)層流保護(hù)下完成液體灌裝半加塞、冷凍干燥全壓塞過程，最后在10萬級(jí)潔凈度下完成軋蓋。要使凍干粉針劑的工藝布局能真正符合工藝要求和B50規(guī)范的話，就是從整個(gè)生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)上控制“交叉污染”，故工藝布置也從嚴(yán)從實(shí)地圍繞著這一目標(biāo)所展開的。從這幾年國(guó)內(nèi)凍干粉針劑項(xiàng)目的實(shí)際來看，整體尚可，但細(xì)節(jié)處還需探討。百級(jí)層流的設(shè)置。從抗生素瓶清洗最后氣吹工序到進(jìn)人凍干機(jī)的全過程均需在100級(jí)層流保護(hù)下完成各工序的工作，而現(xiàn)

8、期還存在用小的層流罩及在半加塞灌裝機(jī)上帶層流保護(hù)框來保證層流的做法，其實(shí)它不能確保必要過程的100級(jí)層流保護(hù)的要求。這里要考慮到裝量抽檢、半加塞抗生素瓶裝人凍干盤、凍干盤裝人凍干機(jī)內(nèi)等所需的100級(jí)層流空間，建議在凍干液灌裝間用大面積100級(jí)層流帶來確保3。這樣半加塞灌裝機(jī)上也不需帶層流保護(hù)框，此由于實(shí)際操作時(shí)常會(huì)打開保護(hù)框的門。凍干盤的處理。從凍干機(jī)壓塞后到下道軋蓋過程需跨區(qū)域的輸送，而有的項(xiàng)目設(shè)計(jì)還采用把整盤壓塞后的抗生素瓶連盤一起傳遞到軋蓋間。這樣的弊端是傳遞口設(shè)置過大而影響1萬級(jí)區(qū)域的潔凈度，以及會(huì)增加凍干盤清洗控制過程的難度。建議凍干盤不直接傳至軋蓋間，而是通過輸送帶分段輸送，其中間

9、則通過過橋板過渡。同時(shí)，傳遞口應(yīng)設(shè)圍簾形成二側(cè)壓差的過渡區(qū)域4。裝盤及進(jìn)出凍千機(jī)操作區(qū)域的設(shè)置。由于凍干機(jī)箱門是單扉，其開啟所占的面積較大，又加之從半加塞灌裝機(jī)緩沖盤的瓶子裝入凍干盤的操作空間和待人凍干機(jī)的裝載瓶子盤的暫存等都需空間。這些空間卻又需100級(jí)層流的保護(hù)，故此區(qū)域在設(shè)計(jì)布置中留有一定可操作的空間。同時(shí)，注意門開啟的方向與半加塞灌裝機(jī)排列的方向。清洗滅菌后膠塞的處理。經(jīng)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)清洗滅菌后膠塞需用帶蓋的不銹鋼容器儲(chǔ)存及傳遞，一般程序?yàn)?100層流保護(hù)下在膠塞清洗機(jī)出口處接膠塞，然后蓋上蓋子離開100級(jí)層流保護(hù)區(qū)域，再短時(shí)儲(chǔ)存及傳遞，爾后又要在100級(jí)層流保護(hù)開蓋并投入半加塞灌裝

10、機(jī)的振蕩盤中。工器具的清洗、消毒滅菌的設(shè)置。凍干粉針劑等無菌制劑中，常遇到工器具的清洗、消毒滅菌區(qū)域的設(shè)置是放在10萬級(jí)區(qū)域還是放在100萬級(jí)區(qū)域內(nèi)的問題。原則上，二種設(shè)置皆可，關(guān)鍵是必須確保符合規(guī)范?，F(xiàn)期，凍干粉針劑等無菌制劑對(duì)此方面設(shè)置的趨勢(shì)是盡可能不在1萬級(jí)區(qū)域內(nèi)設(shè)置清洗間，可采用二套區(qū)域工器具清洗、消毒滅菌合一的方法，此法較經(jīng)濟(jì)實(shí)用。凍干粉針劑是應(yīng)用非常廣泛的醫(yī)療藥品形式，其質(zhì)量的保證非常重要的，對(duì)凍干粉生產(chǎn)設(shè)備選擇及生產(chǎn)技術(shù)的嚴(yán)格管理，是對(duì)其生產(chǎn)質(zhì)量的客觀保證。以上對(duì)其設(shè)備及生產(chǎn)技術(shù)細(xì)節(jié)問題進(jìn)行的探討和分析，闡述了凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量的重要性及其實(shí)施措施。工器具的清洗、消毒滅菌的設(shè)置。

11、凍干粉針劑等無菌制劑中，常遇到工器具的清洗、消毒滅菌區(qū)域的設(shè)置是放在10萬級(jí)區(qū)域還是放在100萬級(jí)區(qū)域內(nèi)的問題。原則上，二種設(shè)置皆可，關(guān)鍵是必須確保符合規(guī)范。現(xiàn)期，凍干粉針劑等無菌制劑對(duì)此方面設(shè)置的趨勢(shì)是盡可能不在1萬級(jí)區(qū)域內(nèi)設(shè)置清洗間，可采用二套區(qū)域工器具清洗、消毒滅菌合一的方法，此法較經(jīng)濟(jì)實(shí)用5。凍干粉針劑是應(yīng)用非常廣泛的醫(yī)療藥品形式，其質(zhì)量的保證非常重要的，對(duì)凍干粉生產(chǎn)設(shè)備選擇及生產(chǎn)技術(shù)的嚴(yán)格管理，是對(duì)其生產(chǎn)質(zhì)量的客觀保證6。以上對(duì)其設(shè)備及生產(chǎn)技術(shù)細(xì)節(jié)問題進(jìn)行的探討和分析，闡述了凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量的重要性及其實(shí)施措施。 第三章凍干粉針劑生產(chǎn)過程中可見異物的避免3.1內(nèi)包裝材料可能產(chǎn)生的可

12、見異物凍干粉針劑內(nèi)包裝材料一般為玻璃瓶(西林瓶)和硅化膠塞。1)玻璃瓶產(chǎn)生可見異物(1)玻璃瓶的質(zhì)量是一個(gè)至關(guān)重要的因素。玻璃瓶在經(jīng)過超聲波洗瓶機(jī)洗滌后進(jìn)人300以上高溫的隧道烘箱進(jìn)行滅菌和冷卻，質(zhì)量不過關(guān)的玻璃瓶會(huì)發(fā)生冷爆，造成玻璃屑飛濺，有可能濺人清潔和滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，產(chǎn)生玻璃異物。同時(shí)，質(zhì)量不過關(guān)的玻璃瓶在灌裝料液后有可能發(fā)生輕微的化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生白色的粘性可見異物。解決途徑:選擇合格的物料供應(yīng)商是一個(gè)關(guān)鍵。玻璃瓶供應(yīng)商的評(píng)估和玻璃瓶的各項(xiàng)理化實(shí)驗(yàn)及相溶性試驗(yàn)，是驗(yàn)證物料合格的關(guān)鍵因素7。此外，生產(chǎn)過程中嚴(yán)格的中間控制，是發(fā)現(xiàn)問題和解決問題重要環(huán)節(jié)。(2)玻璃瓶的清洗和滅菌工藝控制不當(dāng)。玻

13、璃瓶在經(jīng)過超聲波清洗時(shí)，可能由于超聲波的大小、水溫、水壓、壓縮空氣、水質(zhì)等各方面因素的影響，造成洗后瓶質(zhì)量不合格，或有毛點(diǎn)存在，或瓶中的毛點(diǎn)經(jīng)隧道烘箱后部分碳化造成產(chǎn)品形成黑點(diǎn)和毛點(diǎn)共存。同時(shí)，隧道烘箱不干凈或者高效送風(fēng)口出現(xiàn)安裝不好和泄漏，都是造成滅菌后玻璃瓶出現(xiàn)可見異物(黑點(diǎn)、毛)的不可忽視的因素。解決途徑:可以對(duì)洗后瓶和滅菌后瓶分別用無毛點(diǎn)注射用水去檢驗(yàn)。如果洗后瓶發(fā)現(xiàn)有毛點(diǎn)，則要對(duì)超聲波、水溫、水壓這些工藝參數(shù)進(jìn)行檢查和核定，同時(shí)對(duì)壓縮空氣和清洗用注射用水的水質(zhì)用無毛點(diǎn)水進(jìn)行檢查和排除，必要時(shí)按照工藝要求更換過濾濾芯8。如果洗后瓶質(zhì)量合格，但是經(jīng)過滅菌后抽檢質(zhì)量不合格，則要檢查隧道烘箱

14、內(nèi)部是否符合清潔標(biāo)準(zhǔn)要求，如不符合要求，可用綢布(不可用毛巾，以防掉毛，造成高溫碳化，影響內(nèi)部衛(wèi)生)沾無毛點(diǎn)水或清潔劑進(jìn)行擦拭，直至網(wǎng)帶、內(nèi)壁各處均無毛點(diǎn)和碳化物，同時(shí)用塵埃粒子計(jì)數(shù)器對(duì)高效空氣過濾器進(jìn)行檢測(cè)，確保高效空氣過濾系統(tǒng)的完整性。2)硅化膠塞產(chǎn)生可見異物(1)同玻璃瓶一樣，硅化膠塞的質(zhì)量是一個(gè)至關(guān)重要的因素。不好的硅化工藝有可能使硅化后的膠塞出現(xiàn)不溶性微粒9。由于不溶性微粒很難檢測(cè)，因此必須在生產(chǎn)前進(jìn)行確認(rèn)，保證膠塞的合格。質(zhì)量不過關(guān)的硅化膠塞，在灌裝料掖后有可能發(fā)生輕辮的化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生白色的粘性可見異物。解決途徑:選擇合格的物料供應(yīng)商是一個(gè)關(guān)鍵。供應(yīng)商的評(píng)估和硅化膠塞的各項(xiàng)理化實(shí)驗(yàn)

15、及相溶性試驗(yàn)，是驗(yàn)證物料合格的關(guān)鍵因素。(2)膠塞的清洗和滅菌工藝控制不當(dāng)。國(guó)內(nèi)的膠塞清洗機(jī)設(shè)備一般能夠滿足清洗質(zhì)量的要求，特別是現(xiàn)在國(guó)產(chǎn)大型膠塞生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的膠塞己經(jīng)是免洗膠塞，給膠塞的清洗質(zhì)量提供了保證。根據(jù)國(guó)產(chǎn)膠塞的現(xiàn)況，建議對(duì)免洗膠塞再次進(jìn)行清洗，如不清洗，則質(zhì)檢部門要加大抽檢力度，保證膠塞的合格。如清洗后不合格(用無毛點(diǎn)水檢驗(yàn))，則考慮超聲波是否損壞和過濾器(水、汽、空氣)是否需要更換。3.2料液輸送系統(tǒng)可能產(chǎn)生見異物凍干粉針劑的料液輸送系統(tǒng)一般為一個(gè)密閉系統(tǒng)，配制好的料液經(jīng)過板框壓濾機(jī)濾紙和微孔濾器過濾，輸送管路為316L優(yōu)質(zhì)不銹鋼，連接閥門為潔凈閥門。造成輸送料液產(chǎn)生可見異物的主

16、要原因有可能是濾紙或微孔濾器安裝不正確，濾紙或微孔濾器出現(xiàn)擊穿的現(xiàn)象10。對(duì)此原因，一般可以通過灌裝前的料樣檢查發(fā)現(xiàn)，可以進(jìn)行重新安裝或更換濾紙或微孔濾器來解決問題。同時(shí)微孔濾器使用前后的起泡點(diǎn)試驗(yàn)，是保證微孔濾器完整性的有效手段，是對(duì)凍干粉針劑產(chǎn)品杜絕可見異物的保證措施，也是凍干粉針劑產(chǎn)品無菌保證系統(tǒng)的重要組成部分，企業(yè)應(yīng)該給予高度的重視。料液的藥物原料也是造成色點(diǎn)的一個(gè)可能途徑，所以對(duì)藥物原料的檢驗(yàn)和供應(yīng)商的審核必不可少，只有優(yōu)質(zhì)的原料才能生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。如果料液輸送系統(tǒng)使用的不是優(yōu)質(zhì)不銹鋼和其他穩(wěn)定性好的硅膠管等材料，則要考慮料液輸送系統(tǒng)是否會(huì)對(duì)料液造成污染而產(chǎn)生可見異物11。特別是在

17、進(jìn)行換品種清場(chǎng)時(shí)，當(dāng)管道用酸堿處理后可能產(chǎn)生一些白點(diǎn)之類的異物，需引起特別的注意。3.3系統(tǒng)環(huán)境和工藝控制原因產(chǎn)生可見異物因系統(tǒng)環(huán)境和工藝控制原因產(chǎn)生可見異物，主要為空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行質(zhì)量和對(duì)人自身凈化的控制。1)空氣凈化系統(tǒng)是保證凍干粉針劑產(chǎn)品可見異物合格和無菌的重要保證?？諝鈨艋到y(tǒng)的運(yùn)行中只有控制合格的風(fēng)速和換氣次數(shù)，才可以保證室內(nèi)產(chǎn)生可見異物被快速地不留死角地排除12。雖然空氣凈化系統(tǒng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)要按照國(guó)家GMP要求進(jìn)行驗(yàn)證和再驗(yàn)證，以保證空氣凈化系統(tǒng)的穩(wěn)定運(yùn)行，但其日常的各項(xiàng)監(jiān)測(cè)(塵埃粒子、沉降菌等)必須定期進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)問題要及時(shí)處理。如果發(fā)現(xiàn)塵埃粒子檢測(cè)超標(biāo)，經(jīng)過工藝衛(wèi)生清潔和規(guī)定

18、時(shí)間凈場(chǎng)后仍達(dá)不到要求，則要考慮更換高效過濾器，檢查廠房在運(yùn)行過程中是否出現(xiàn)不密閉的狀態(tài)。只有保證有良好的空氣凈化系統(tǒng)，才能保證可見異物符合規(guī)定，所以企業(yè)應(yīng)該定期對(duì)百級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)狀況下的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，確保把塵埃粒子控制在一個(gè)合格的范圍之內(nèi)。2)人是產(chǎn)生可見異物的一個(gè)重大危險(xiǎn)源。百級(jí)潔凈區(qū)對(duì)人的控制，包括人體本身產(chǎn)生可見異物的控制和人對(duì)產(chǎn)生可見異物清潔的控制。(1)人體本身產(chǎn)生可見異物的控制。人體本身可能產(chǎn)生毛屑、頭發(fā)等可見異物。在日?？刂坪凸芾碇校瑹o菌區(qū)的操作者應(yīng)該嚴(yán)格按照無菌要求做到以下幾點(diǎn):A)嚴(yán)格按照無菌制度進(jìn)行洗澡、清潔和多次更衣，保證頭發(fā)等包在無菌衣內(nèi)。并注意無菌內(nèi)衣和無菌外衣的材質(zhì)

19、，要求不得產(chǎn)生脫落物、毛等異物。B)無菌操作人員要嚴(yán)格執(zhí)行無菌要求，不得化妝、戴首飾、留長(zhǎng)指甲、留長(zhǎng)發(fā)，不裸手操作。C)生產(chǎn)過程中要嚴(yán)格控制操作間的人數(shù)，同時(shí)操作者不得大聲喧嘩、快速移動(dòng)，以免造成塵埃粒子的飛揚(yáng)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。D)在進(jìn)行遞物柜操作時(shí)要嚴(yán)格按照遞物柜滅菌靜里要求時(shí)間執(zhí)行，堅(jiān)決禁止對(duì)開門，防止外界氣流的進(jìn)人而產(chǎn)生可見異物。(2)人對(duì)產(chǎn)生可見異物清潔的控制。人體可能產(chǎn)生可見異物，但人同時(shí)又具有主觀能動(dòng)性，可以消除可能影響產(chǎn)品產(chǎn)生可見異物的因素。在無菌分裝室內(nèi)，可能造成可見異物的因素除了上述原因外，還可能有灌裝機(jī)設(shè)備的問題、凍干機(jī)的內(nèi)部清潔不徹底、無菌室整體環(huán)境控制不好等因素，這些就需

20、要人的主觀能動(dòng)性來解決。首先對(duì)西林瓶灌裝機(jī)要進(jìn)行維保和調(diào)試，保證設(shè)備運(yùn)行平穩(wěn)，對(duì)可能偶然產(chǎn)生的碎瓶，要將碎瓶前后幾支產(chǎn)品均進(jìn)行檢查，以確保無玻璃異物;要嚴(yán)格按照要求進(jìn)行凍干機(jī)內(nèi)部和無菌室環(huán)境的清潔，但要注意清潔后必須進(jìn)行凈場(chǎng)，不得清潔后馬上開始生產(chǎn)或在清潔過程中進(jìn)行生產(chǎn)，否則產(chǎn)品的毛點(diǎn)等可見異物很難排除而符合要求13。第四章凍干粉針劑包裝密封與泄露的檢測(cè)方法凍干粉針劑型做為輸液的一種包裝形式，屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，藥品注冊(cè)審評(píng)時(shí)需對(duì)包裝和藥品的相容性進(jìn)行評(píng)估。包裝密閉系統(tǒng)的密封性考察方法一般有著色液浸透法、水中減壓法(真空法)和微生物侵入試驗(yàn)等，但著色液浸透法和水中減壓法靈敏度不高，微生物侵入試驗(yàn)主

21、要用于輸液瓶或輸液袋終端滅菌輸液產(chǎn)品密封性的考察，不適合過濾滅菌的凍干粉針劑產(chǎn)品的密封性的考察，且比較耗時(shí)14。真空度測(cè)定法最早應(yīng)用于罐頭等真空包裝食品行業(yè)的測(cè)漏，文獻(xiàn)中未見應(yīng)用于測(cè)定凍干粉針包裝密閉系統(tǒng)的密封或泄漏的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)中的真空度，考察膠塞與注射劑瓶是否密封或泄漏。4.1測(cè)定真空度法將透皮靜脈針連接壓力轉(zhuǎn)換器，壓力轉(zhuǎn)換器接到生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)。取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，待生物信號(hào)壓強(qiáng)值顯示為0mmHg時(shí)，將透皮靜脈針通過膠塞插入注射劑瓶中，記錄注射劑瓶中壓強(qiáng)平衡時(shí)的數(shù)值，即為凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)內(nèi)的真空度15。4.2真

22、空減壓法取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于密封試驗(yàn)儀中，密封試驗(yàn)儀中預(yù)先裝入3/4的水，調(diào)節(jié)真空度一91KPa持續(xù)120s，觀察是否有氣泡產(chǎn)生16。4.3著色滲透法取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于亞甲藍(lán)試液中，持續(xù)120 s，觀察是否有氣泡產(chǎn)生，取出，擦去外部亞甲藍(lán)試液，小心打開鋁蓋和膠塞，觀察膠塞冠部是否有染色17。第五章總結(jié)凍干粉針劑是一種高質(zhì)量的產(chǎn)品，其低溫冷凍干燥的工藝控制方法使產(chǎn)品的保存更加穩(wěn)定.是一種有潛力的制劑品種，但凍干粉針劑產(chǎn)品中的可見異物一直是藥品生產(chǎn)者、使用者、管理者共同關(guān)注的間題。凍干粉針劑產(chǎn)品可見異物主要有纖維

23、(毛)、白點(diǎn)、色點(diǎn)、玻璃等，是一種質(zhì)量隱患使用后可能產(chǎn)生堵塞毛細(xì)血管形成血造成肺腦腎眼等組織栓塞、形成肉芽腫等問題。由于凍干粉針定的凍型，使可見異物在凍干生產(chǎn)結(jié)束后很難通過檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn).時(shí)若不是專業(yè)人員，對(duì)溶后的凍干粉針劑產(chǎn)品是否存在可見異(除了大玻璃、大毛、大塊)也很難發(fā)現(xiàn)。這就要求凍干粉針劑在生過程中要按照GMP要求，按照生產(chǎn)工藝流程對(duì)可能造成影的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行綜合控制，避免可見異物的產(chǎn)生。參考文獻(xiàn)1 程偉. 提高免疫機(jī)能新藥貞芪扶正凍干粉針劑的制備工藝研究D. 出版地不詳: 河北醫(yī)科大學(xué), 2006.2 張辛庭. 凍干粉針劑生產(chǎn)線的擴(kuò)產(chǎn)改造工程D. 出版地不詳: 天津大學(xué), 2007.3 陳滿

24、倉. 巖黃連凍干粉針劑的研究D. 出版地不詳: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 2006.4 田洪斌. 注射用艾塞那肽凍干粉針劑的研究D. 出版地不詳: 吉林大學(xué), 2008.5 朱玲. 抗腫瘤候選藥物TmSm粉針劑制備及部分質(zhì)量與活性評(píng)價(jià)D. 出版地不詳: 華東理工大學(xué), 2011.6 何瑤. 梓醇凍干粉針的處方工藝研究及藥代動(dòng)力學(xué)考察D. 出版地不詳: 重慶醫(yī)科大學(xué), 2009.7 李瑒. 傅里葉變換近紅外漫反射光譜法結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)分析凍干粉針劑的方法學(xué)研究D. 出版地不詳: 重慶醫(yī)科大學(xué), 2011.8 姜玲. 丹葛通脈粉針的初步研究D. 出版地不詳: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2007.9 陳升凱. 豬人尿酸酶的純化與PEG化修飾研究D. 出版地不詳: 長(zhǎng)江大學(xué), 2013.10 袁海龍. 蕨麻抗肝炎藥效物質(zhì)及其肝靶向納米粒凍干粉針劑的藥學(xué)研究D. 出版地不詳: 成都中醫(yī)藥大學(xué), 2004.11 姚苗苗. 紅花中兩種紅花黃色素的提取分離及其組合凍干粉針劑的初步研究D. 出版地不詳: 江蘇大學(xué), 2010.12 金光顯. 熊膽凍干粉針劑對(duì)缺氧再復(fù)氧損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用D.