藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、編輯ppt編輯ppt編輯ppt水楊酸類水楊酸類吡唑酮類吡唑酮類編輯ppt 編輯ppt 編輯ppt 在水楊酸的在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)4倍，倍，體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)812h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療?；虬┌Y引發(fā)的疼痛的治療。編輯ppt編輯ppt阿阿司司匹匹林林A As sp pi ir ri in nO

2、OHOCH3O2 2- -( (乙乙酰酰氧氧基基) )苯苯甲甲酸酸；2 2- -( (A Ac ce et ty yl lo ox xy y) )b be en nz zo oi ic c a ac ci id d。 OHOHO+H3COOCH3OH2SO47 70 0 7 75 5OOHOOCH3編輯pptCOOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO乙乙酰酰水水楊楊酸酸酐酐苯苯酚酚和和乙乙酰酰苯苯酯酯和和乙乙酰酰水水楊楊酸酸苯苯酯酯OCH3OOCH3OOO水水楊楊酸酸OHOHFe3+OOOHOFe3+編輯pptOHOHOOHOHOHOOHOOOOHOHOHOHOOH

3、OOOHOOHOHOO-OO+OHOO黃黃色色藍(lán)藍(lán)至至黑黑色色編輯ppt阿司匹林的代謝阿司匹林的代謝編輯ppt阿司匹林的作用阿司匹林的作用中心的絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶的催中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因

4、此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。編輯ppt CH3NHOH3COCH3NHO編輯ppt CH3NHOHON N- -( (4 4- -羥羥基基苯苯基基) )乙乙酰酰胺胺N N- -( (4 4- -H Hy yd dr ro ox xy yp ph he en ny yl l) )a ac ce et ta am mi id de e醋醋氨氨酚酚（A Ac ce et ta am mi in no op ph he en n）撲撲熱熱息息痛痛對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）編輯ppt編輯pptHONHCH3O對(duì)對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚HON

5、CH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合物物硫硫酸酸酯酯結(jié)結(jié)合合物物N-羥羥基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量編輯pptONCH3ON-乙乙酰酰基基亞亞胺胺醌醌谷谷胱胱甘甘肽肽HONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物形形式式經(jīng)經(jīng)腎腎臟臟排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝壞壞死死腎腎衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白編輯ppt編輯ppt 編輯ppt。編輯ppt編輯ppt（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug

6、s） 3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類編輯ppt一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NNH3COONNH3COOOHNNH3COOO編輯ppt一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NHNHROOHNHNHROO_+H+NHNHROOH_。為了降低。為了降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將吡唑二酮類化合物的酸性，將-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾

7、中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗,其消其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病NNH3COONNH3COOCOH2COHOOCNNNH3COOH3CCH3編輯ppt一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑

8、烷二酮類 編輯ppt一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類編輯ppt一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類編輯pptNHRRROOHX編輯ppt藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl編輯ppt單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H編

9、輯ppt編輯ppt編輯pptNHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的，

10、篩選了合成得到的350350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5 5倍，比保泰松強(qiáng)倍，這引起了人們極大的興倍，比保泰松強(qiáng)倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成

11、。編輯ppt 。編輯ppt編輯ppt舒林酸的代謝舒林酸的代謝編輯ppt吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?；缺郊柞；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid編輯ppt吲哚美辛合成吲哚美辛合成1,NaNO2,HCl2,Na2SO3NH2H3CONH3CON SO3NaZn / HClNHNHSO3NaH3COClCOClNH3COCOClHN SO3NaNH3COOClNH220% NaOHNH

12、3COOHOCH3OClH3COHOOHAc編輯ppt吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝編輯ppt吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系編輯ppt 將將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，倍。人體口服吸收迅速完全

13、，2060 min可達(dá)血可達(dá)血漿峰濃度，漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN編輯ppt。CH3OCH3OHONH編輯ppt ClHNONaClO Diclofenac Sodium編輯pptClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO編輯pptClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHO

14、HHNClClOOHHOOH編輯pptH3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）編輯ppt編輯ppt編輯ppt名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 編輯ppt萘普生 Na

15、proxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 編輯ppt 。編輯ppt編輯ppt OHOH3CCH3CH3編輯pptH3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31, NaOH2, HCl1, AgNO3, OH

16、-2, H+編輯pptOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH編輯ppt 編輯ppt編輯ppt 編輯pptSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 編輯pptNHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C編輯pptSNCH3NHNOOHO O編輯pptSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A

17、 BSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH編輯pptSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡羅羅昔昔康康人人體體內(nèi)內(nèi)主主要要代代謝謝物物狗狗中中主主要要代代謝謝物物少少量量HO編輯ppt 編輯pptCOX-1 COX-2 編輯ppt 編輯pptOOH2NSFFFCH3NN。編輯ppt編輯ppt編輯pptNNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結(jié)合4-位以氟取代最佳此部