燈盞花素分散片的處方及工藝研究

1、燈盞花素分散片的處方及工藝研究        【摘要】     目的 制備燈盞花素分散片,確定工藝流程。方法 以崩解時限和片劑硬度為指標,采用單因素考察和正交設計安排試驗,通過綜合加權評分對燈盞花素分散片處方進行篩選、優(yōu)化。結果 按優(yōu)選處方制備的燈盞花素分散片可在3 min內完全崩解并且全部通過2號篩,符合中華人民共和國藥典對分散片的要求,其體外溶出度明顯優(yōu)于普通片。結論 通過驗證,所選處方及工藝可操作性強、重現性好,能適應工業(yè)大生產的要求。   

2、;  【關鍵詞】  燈盞花素分散片；分散均勻性；片劑硬度；崩解時限；野黃芩苷    Formula Screening and Optimizing for the Dispersible Tablets of Breviscapinum SONG Qi, FAN Min-wei, WANG Bing, et al Shanghai Institute of Chinese Meteria Medica, Shanghai 201203, China    Abstract：Objec

3、tive To establish a suitable formulation for the dispersible tablets of breviscapinum. Methods The preparative process was scanned out by single factor test and orthogonal design. A comprehensive scoring analysis was performed with disintegrating time and rigidity as the indexes. Results The demonst

4、ration for the dispersible tablets from the optimized formulation, being totally disintegrated within three minutes and sifted through the sieve in size of the 2nd, show better dissolubility in-vitro in comparison with the common tablets and their quality meets with the requirement for the dispersib

5、le in Phamarcopoeia of the Peoples Republic of China. Conclusion The formulation screened out for the dispersible tablets of breviscapinum is suitable for the production on a large scale.    Key words：breviscapinum dispersible tablets；dispersible uniformity；rigidity；disintegration tim

6、e；scutellarin    燈盞細辛俗稱燈盞花,為菊科飛蓬屬植物Erigeron breviscapus(Vant.)Hard-Mazz.的干燥全草,主要分布于我國西南地區(qū),其性寒,味微苦、甘溫辛,具有驅風散寒、活血通絡止痛等功效,主要用于治療風寒濕痹痛、中風癱瘓、胸痹心痛、牙痛和感冒等1。燈盞細辛中的主要有效成分是燈盞花素,自20世紀70年代末首次被分離得到以來,燈盞花素已被制成各種劑型應用于臨床。然而,現有的燈盞花素普通片崩解溶出差,不利于其藥效的發(fā)揮。    分散片(dispersible tablets)是指在水中能迅速

7、崩解均勻分散的片劑,又稱水分散片(water dispersible tablets)。中藥分散片是以中藥提取物、中藥原粉或精制中間體為原料,加上適宜輔料制成的分散片。本試驗以崩解時限和片劑硬度為指標,采用單因素考察和正交設計優(yōu)選出燈盞花素分散片處方,具有崩解、溶出速度快、生物利用度高等優(yōu)點。1  儀器與試藥    島津-10A；SPD-10A紫外檢測器；ZRS-8C智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)；PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；壓片機(上海天和制藥機械有限公司)。    野黃芩苷對照品(中國藥品生物制品檢

8、定所)；燈盞花素(購于上海中藥二廠)。乙腈(色譜純),其他試劑為分析純。淀粉、可壓淀粉、糊精、微晶纖維素(MCC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)均為國產藥用級輔料。2  方法與結果2.1  質量控制2.1.1  分散均勻度的檢查 取燈盞花素分散片2片,置水溫(20±1)的100 mL水中,振搖3 min,應全部崩解并通過2號篩。2.1.2  崩解時限 照2005版中華人民共和國藥典崩解時限

9、檢查法(附錄 B)。2.1.3  溶出度檢查 根據本品中野黃芩苷含量計算,選擇小杯法2005版中華人民共和國藥典(二部)附錄C溶出度測定法第三法測定燈盞花素分散片的溶出度。量取經脫氣處理的磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)250 mL,注入每個操作容器內,加溫使溶媒溫度保持在(37±0.5)。取樣品6片,分別投入6個操作容器內,立即啟動旋轉并開始計時,在規(guī)定的時間內取樣點吸取溶液2 mL,同時補充等量等溫溶液。立即經0.45 m微孔濾膜濾過,自取樣至濾過在30 s內完成。取濾液10 L進樣。2.1.4  色譜條件  Shim-pack CLC-ODS

10、 C18色譜柱；檢測器為SPD-A紫外檢測器；柱溫為室溫；檢測波長為333 nm；流動相為0.05 mol/L磷酸二氫鈉(含0.01%三乙胺,用磷酸調pH為4.3)-乙腈(8020)；流速為1.0 mL/min。2.2  處方和工藝2.2.1  制劑工藝路線的設計 根據燈盞花素的性質,同時考慮到生產工藝簡單、操作易行,適合現有設備,故采用濕法制粒、干燥、整粒、壓片的常規(guī)工藝制備燈盞花素分散片。2.2.2  處方的初步篩選 選擇合適的輔料種類和比例是制備理想片劑的關鍵環(huán)節(jié),根據濕法制粒壓片的特點和燈盞花素的性質,以及分散片的一些特殊要求,對輔料進

11、行考察篩選。由于分散片對片劑的分散均勻度有特殊要求,必須在3 min內完全崩解并通過2號篩,而且對溶出速度也有要求,所以必須選擇一些崩解作用好、有助于藥物溶出的輔料。    根據上述要求先后選定淀粉、可壓淀粉、糊精、MCC、CMC-Na、CMS-Na、PPVP、PVP、微粉硅膠、L-HPC等多種藥用輔料的不同配比進行制粒和壓片,以顆粒的流動性和可壓性、片劑的崩解時間和硬度、片重差異等為指標,對結果進行比較和分析。    輔料篩選試驗中,片重均控制在0.15 g左右,其中燈盞花素的量為30%左右,即每片約為0.045 g。2.2.2.1

12、  填充劑和粘合劑的篩選 取燈盞花素15 g,CMS-Na 25 g,被考察輔料各10 g,分別為淀粉、MCC、糊精、可壓淀粉、麥芽糊精。以水為潤濕劑制粒,干燥,壓制成片。以所制備顆粒的情況、片劑的硬度和崩解時限等為考察指標。結果見表1。表1  填充劑和粘合劑的篩選（略）通過試驗結果分析,可壓淀粉不適宜本品的制粒；淀粉雖然制成的顆粒比較好,但崩解時限超過30 min,明顯不適合用于分散片的制備；麥芽糊精粘合力不強,細粉較多,且崩解時間較長；MCC制成的顆粒外觀圓整度好,片劑硬度好外觀光潔,且崩解時間較短,但有一部分細粉,可能會影響片劑充填量并產生重量差異；糊精粘合

13、力強,顆粒圓整度好,細粉少,崩解時間短,硬度稍低。通過以上結果分析并綜合本品特點,選用MCC為干燥粘合劑,糊精為填充劑。2.2.2.2  崩解劑的篩選取燈盞花素15 g,MCC 5 g,糊精10 g,被考察輔料各20 g,分別為CMC-Na、CMS-Na、PPVP、L-HPC。以水為潤濕劑制粒,干燥,壓制成片。以所制備顆粒的情況、片劑的硬度和崩解時限等為考察指標。結果見表2。表2  崩解劑的篩選（略）    通過試驗結果分析：L-HPC的可壓性比較差,在相同條件下只能達到54 N硬度,雖然崩解時限較短,但是其硬度不能達到脆碎度測試的要求；CMC

14、-Na制成的顆粒細粉較多,崩解時限較長；CMS-Na制成的顆粒質量好,有一定的粘合力、硬度較好,且崩解時限較短；PPVP崩解時限短,硬度大,但考慮到實際生產成本太高,所以,采用以PPVP和CMS-Na聯合使用。2.2.2.3  潤濕劑的篩選 為制備成型性、流動性、可壓性好的顆粒,同時提高顆粒的得率,以粘合力和顆粒成型難易作為指標對制顆粒所用的不同潤濕劑進行了比較篩選。結果見表3。表3  潤濕劑的篩選（略）    根據以上試驗結果,選用水為潤濕劑制粒效果最好,為進一步提高顆粒的圓整度、片劑的硬度,又對在水中加入不同濃度的PVP配制成的溶

15、液作為潤濕劑進行了考察,結果見表4。表4  不同濃度PVP的篩選（略）通過試驗發(fā)現,雖然PVP可以提高片劑硬度,但是對片劑的崩解時限影響很大,根據以上2組試驗,選擇水為本品的潤濕劑。2.2.3  處方優(yōu)化2.2.3.1  試驗安排 根據上面的試驗結果,處方中MCC、CMS-Na和PPVP的比例為影響片劑質量的主要因素,因此,對這3種輔料進行正交試驗優(yōu)化,剩余部分以糊精填充。采用L9(34)表安排試驗,結果見表5。表5  因素水平表（略）2.2.3.2  正交試驗結果及直觀分析 本試驗中考察兩個指標,為客觀反映各個因素之間的關

16、系及因素水平對燈盞花素分散片質量的影響,擬采用綜合加權評分法。即以一個綜合指標(overall desirability,OD),將各個考察指標統一綜合考察,以綜合指標進行直觀分析。我們希望優(yōu)化得到的處方崩解時限較小,片劑硬度較大。因此,我們以崩解時限和片劑硬度為評定指標,據此分別付以X、Y系數,即ODYi/YMAX×30(1Xi/XMAX)×70,以OD值進行直觀分析。綜合加權評分法結果見表6。表6  正交試驗設計及結果（略）      對正交試驗結果進行直觀分析,可以得出最佳組合為A3B3C3。以上9個處方均能

17、達到2005版中華人民共和國藥典對分散片分散均勻性的要求,其中CMS-Na 26%時,能夠提高片劑的硬度、縮短片劑崩解時間；PPVP 20%時,能夠使片劑迅速崩解,但其價格相對另兩種輔料而言較昂貴。而當MCC的比例為16%時,處方的硬度和分散均勻度均較好,且從R值看,其對處方的影響相對CMS-Na和PPVP來說較大。本試驗進一步以A、B、D列為誤差列,采用正交設計助手V3.1軟件進行方差分析,結果見表7。表7  方差分析表（略）      方差分析表明,C列有顯著性差異。綜合考慮片劑硬度、崩解時間、外觀、輔料的價格、實際生產中的可行性

18、,選擇MCC比例為16%,CMS-Na比例為26%,PPVP比例為15%。2.2.4  驗證試驗 根據試驗具體操作情況,在制粒后需加入0.5%的硬脂酸鎂作為潤滑劑,以保證壓片時顆粒的流動性。結合正交試驗結果,確定MCC比例為16%,CMS-Na比例為26%, PPVP比例為15%,硬脂酸鎂比例為0.5%,剩余部分以糊精填充。制備過程為：稱取處方量的燈盞花素、MCC、CMS-Na、PPVP、糊精,等量倍增法混合均勻,以水為潤濕劑,制備軟材,過篩,制粒,于60 干燥,整粒,加入硬脂酸鎂,混勻,壓片。測定3批樣品的片劑硬度、崩解時限、分散均勻性和片劑外觀,結果見表8。表明所制備的

19、片劑質量符合要求,片劑的處方合理,制備工藝可靠、穩(wěn)定。進而取3批樣品與市售國產普通片比較溶出度,結果見表9、表10。表8  驗證試驗結果（略）表9  3批燈盞花素分散片的溶出度試驗（略）表10  3批國產燈盞花素片的溶出度試驗（略）從溶出度試驗可以看出,采用本試驗優(yōu)選處方所制備的3批燈盞花素分散片3 min的溶出度均大于75%,而3批市售燈盞花素片45 min的溶出度才大于75%。3  討論    燈盞花素是從燈盞細辛中提取出來的黃酮類成分,主要由燈盞乙素和燈盞甲素組成,其中燈盞乙素含量達90%以上,又名野黃芩苷(Scutellarin),結構式為5,6,4-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷。目前,對燈盞花素的藥理學活性研究主要是圍繞其有效成分野黃芩苷進行。野黃芩苷具有擴張血管、減少血小板計數和抑制血小板凝集等作用,臨床主要用于腦梗死、中風后偏癱、冠心病心絞痛及防治急性心肌梗死再灌注損傷等。因此,本試驗在溶出度測定中以野黃芩苷作為含量測定指